CN103298462A - 降低暴食或强迫进食的方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述了用于降低暴食或强迫进食的组合物、用途、试剂盒及方法。方法可包括给予安非他酮或其药学上可接受的盐的剂量及纳曲酮或其药学上可接受的盐的剂量的有效组合。方法可包括鉴定超重或肥胖患者并向该患者提供安非他酮及纳曲酮的有效组合。方法可包括降低暴食或强迫进食事件的数目。方法可包括降低暴食或强迫进食事件的严重性。

Description

降低暴食或强迫进食的方法
发明背景
发明领域
本公开是关于用于降低暴食或强迫进食的组合物、试剂盒、用途及方法，优选地在接受体重减轻疗法治疗的患者中。
相关技术描述
已根据身体质量指数(“BMI”)定义肥胖。BMI经计算为体重(kg)/[身高(m)]2。根据美国疾病控制与预防中心(“CDC”)及世界卫生组织(“WHO”)的准则，对于大于20岁的成人，BMI分成以下类别中之一：低于18.5kg/m2视为重量不足，18.5至24.9kg/m2视为正常，25.0至29.9kg/m2视为超重，且30.0kg/m2及以上视为肥胖(World HealthOrganization.Physical status:The use and interpretation of anthropometry.Geneva,Switzerland:World Health Organization1995.WHO TechnicalReport系列)。
进食障碍包括可特征为异常进食习惯的病况。异常进食习惯可包括有害于身体和/或情绪健康的不足或过多食物摄入。这类进食障碍可包括(例如)暴食症、神经性贪食症或神经性厌食症。尽管许多进食障碍与女性有关，但进食障碍不具有性别特异性。
与其他进食障碍类似，暴食症不具有性别特异性。然而，其在女性之中通常为在男性之中的约两倍。此外，暴食症可见于所有民族文化及种族人口中。其首次在1959年由精神病学家及研究者AlbertStunkard描述为“夜间进食综合症”(NES)。然而，“暴食症”描述的是与行为何时出现无关的暴食型进食行为。若人在暴食行为开始显现时尚未超重，则暴食可导致该人超重或肥胖。
暴食症在肥胖女性中似乎较常见(>20%患病率)。具有暴食症的肥胖女性显示出比不具有暴食症的肥胖女性更高的焦虑症、抑郁症、知觉压力及情绪及外部进食计分。情绪化进食及知觉压力的高水平可用于预测暴食症(Pinaquy等人，Obesity Research2003)。尽管不同于暴食症，但神经性贪食症通常也与抑郁症状和增加抑郁症的患病率有关。
较高频率的情绪化进食(但未必为暴食症)也与较高基线BMI有关。此外，已观测到经受情绪化进食自最初高水平降低的个体比连续报导高水平的情绪化进食的个体经受更大的体重减轻(Blair等人，Appetite1990)。
抑郁症也与情绪化进食及肥胖都相关。举例而言，非典型性抑郁症通常与碳水化合物渴望及体重增加有关。高BMI也与糖尿病预防程序中的消极情感状态有关。举例而言，发现较高BMI与当饮食时感觉缺少食物、激愤或不安有关(Delahanty等人，Diabetes Care2002)。
通常将抑郁症诊断为重性抑郁症(例如单相重性抑郁症)、心境恶劣障碍(例如心境恶劣)及双相型障碍(例如躁狂抑郁症)。存在这些主要类别抑郁症的大量子型。举例而言，非典型性抑郁症为所有三种主要类型抑郁症的子型。非典型性抑郁症特征为当提供积极事件时振作起来的能力。可根据Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,第四版(DSM-IV)(American Psychiatric Association;Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders,第四版(DSM-IV),Washington,D.C.,American Psychiatric Press,1994)诊断任何类型的抑郁症或精神障碍。重性抑郁症与抑郁的情绪、低能量及动机、失眠症及无价值及绝望的感觉有关。心境恶劣障碍视为较轻度形式的抑郁症，具有与重性抑郁症的那些症状类似但不及其严重的症状。双相型障碍特征为在躁狂及抑郁之间的情绪极端摇摆，躁狂伴有欣快、夸张、能量增加、睡眠需要降低、快速讲话及冒险。
发明简述
本发明的实施方案包括治疗暴食或强迫进食的方法，其包含鉴定患有暴食症或强迫进食障碍或处于暴食症或强迫进食障碍的风险中的患者；及给予患者治疗有效量的安非他酮或其药学上可接受的盐及纳曲酮或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该方法进一步包含指示患者每天给予治疗有效量。
在一些实施方案中，患者患有暴食症或处于暴食症的风险中。在一些实施方案中，患者患有强迫进食障碍或处于强迫进食障碍的风险中。在一些实施方案中，患者的身体质量指数为大于或等于25kg/m2。在一些实施方案中，患者的身体质量指数为大于或等于27kg/m2。在一些实施方案中，患者的身体质量指数为大于或等于30kg/m2。在一些实施方案中，患者的身体质量指数为小于25kg/m2。在一些实施方案中，患者未患有重性抑郁症。
在一些实施方案中，该方法进一步包含鉴定患者为患有重性抑郁症。在一些实施方案中，患者未患有双相型障碍。
在一些实施方案中，至少一天一次给予治疗有效量。在一些实施方案中，给予治疗有效量持续至少4、8、12、16、24、28或56周的时间。在一些实施方案中，纳曲酮或其药学上可接受的盐与安非他酮或其药学上可接受的盐同时给予。在一些实施方案中，将包含纳曲酮或其药学上可接受的盐及安非他酮或其药学上可接受的盐的单一口服剂型给予患者。在一些实施方案中，治疗有效量的纳曲酮或其药学上可接受的盐为每天4mg至50mg且治疗有效量的安非他酮或其药学上可接受的盐为每天30mg至500mg。在一些实施方案中，治疗有效量的纳曲酮或其药学上可接受的盐为每天4mg至32mg。在一些实施方案中，治疗有效量的安非他酮或其药学上可接受的盐为每天90mg至360mg。在一些实施方案中，治疗有效量的安非他酮或其药学上可接受的盐为每天360mg。在一些实施方案中，治疗有效量的纳曲酮或其药学上可接受的盐为每天32mg。在一些实施方案中，安非他酮包含缓释制剂。在一些实施方案中，纳曲酮包含缓释制剂。在一些实施方案中，患者为女性。
在一些实施方案中，暴食症或强迫进食障碍的症状或量度降低至少5%。在一些实施方案中，降低的症状或量度为暴食或强迫进食事件的强度。在一些实施方案中，降低的症状或量度为暴食或强迫进食事件的频率。在一些实施方案中，降低的症状或量度为暴食或强迫进食事件的数目。在一些实施方案中，在治疗开始之前及在开始治疗之后至少一次，使用暴食量表(Binge Eating Scale)测量患者的暴食或强迫进食。在一些实施方案中，开始治疗之前的暴食量表在治疗之后降低至少10。在一些实施方案中，暴食量表在治疗之后降低至小于17。在一些实施方案中，通过执行暴食量表检查表将患者鉴定为患有暴食症或强迫进食障碍的患者或处于暴食症或强迫进食障碍的风险中的患者。
本发明的实施方案包括治疗暴食或强迫进食的方法，其包含通过执行暴食量表检查表鉴定患有暴食或强迫进食的患者或处于患有暴食或强迫进食的风险中的患者，患者具有大于或等于27kg/m2的身体质量指数(BMI)；及每天两次给予患者16mg缓释纳曲酮及180mg缓释安非他酮，持续超过4周的治疗期。
本发明的实施方案包括安非他酮或其药学上可接受的盐及纳曲酮或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗如本文中所公开的任一实施方案中所述的暴食或强迫进食的药物。
本发明的实施方案包括用于治疗如本文中所公开的任一实施方案中所述的暴食或强迫进食的药物组合物，其包含安非他酮或其药学上可接受的盐及纳曲酮或其药学上可接受的盐。
本发明的实施方案包括用于治疗如本文中所公开的任一实施方案中所述的暴食或强迫进食的试剂盒，其包含包括安非他酮或其药学上可接受的盐及纳曲酮或其药学上可接受的盐的药物组合物。
发明详述
通常，具有暴食症的人特征为周期性地不能对摄食量进行控制。这种控制的缺乏导致一次进食异常大量的食物，远超过正常人在相同时间量中的进食。通常患有暴食症的人在暴食事件期间可比在正常进食期间进食快速得多。人可进食直至其身体上不舒服且因消耗食物的量而恶心。患有暴食症的人可经受快速体重增加，包括，例如，突然发作的肥胖。
通常即使当人不饥饿时，所消耗食物也是大量的。尽管人可能不饥饿，但当人抑郁或厌烦时，可能发生暴食事件。在暴食事件期间，暴食者可能单独进食以避免被发现或以其他方式遮掩病症。然而，即使在正常进食事件期间，暴食者可能因感觉食物数量过多而单独进食。在暴食事件之后，人可能感觉厌恶、抑郁或内疚。
暴食的症状不仅仅为食物渴望，且食物渴望的降低本身不为暴食的降低。与一般饥饿相反，食物渴望为消耗特定食物的强烈愿望。某些食物是社会及文化上视为“安慰食物”，例如在美国为冰淇淋、巧克力及肉糕。患有暂时的悲伤或抑郁的个体可能渴望安慰食物且在其忧愁的原因后寻求暂时的缓解。还充分确定女性在正常月经周期期间或在妊娠期间因其身体内激素变化而渴望某些食物。食物渴望可常见于按照结构化饮食计划的人中，且这类食物渴望可能难以克服。一些研究者已提出正常食物渴望可能是由身体内缺乏某些营养素引起。举例而言，患有铁缺乏的个体渴望易碎的食物，而低血糖的个体渴望面食或面包，且缺乏维生素A的人可能渴望肝。相反，具有暴食症的人将周期性地不能对食物消耗进行控制，与摄取的特定食物无关。此外，不同于当人具有饥饿感时发生的食物渴望，暴食者将在不饥饿的情况下消耗大量食物。
暴食症状通常存在于进食障碍神经性贪食症中。神经性贪食症是特征为反复暴食、随后补偿行为的进食障碍。通常这些补偿行为包括，例如，防御性呕吐(清除(purging))、禁食、过量运动或使用轻泻剂、灌肠剂或利尿剂。暴食症及神经性贪食症的正式诊断准则在以下方面类似：个体每周至少两次暴食，对于神经性贪食症持续最少三个月的时期且对于暴食症持续最少6个月。然而，不同于在贪食症中，具有暴食症者在暴食之后不清除、禁食或参加剧烈运动。另外，贪食者通常为正常体重，为重量不足但之前超重过，或为仅稍微超重；具有暴食症的人很可能为超重或肥胖。
暴食症也可具有与强迫饮食过量类似的症状。强迫饮食过量(或食物成瘾)特征为对食物的强迫性/强迫关系。患有强迫饮食过量症的人参加频繁的无控制进食或暴食事件，通常消耗超过舒适饱点的食物。与暴食症类似，此暴食之后可能感觉内疚及抑郁。当强迫饮食过量者不饥饿时，其也可能进食。不同于具有贪食症的人，强迫饮食过量者不试图用清除行为(诸如禁食、使用轻泻剂或呕吐)补偿其暴食。然而，不同于具有贪食症或暴食症的人，强迫饮食过量者对食物着迷。此着迷可在花费过量的时间及思想致力于食物中得到证明。着迷还可包括秘密计划或幻想单独进食。然而，与暴食症类似，强迫饮食过量可导致体重增加及肥胖。然而，尽管强迫饮食过量者倾向于为超重或肥胖，正常或平均体重的人也可受影响。因此，与患有强迫饮食过量症的人对比，然而患有暴食症的人不强迫饮食过量且不花费大量时间幻想食物。相反地，一些具有暴食症的人对食物具有极消极的感觉。
暴食症在美国影响大概四百万人。尽管正常体重的人可具有暴食症，但大部分患有暴食症的人为超重或肥胖。约10%至约15%的轻度肥胖的人也患有暴食症。然而，暴食症更常见于重度肥胖的人中。
因为暴食可取决于患者以许多不同方式显现，所以开发暴食量表(“BES”)以评估暴食的严重性。BES为经设计以评估暴食严重性的不同水平的16项的自诉检查表。Gormally等人，The assessment of bingeeating severity among obese persons.Addict Behav.1982;7(1)第47至55页。BES描述行为表现(例如进食大量食物)及关于暴食的认知及感觉(例如内疚或恐惧不能停止进食)。Gormally，摘要。问题通常针对确定暴食的频率、在暴食期间进食的食物量及关于暴食的情绪。研究显示BES的结果密切相关于经训练的观测者对暴食的频率、在暴食期间进食的食物量及关于暴食的情绪的判断。Gormally，第50至51页。因此，BES为确定暴食严重性的可靠工具。
与其他进食障碍类似，暴食症为“表现病症”，因为病症可表现较深的心理问题。
暴食症或暴食事件的病因和并发症
暴食症的病因为未知的。一些共同特征可能存在于具有暴食症的人中。举例而言，所有已患有暴食症的人中约一半也已患有抑郁症。然而，诸如快乐、愤怒、悲伤或厌烦的其他情绪可充当暴食事件的触发点。一些患有暴食症的人自称暴食事件发生与情绪无关。
研究也表明暴食症可能更常见于竞技运动员(诸如游泳运动员或体操运动员)中，其体形是(或曾经是)频繁地公开展示。这些运动中的一些运动员以消极方式比较其身体与其队友身体。
暴食症也可与不依赖于其他肥胖风险的遗传因子相关。此外，在暴食症的情况下存在较高精神共病的发病率。
还不清楚节食是否与暴食相关。一些研究展示所有具有暴食症的人中有约一半在其开始节食之前具有暴食事件。此外，对于患有暴食症者，节食可为艰难或甚至有害的。不超重的人可能因遗漏进餐、每天不进食足够卡路里或避免某些种类的食物(诸如碳水化合物或脂肪)而使得暴食更恶劣。超重或肥胖者发现难以保持于体重减轻计划中。其可能由于代谢缓慢而体重减少得比别人少且体重反弹更快速。具有其他精神病症(诸如抑郁症)者可能具有更困难的时间。因此，在节食之前治疗暴食症通常为有益的。
在暴食事件之后，个体通常极不安且可能变得抑郁。人有时倾向于饮食过量，但一贯的暴食习惯可导致体重增加及肥胖。有问题的健康后果可作为体重增加的结果出现。另外，人可由于缺乏适当营养而生病。暴食事件通常包括高脂肪、糖和/或盐但低维生素及矿物质的食物。暴食的个体、尤其肥胖者也可处于2型糖尿病、高血压(high bloodpressure，hypertension)、高血胆固醇水平(高胆固醇血症)、胆囊病、心脏病及某些类型的癌症的风险中。
暴食症的控制
许多具有暴食症的人尝试过独立地(通常失败地)对其进行控制。一些人不工作、上学或参加社会活动以暴食。无论是否肥胖，暴食者可能感觉羞耻且试图遮掩问题。如同其他进食障碍一样，患有暴食症者可能变得如此熟练于遮掩其以至于即使密友及家庭成员也不知道其暴食。
已用数个不同方法来治疗或改善暴食症的症状。举例而言，认知-行为疗法试图教导人如何留意进食且改变不健康的进食习惯。其也可教导如何改变在诱人的或其他方面艰难的情况下的进食行为。人际心理疗法试图教导人检查与朋友及家庭的关系且对问题关系作出改变。对于超重或肥胖的人，可使用体重减轻计划与咨询以对准触发其暴食事件的心理问题的根源组合。其他方法可包括给予一种或多种药物。这些及其他方法可单独或组合使用以有效地治疗或改善患有暴食症的人的症状。
本申请的公开内容是关于给予药物制剂以治疗或改善暴食症的症状。在优选实施方案中，药物制剂包含治疗有效量的安非他酮或其药学上可接受的盐及纳曲酮或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，患者为超重或肥胖。在一些实施方案中，患者具有25kg/m2或25kg/m2以上的身体质量指数。在此实施方案的另一方面中，患者具有27kg/m2或27kg/m2以上的身体质量指数。在此实施方案的另一方面中，患者具有30kg/m2或30kg/m2以上的身体质量指数。在某些实施方案中，患者为女性。
如所述，患有暴食症的患者也可患有重性抑郁症。在某些实施方案中，患者已诊断患有重性抑郁症。在一些实施方案中，已使用抑郁症评量表将患者诊断为患有重性抑郁症。在一些实施方案中，已使用Inventory of Depressive Symptomatology将患者诊断为患有重性抑郁症。在一些实施方案中，患者未患有双相型障碍。
在一些实施方案中，每天给予纳曲酮及安非他酮各一次以治疗暴食。在一些实施方案中，将纳曲酮及安非他酮各分成相等剂量且每天给予超过一次。在一些实施方案中，将纳曲酮及安非他酮各分成不等剂量且每天给予超过一次。在一些实施方案中，将纳曲酮及安非他酮分成不同剂量数且每天给予不同次数。在一这类实施方案中，划分纳曲酮或安非他酮中的一者的剂量，而不划分另一者的剂量。
在一些实施方案中，每天一次、两次、三次、四次或更多次给予纳曲酮及安非他酮中的一者或两者。在一些实施方案中，以控释制剂形式给予纳曲酮及安非他酮中的一者或两者。任一或两种化合物可每天给予不到一次，例如每2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或每1或2周或由任何两个先前值所界定的范围给予一次。
可由个别医师鉴于患者的病况来选择用于本文中所描述的纳曲酮及安非他酮组合的精确制剂、投药途径及剂量。(参见例如，Fingl等人1975在“The Pharmacological Basis of Therapeutics”中，第1章第1页)。在一些实施方案中，纳曲酮及安非他酮的日剂量相同，且在一些实施方案中，日剂量不同。
在一些实施方案中，纳曲酮的日剂量为或为约4mg至50mg，或4mg至32mg，或8mg至32mg，或8mg至16mg。在一些实施方案中，纳曲酮的日剂量为或为约4mg、8mg、12mg、16mg、32mg或48mg或由任何两个先前值所界定的范围。在一些实施方案中，以单一口服剂型给予日剂量。可根据患者的体重选择特定剂量。可根据另一共给予化合物的特性、剂量和/或给药时程选择特定剂量。然而，在一些实施方案中，可能需要使用这些范围以外的剂量。
在一些实施方案中，安非他酮的日剂量为或为约30mg至500mg，或30mg至360mg，或90mg至360mg。在一些实施方案中，安非他酮的日剂量为或为约30mg、90mg、180mg、360mg、450mg或由任何两个先前值所界定的范围。在一些实施方案中，以单一口服剂型给予日剂量。可根据患者的体重选择特定剂量。可根据另一共给予化合物的特性、剂量和/或给药时程选择特定剂量。然而，在一些实施方案中，可能需要使用这些范围以外的剂量。
在一些实施方案中在纳曲酮及安非他酮中的一者或两者以控释或缓释(SR)制剂形式每天给予不到一次的情况下，选择剂量以使患者接受与本文中所描述的日剂量几乎相同的日剂量。
在一些实施方案中，纳曲酮或安非他酮中的至少一者在整个治疗期间以一致的日剂量给予。在一些实施方案中，纳曲酮或安非他酮中的至少一者在治疗期间以变化的日剂量给予。在一些这些实施方案中，日剂量包含随时间增加的日剂量。在一些这些实施方案中，日剂量包含随时间减少的日剂量。在一些实施方案中，剂量包括每天给予8mg缓释纳曲酮及90mg缓释安非他酮持续第一周，每天给予16mg缓释纳曲酮及180mg缓释安非他酮持续第二周，每天给予24mg缓释纳曲酮及270mg缓释安非他酮持续第三周及每天给予32mg缓释纳曲酮及360mg缓释安非他酮持续第四周。在一些实施方案中，剂量包括每天给予包含8mg缓释纳曲酮及90mg缓释安非他酮的一个单一片剂持续第一周，每天给予两个单一片剂持续第二周，在第三周中每天给予三个单一片剂及在第四周中每天给予四个单一片剂。
在一些实施方案中，个别地给予纳曲酮及安非他酮。在一些实施方案中，以包含纳曲酮及安非他酮的单一药物组合物给予纳曲酮及安非他酮。在一些实施方案中，纳曲酮或安非他酮中的至少一者是呈缓释或控释制剂。举例而言，纳曲酮的缓释形式描述于美国专利公开第2007/0281021号中，其以全文引用的方式且为所有目的并入本文中，包括，但不限于，为描述纳曲酮及安非他酮的缓释形式、其制造及调配为适合剂型的方法及其给予方法的目的。在一些实施方案中，纳曲酮或安非他酮中的至少一者与生理学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂或其组合一起给予。纳曲酮/安非他酮组合、其制剂及其给予方法的非限制性实例公开于美国专利第7,375,111及7,462,626号中，其都以全文引用的方式且为所有目的并入本文中，包括，但不限于，为描述纳曲酮与安非他酮的组合、其制造及调配为适合剂型的方法及其给予方法的目的。应理解本文中提及使用或给予纳曲酮/安非他酮组合包括所有本文中所公开或提及的投药方式，包括，但不限于，分别给予，以单一剂型给予，以盐、前药和/或代谢物形式给予，和/或以缓释形式给予。用于调配及给予本申请的化合物的技术可见于“Remington'sPharmaceutical Sciences”,Mack Publishing Co.,Easton,PA,第18版，1990，其以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，纳曲酮在安非他酮之前给予。在一些实施方案中，纳曲酮在安非他酮之后给予。在一些实施方案中，共给予纳曲酮及安非他酮。如本文中所用，共给予包括以单一剂型给予，或同时或几乎同时给予单独的剂型。
在一些实施方案中，连续给予纳曲酮及安非他酮4、12、16、20、24、36、48或52周，或约这些时间，或任何两个前述值所界定范围的期间。在一些实施方案中，连续给予纳曲酮及安非他酮直至暴食症状的减轻稳定1、2、3、4、5、6、7、8、9、10周或更多周，或约这些时间，或任何两个前述值所界定范围的期间。在一些实施方案中，连续给予纳曲酮及安非他酮直至暴食的缓解稳定1、2、3、4、5、6、7、8、9、10周或更多周，或约这些时间，或任何两个前述值所界定范围的期间。在一些实施方案中，连续给予纳曲酮及安非他酮直至个体不再需要治疗暴食。
若需要，本文中所描述的组合物可呈现于包装或分配器装置中，其可含有一个或多个含有该活性成份中的一者或两者的单位剂型。包装可包括例如金属或塑料箔，诸如泡罩包装。包装或分配器装置可附有给予说明书。包装或分配器也可附有与容器结合的注意事项，其呈管制医药品的制造、使用或销售的政府机构指定的形式，该注意事项反映该机构批准该药物形式用于人类给予。该注意事项例如可为经美国食品药物管理局批准用于处方药物的卷标或经批准的产品插页。产品插页可包括例如关于不良事件、剂量、给药时程及功效的信息。还可制备包含本公开化合物调配于相容药物载剂中的组合物，将其置于适当容器中且经标记用于治疗指定病况。包装及分配器以及口服剂型的非限制性实例公开于美国专利公开第2008-0110792及2008-0113026号中，其都以全文引用的方式且为所有目的并入本文中，包括，但不限于，为描述纳曲酮及安非他酮的组合、其制造及调配为适合剂型的方法、其包装及分配方法及其给予方法的目的。
说明书和/或信息可呈多种形式，包括适合介质或基板上的印刷信息(例如一张或多张印刷信息的纸)、计算机可读介质(例如记录信息的磁盘、CD等)或可经由因特网进入的网址。例如，印刷信息可提供于与药品结合的标签上、药品的容器上，与药品一起封装，或与药品分开分别地提供给患者，或以患者可独立地获得信息的方式(例如网站)提供。印刷信息也可提供给涉及治疗患者的医疗照护者。
当与使用安慰剂相比或与在开始治疗之前相比时，使用本文中所描述的药物组合物，患者可显示出降低或较少的暴食的症状。在一些实施方案中，患者显示出较少或不太严重的暴食或强迫进食事件。
可通过允许人们测量暴食或强迫进食的症状的任何方法监测患者的进展。在一实施方案中，可使用进食量表的对照来监测患者的进展。在某些实施方案中，进食量表的对照为暴食量表(BES)。在某些实施方案中，当与在治疗之前相比时，患者在治疗期间或在治疗之后可显示出减小的BES值。在某些实施方案中，在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14天或更多天、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24周或更多周、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12月或更多月或由任何两个先前值所界定的范围的治疗之后，患者可展示BES计分的显著变化。在一些实施方案中，对于暴食的BES计分在治疗期间或在治疗之后某时降低至低于中等严重程度水平(≥17)。
在本文中所公开的实施方案中的任一者中，可在治疗期开始时测定BES计分以测量各患者或个体中的暴食或强迫进食的严重性。在治疗期中的各个其他时间执行BES。可将各患者或个体的各BES的结果与一个或多个先前或随后BES计分相比。在一些实施方案中，治疗导致个体中的暴食或强迫进食的严重性显著降低。在一些实施方案中，治疗导致暴食或强迫进食事件的频率或暴食或强迫进食事件的严重性降低。在一些实施方案中，所测量的BES计分相对于开始或先前BES计分的降低为、为约、为至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%或60%或为由任何先前值所界定的范围。在一些实施方案中，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个问题的BES计分显著降低。在一些实施方案中，所测量的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个问题的BES计分相对于相同数目的问题的开始或先前BES计分的降低为、为约或为至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%或60%。在一些实施方案中，所测量的BES计分自严重降低至中度。在一些实施方案中，所测量的BES计分自严重降低至低。在一些实施方案中，所测量的BES计分自中度降低至低。在一些实施方案中，所测量的BES计分降低至低于中等严重程度水平(≥17)。
在一些实施方案中，提供给予缓释纳曲酮及缓释安非他酮以治疗暴食或强迫进食的研究。在一些实施方案中，向第一组研究个体提供口服剂型的缓释纳曲酮及口服剂型缓释安非他酮。向第二组研究个体提供安慰剂。在治疗期间的各个时间点对第一组中的各个体及第二组中的各个体执行BES。观测到在至少部分疗程期，相较于第二组中的个体，第一组中的个体的暴食或强迫进食测量值降低。换言的，在疗程期，相较于第二组中的个体，第一组中的个体暴食或强迫进食事件的频率降低或每次暴食或强迫进食事件的严重性降低。
在本公开中，当以名称提及特定化合物(例如安非他酮或纳曲酮)时，应理解本公开的范围涵盖所提名化合物的药学上可接受的盐、酯、酰胺、代谢物或前药。举例而言，在本文中任何实施方案中，纳曲酮的活性代谢物(例如6-β纳曲醇)可与纳曲酮组合或替代纳曲酮使用。在本文中任何实施方案中，安非他酮的活性代谢物(包括S,S-羟基安非他酮(例如瑞达法辛(radafaxine))可与安非他酮组合或替代安非他酮使用。
如本文中所用，暴食的“缓解(mitigate)”或“缓解(mitigation)”包括防止与暴食有关或与给予另一用于暴食的药物疗法有关的体重增加或减少与之有关的体重增加量。在一些实施方案中，测量相对于当仅给予纳曲酮或安非他酮中的一者或两者都不给予时通常经受的体重增加量的缓解。在一些实施方案中，测量相对于暴食事件的数目降低的缓解。在一些实施方案中，测量相对于暴食事件的严重性降低的缓解。
如本文中所用，体重减轻的“促进”包括导致体重相对于基线体重减轻持续至少一部分治疗期。这包括最初增加一些体重但在疗程中相对于在开始治疗之前的基线减轻体重的个体，以及在治疗期结束时反弹一部分或全部其所减轻的体重的个体。在一优选实施方案中，在治疗期结束时，个体已相对于基线减轻体重。在一优选实施方案中，给予纳曲酮及安非他酮的患者，与当纳曲酮或安非他酮都不给予或仅给予两者中的一者时相比，体重增加的缓解或体重减轻的促进更大，且更优选地实现给予两种化合物的至少相加效应或超过相加效应或协同效应。
术语“药学上可接受的盐”是指不对所给予的生物产生显著刺激且不去除化合物的生物活性及生物性质的化合物制剂。可通过常规实验获得药学盐。药学上可接受的盐的非限制性实例包括盐酸安非他酮、盐酸瑞达法辛、盐酸纳曲酮及6-β纳曲醇盐酸盐。
“前药”是指活体内转化为母药的药剂。前药通常为有用的，因为在一些情况下，其可比母药更易于给予。例如通过口服给予其可比母药在更大程度上生物可用。前药还可优于母药具有改良的药物组合物溶解度、显示增加的适口性或较易于调配。合适的前药的非限制性实例包括描述于美国专利公开第2007/0117827号中的那些，其以全文引用的方式且出于所有目的并入本文中，包括但不限于，出于描述纳曲酮代谢物及其前药、其制造及调配为适合剂型的方法及其给予方法的目的。
以下实施例意欲说明而不限制本公开。
实施例1
进行24周的缓释纳曲酮及缓释安非他酮用于将BMI≥27且≤43kg/m2的个体的暴食降至最低的研究。25个个体在18岁与65岁之间且已诊断具有重性抑郁症但不具有其他严重医学病或精神病。表1详述所有招募个体的重性抑郁症的病史。如表1中所用，SD=标准偏差，a当前重性抑郁症事件对于个体为首次，b个体具有多次重性抑郁症事件但总数未知，及c首次诊断出抑郁症年龄，n=24。
表1
重性抑郁症事件的总数 n=25
01a 9(36.0%)
02 4(16.0%)
03 2(8.0%)
04 4(16.0%)
05 2(8.0%)
06 1(4.0%)
08 1(4.0%)
未知b 2(8.0%)
首次诊断出抑郁症的年龄(岁)c n=24
平均值(标准差) 35.29(16.11)
中值 40.50
范围(最小值，最大值) 5.00,56.00
当前重性抑郁症事件的特征 n=25
非典型性特征 13(52.0%)
忧郁特征 12(48.0%)
其他特征 0
具有其他精神病史的个体 n=25
是 21(84.0%)
否 4(16.0%)
当前事件持续时间(月) n=25
平均值(标准差) 10.20(13.98)
中值 6.00
范围(最小值，最大值) 2.00,72.00
所有个体在研究开始时都正在经受重性抑郁症事件。因此，报导1个重性抑郁症事件的个体正在经受其首次重性抑郁症事件。具有未知数目的重性抑郁症事件的个体报导多个事件但总数未知。
进行研究持续多达24周。头四周视为滴定期且之后20周视为维持期。在第一周期间，个体在早上服用一个片剂(8mg缓释纳曲酮及90mg缓释安非他酮)。在第二周期间，个体在早上服用一个片剂且在晚上服用一个片剂。对于第三周，个体在早上服用两个片剂且在晚上服用一个片剂。在第四周期间，个体在早上服用两个片剂且在晚上服用两个片剂。每天两次的剂量将分隔至少8小时。在滴定期之后20周的维持期期间，个体每天两次随食物一起服用两个片剂。另外，个体参与辅助疗法，其包括与研究工作人员的会面、节食指示、对节食行为改进的建议及运动的处方。
各个体在基线(第1天)及在第4、8、12及24周(或在早期终止时)完成BES检查表。暴食量表(BES)为经设计以评估暴食严重性的不同水平的16项的自诉检查表。Gormally等人，The assessment of bingeeating severity among obese persons.Addict Behav.1982;7(1)第47至55页。指示个体读取各组检查表的所有陈述且对接近最佳描述其进食行为的陈述作标记。BES总计分为16项的总和，且自0至46变动。17的BES总计分表明至少为中等的严重性程度。
16项的BES在研究期间评估不同暴食程度。在筛查时，25个招募个体中有18个具有暴食症病史。在基线时，整个分析组的平均BES计分总计分为28.74且中值为31.00。在第12周(LOCF)，平均BES总计分为13.95，自基线平均降低14.67。在第24周(LOCF)，平均BES总计分为12.57，自基线平均降低16.05。在第12周及第24周(LOCF)的平均BES计分都自基线降低至低于暴食的中等严重性水平(≥17)。
其他功效量度为：腰围变化；血清瘦素及生长激素释放肽（ghrelin）水平；唾液皮质醇水平；安全性及耐受性。用不良事件及生命指征(例如收缩压及舒张压及脉搏)来监测安全性及耐受性。除腰围及唾液皮质醇水平的变化外，次要量度指示通常为一致的变化。缺乏治疗对腰围及唾液皮质醇水平的作用可能是由于较少样本量或这些量度的较高可变性。
表2详述在基线、第12周、第24周(LOCF)的BES总计分及在第12及24周自基线的变化。如表2中所用，BES=暴食量表；CI=置信区间；LOCF=进行的最后观察结果；及SD=标准偏差。终点为第12周、第24周或在第12周或第24周之前的用于分别对第12周或第24周进行分析的最后非遗漏测量。计算t-检验以评估自基线的变化是否为统计上显著的偏离零（以95%CI报告）。结果根据LOCF方法。若<20%的量表项计分(scale item score)遗漏，则通过由可能的量表项计分的总数乘以非遗漏量表项计分的平均值推算量表总计分。若≥20%的量表项计分遗漏，则量表总计分设置为遗漏。整个分析组包括所有接受研究药物、具有基线测量且具有至少一个对研究药物的基线后MADRS总计分测量的个体。
表2
时间点 BES总计分
基线 n=23
平均值(标准差) 28.74(8.70)
中值(范围) 31.00(8.00至41.00)
95%置信区间(下限，上限) (24.98,32.50)
第12周 n=21
平均值(标准差) 13.95(10.62)
中值(范围) 16.00(0.00至35.00)
95%置信区间(下限，上限) (9.12,18.79)
第12周：自基线的变化 n=21
平均值(标准差) -14.67(9.98)
中值(范围) -12.00(-35.00至-3.00)
95%置信区间(下限，上限) (-19.21,-10.12)
P值 <0.001
第24周 n=21
平均值(标准差) 12.57(10.83)
中值(范围) 9.00(0.00至35.00)
95%置信区间(下限，上限) (7.64,17.50)
第24周：自基线的变化 n=21
平均值(标准差) -16.05(9.62)
中值(范围) -16.00(-35.00至-2.00)
95%置信区间(下限，上限) (-20.43,-11.67)
P值 <0.001
在24周时期中，16个问题的每一者的BES反应存在大量变化。对每一BES问题的反应表明通过在滴定期及维持期的过程中给予纳曲酮及安非他酮缓解暴食。
实施例2
提供缓释纳曲酮及缓释安非他酮用于治疗暴食或强迫进食的研究。根据暴食量表(“BES”)检查表或等效诊断量度(例如专业评估)将个体鉴定为经受暴食或强迫进食。通过个别事件的严重性和/或通过这类事件的频率测量暴食或强迫进食严重性。个体还鉴定为具有≥30kg/m2的初始身体质量指数（“BMI”）。不根据种族或性别限制个体。
向个体提供每天8mg缓释纳曲酮及90mg缓释安非他酮的口服剂量持续1周，每天16mg缓释纳曲酮及180mg缓释安非他酮的口服剂量持续第2周，每天24mg缓释纳曲酮及270mg缓释安非他酮的口服剂量持续第3周及每天32mg缓释纳曲酮及360mg缓释安非他酮的口服剂量持续此后研究过程。
在治疗开始之前,以及在至少一周治疗之后至少一次获得基线BES计分或等效物。如由在治疗之后的BES或等效物与基线和/或一个或多个治疗期间的先前BES计分或等效物相比所测量，个体展示一种或多种暴食和/或强迫进食的量度的显著减轻。
实施例3
在另一研究中，以与实施例2相同的方式鉴定个体。将个体分成两组。以与实施例2中所述相同的方式及经相同治疗期向第1组提供缓释纳曲酮的口服剂量及缓释安非他酮的口服剂量。以与向第1组提供口服剂量相同的方式向第2组给予安慰剂。第1组及第2组都参与研究持续相同治疗期。
在治疗开始之前，以及在至少一周治疗之后至少一次获得基线BES计分或等效物。如由BES或等效物与基线和/或一个或多个治疗期间的先前BES计分或等效物相比，以及在基线和/或在一个或多个治疗期间的时间点与安慰剂治疗组相比所测量，接受纳曲酮/安非他酮治疗的个体展示一种或多种暴食和/或强迫进食的量度的显著减轻。
实施例4
在另一研究中，根据如实施例2中所述的BES检查表或等效物将个体鉴定为经受暴食或强迫进食。个体还鉴定为具有≥27kg/m2的初始BMI且具有一种或多种风险因素，包括糖尿病、血脂异常或高血压。不根据种族或性别限制个体。以与以上实施例2中所述的相同方式持续相同治疗期以相同剂量向个体提供缓释纳曲酮的口服剂型及缓释安非他酮的口服剂型。
在治疗开始之前，以及在治疗的至少一周之后至少一次获得基线BES计分或等效物。如由治疗之后的BES或等效物与基线和/或一个或多个治疗期间的先前BES计分或等效物相比所测量，个体展示一种或多种暴食和/或强迫进食的量度的显著减轻。
实施例5
在另一研究中，以与实施例4相同的方式鉴定个体。将个体分成两组。以与实施例2中所述相同的方式及持续相同治疗期向第1组提供缓释纳曲酮的口服剂量及缓释安非他酮的口服剂量。以与第1组中提供口服剂量相同的方式给予相同治疗期向第2组提供安慰剂。第1组及第2组都参与第二研究持续相同治疗期。
在治疗开始之前，以及在至少一周治疗之后至少一次获得基线BES计分或等效物。如由BES或等效物与基线和/或一个或多个治疗期间的先前BES计分或等效物相比，以及在基线和/或在一个或多个治疗期间的时间点与安慰剂治疗组相比所测量，接受纳曲酮/安非他酮治疗的个体展示一种或多种暴食和/或强迫进食的量度的显著减轻。
实施例6
在另一研究中，个体根据如实施例2中所述的BES检查表或等效物鉴定为经受暴食或强迫进食。个体还鉴定为具有≥27kg/m2的初始BMI。不根据种族或性别限制个体。将个体分成两组。第1组包括患有抑郁症或抑郁症相关病症的个体。第2组包括不具有抑郁症或抑郁症相关病症的个体。以与以上实施例2中所述相同的方式持续相同治疗期以相同剂量都向第1组及第2组中的个体提供缓释纳曲酮的口服剂型及缓释安非他酮的口服剂型。
在治疗开始之前，以及在至少一周治疗之后至少一次获得基线BES计分或等效物。如治疗之后的BES或等效物与基线和/或一个或多个治疗期间的先前BES计分或等效物相比所测量，第1组及第2组中的个体都展示一种或多种暴食和/或强迫进食的量度的显著减轻。
本领域技术人员应了解可在不脱离本公开的精神的情况下进行大量各种修改。因此，应清楚地了解本文中所公开的实施方案及实例仅为说明性的且不意欲限制本公开的范围。本文中所提及的任何参考文献是以全文引用的方式并入用于本文中所述的材料。

Claims (34)

1.治疗暴食或强迫进食的方法，其包括：
鉴定患有暴食症或强迫进食障碍或处于暴食症或强迫进食障碍的风险中的患者；和
给予所述患者治疗有效量的安非他酮或其药学上可接受的盐，及纳曲酮或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其进一步包括：
指示所述患者每天给予所述治疗有效量。
3.如权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述患者患有暴食症或处于暴食症的风险中。
4.如权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述患者患有强迫进食障碍或处于强迫进食障碍的风险中。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述患者的身体质量指数为大于或等于25kg/m2。
6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述患者的身体质量指数为大于或等于27kg/m2。
7.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述患者的身体质量指数为大于或等于30kg/m2。
8.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述患者的身体质量指数为小于25kg/m2。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述患者不患有重性抑郁症。
10.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其进一步包括鉴定所述患者为患有重性抑郁症。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述患者不患有双相型障碍。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中至少一天一次给予所述治疗有效量。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中给予所述治疗有效量至少4、8、12、16、24、28或56周的期间。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述纳曲酮或其药学上可接受的盐与所述安非他酮或其药学上可接受的盐同时给予。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中将包含纳曲酮或其药学上可接受的盐及安非他酮或其药学上可接受的盐的单一口服剂量给予所述患者。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的纳曲酮或其药学上可接受的盐为每天4mg至50mg且所述治疗有效量的安非他酮或其药学上可接受的盐为每天30mg至500mg。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的纳曲酮或其药学上可接受的盐为每天4mg至32mg。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的安非他酮或其药学上可接受的盐为每天90mg至360mg。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的安非他酮或其药学上可接受的盐为每天360mg。
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的纳曲酮或其药学上可接受的盐为每天32mg。
21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述安非他酮包含缓释制剂。
22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述纳曲酮包含缓释制剂。
23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述患者为女性。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述暴食症或所述强迫进食障碍的症状或量度降低至少5%。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述降低的症状或量度为暴食或强迫进食事件的强度。
26.如权利要求24所述的方法，其中所述降低的症状或量度为暴食或强迫进食事件的频率。
27.如权利要求24所述的方法，其中所述降低的症状或量度为暴食或强迫进食事件的数目。
28.如权利要求1至27中任一项所述的方法，其中在治疗开始之前，以及在开始治疗之后至少一次，使用暴食量表测量所述患者的暴食或强迫进食。
29.如权利要求28所述的方法，其中开始治疗之前的所述暴食量表的值在治疗之后降低至少10。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述暴食量表的值在治疗之后降低至小于17。
31.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中通过执行暴食量表检查表将所述患者鉴定为患有暴食症或强迫进食障碍或处于暴食症或强迫进食障碍的风险中的患者。
32.治疗暴食或强迫进食所述的方法，其包括：
通过执行暴食量表检查表鉴定患有暴食或强迫进食或处于患有暴食或强迫进食的风险中的患者，所述患者具有大于或等于27kg/m2的身体质量指数(BMI)；和
每天两次给予所述患者16mg缓释纳曲酮及180mg缓释安非他酮超过4周的治疗期。
33.安非他酮或其药学上可接受的盐及纳曲酮或其药学上可接受的盐在制备用于治疗权利要求1至32中任一项所述的暴食或强迫进食的药物中的用途。
34.药物组合物，用于治疗权利要求1至32中任一项所述的暴食或强迫进食，其包含安非他酮或其药学上可接受的盐及纳曲酮或其药学上可接受的盐。
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