TWI536986B - 降低暴食或強迫進食之方法 - Google Patents

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Description

降低暴食或強迫進食之方法
本揭示案係關於用於降低較佳接受體重減輕療法治療的患者之暴食或強迫進食之組合物、套組、用途及方法。
已根據身體質量指數(「BMI」)定義肥胖。BMI經計算為體重(kg)/[身高(m)]2。根據美國疾病控制與預防中心(「CDC」)及世界衛生組織(「WHO」)之準則，對於大於20歲之成人，BMI分成以下類別中之一者：低於18.5 kg/m2視為重量不足，18.5至24.9 kg/m2視為正常，25.0至29.9 kg/m2視為超重，且30.0 kg/m2及以上視為肥胖(World Health Organization. Physical status: The use and interpretation of anthropometry. Geneva,Switzerland: World Health Organization 1995. WHO Technical Report系列)。
進食症包括可以異常進食習慣為特徵的病況。異常進食習慣可包括有害於身體及/或情緒健康的不足或過多食物攝入。該等進食症可包括(例如)暴食症、神經性貪食症或神經性厭食症。儘管許多進食症與女性有關，但進食症不具有性別特異性。
與其他進食症類似，暴食症不具有性別特異性。然而，其在女性之中通常為在男性之中的約兩倍。此外，暴食症可見於所有民族文化及種族人口中。其首次在1959年由精神病學家及研究者Albert Stunkard描述為「夜間進食綜合症」(NES)。然而，「暴食症」描述與何時行為出現無關之暴食型進食行為。若人在暴食行為開始顯現時尚未超重，則暴食可導致該人超重或肥胖。
暴食症在肥胖女性中似乎較常見(>20%盛行率)。具有暴食症之肥胖女性顯示出比不具有暴食症之肥胖女性更高的焦慮症、抑鬱症、知覺壓力及情緒及外部進食計分。情緒進食及知覺壓力之高水準可用於預測暴食症(Pinaquy等人，Obesity Research 2003)。儘管不同於暴食症，但神經性貪食症通常亦與抑鬱症狀有關且增加抑鬱症之盛行率。
較高頻率之情緒進食(但未必為暴食症)亦與較高基線BMI有關。此外，已觀測到經受情緒進食自最初高水準降低之個體比連續報導高水準之情緒進食之個體經受更大的體重減輕(Blair等人，Appetite 1990)。
抑鬱症亦與情緒進食及肥胖皆相關。舉例而言，非典型性抑鬱症通常與碳水化合物渴望及體重增加有關。高BMI亦與糖尿病預防程式中之消極情感狀態有關。舉例而言，發現較高BMI與當飲食時感覺缺少食物的、激憤或不安有關(Delahanty等人，Diabetes Care 2002)。
通常將抑鬱症診斷為重度抑鬱症(例如單相重度抑鬱症)、低落性情感症(例如心境惡劣)及躁鬱症(例如躁狂抑鬱症)。存在此等主要類別之抑鬱症之大量子型。舉例而言，非典型性抑鬱症為所有三種主要類型之抑鬱症之子型。非典型性抑鬱症以當提供積極事件時振作起來之能力為特徵。可根據Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,第四版(DSM-IV)(American Psychiatric Association;Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,第四版(DSM-IV),Washington,D.C.,American Psychiatric Press,1994)診斷任何類型之抑鬱症或精神障礙。重度抑鬱症與抑鬱之情緒、低能量及動機、失眠症及無價值及絕望之感覺有關。低落性情感症視為較輕度形式之抑鬱症，具有與重度抑鬱症之彼等症狀類似但不及其嚴重之症狀。躁鬱症以在躁狂及抑鬱之間的情緒極端搖擺為特徵，躁狂伴有欣快、誇張、能量增加、睡眠需要降低、快速講話及冒險。
本發明之實施例包括治療暴食或強迫進食之方法，其包含鑑定罹患暴食症或強迫進食症或處於暴食症或強迫進食症之風險中的患者；及投與患者治療有效量之安非他酮(bupropion)或其醫藥學上可接受之鹽及納曲酮(naltrexone)或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該方法進一步包含指示患者每天投與治療有效量。
在某些實施例中，患者罹患暴食症或處於暴食症之風險中。在某些實施例中，患者罹患強迫進食症或處於強迫進食症之風險中。在某些實施例中，患者之身體質量指數為大於或等於25 kg/m2。在某些實施例中，患者之身體質量指數為大於或等於27 kg/m2。在某些實施例中，患者之身體質量指數為大於或等於30 kg/m2。在某些實施例中，患者之身體質量指數為小於25 kg/m2。在某些實施例中，患者未罹患重度抑鬱症。
在某些實施例中，該方法進一步包含鑑定患者為罹患重度抑鬱症。在某些實施例中，患者未罹患躁鬱症。
在某些實施例中，至少一天一次投與治療有效量。在某些實施例中，投與治療有效量持續至少4、8、12、16、24、28或56週之時間。在某些實施例中，納曲酮或其醫藥學上可接受之鹽與安非他酮或其醫藥學上可接受之鹽同時投與。在某些實施例中，將包含納曲酮或其醫藥學上可接受之鹽及安非他酮或其醫藥學上可接受之鹽的單一口服劑型投與患者。在某些實施例中，治療有效量之納曲酮或其醫藥學上可接受之鹽為每天4 mg至50 mg且治療有效量之安非他酮或其醫藥學上可接受之鹽為每天30 mg至500 mg。在某些實施例中，治療有效量之納曲酮或其醫藥學上可接受之鹽為每天4 mg至32 mg。在某些實施例中，治療有效量之安非他酮或其醫藥學上可接受之鹽為每天90 mg至360 mg。在某些實施例中，治療有效量之安非他酮或其醫藥學上可接受之鹽為每天360 mg。在某些實施例中，治療有效量之納曲酮或其醫藥學上可接受之鹽為每天32 mg。在某些實施例中，安非他酮包含持續釋放調配物。在某些實施例中，納曲酮包含持續釋放調配物。在某些實施例中，患者為女性。
在某些實施例中，暴食症或強迫進食症之症狀或量度降低至少5%。在某些實施例中，降低之症狀或量度為暴食或強迫進食事件之強度。在某些實施例中，降低之症狀或量度為暴食或強迫進食事件之頻率。在某些實施例中，降低之症狀或量度為暴食或強迫進食事件之數目。在某些實施例中，在治療開始之前及在開始治療之後至少一次，使用暴食量表(Binge Eating Scale)量測患者之暴食或強迫進食。在某些實施例中，開始治療之前之暴食量表在治療之後降低至少10。在某些實施例中，暴食量表在治療之後降低至小於17。在某些實施例中，藉由執行暴食量表檢核表將患者鑑定為罹患暴食症或強迫進食症或處於暴食症或強迫進食症之風險中之患者。
本發明之實施例包括治療暴食或強迫進食之方法，其包含藉由執行暴食量表檢核表鑑定罹患暴食或強迫進食或處於罹患暴食或強迫進食之風險中的患者，患者具有大於或等於27 kg/m2之身體質量指數(BMI)；及每天兩次投與患者16 mg持續釋放納曲酮及180 mg持續釋放安非他酮持續超過4週之治療期。
本發明之實施例包括安非他酮或其醫藥學上可接受之鹽及納曲酮或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備供治療如本文中所揭示之任一實施例中所述之暴食或強迫進食的藥劑。
本發明之實施例包括用於治療如本文中所揭示之任一實施例中所述之暴食或強迫進食之醫藥組合物，其包含安非他酮或其醫藥學上可接受之鹽及納曲酮或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之實施例包括用於治療如本文中所揭示之任一實施例中所述之暴食或強迫進食之套組，其包含包括安非他酮或其醫藥學上可接受之鹽及納曲酮或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
通常，具有暴食症之人以週期性地不能對攝食量進行控制為特徵。此控制之缺乏導致一次進食異常大量的食物，遠超過正常人在相同時間量中之進食。通常罹患暴食症之人在暴食事件期間可比在正常進食期間進食快速得多。人可進食直至其身體上不舒服且因消耗食物之量而噁心。罹患暴食症之人可經受快速體重增加，包括(例如)突然發作之肥胖。
通常即使當人不饑餓時，所消耗食物亦為大量。儘管人可能不饑餓，但當人抑鬱或煩閒時，可能發生暴食事件。在暴食事件期間，暴食者可能單獨進食以避免被發現或以其他方式遮掩病症。然而，即使在正常進食事件期間，暴食者可能因感覺食物數量過多而單獨進食。在暴食事件之後，人可能感覺厭惡、抑鬱或內疚。
暴食之症狀不僅僅為食物渴望，且食物渴望之降低本身不為暴食之降低。與一般饑餓相反，食物渴望為消耗特定食物之強烈願望。某些食物係社會及文化上視為「舒適食物」，例如在美國為冰淇淋、巧克力及肉羅夫。罹患暫時的悲傷或抑鬱之個體可能渴望舒適食物且在其憂愁之原因後尋求暫時的緩解。亦充分確定女性在正常月經週期期間或在妊娠期間因其身體內激素變化而渴望某些食物。食物渴望可常見於按照結構化飲食計劃之人中，且該等食物渴望可能難以克服。某些研究者已提出正常食物渴望可能係由身體內缺乏某些營養素引起。舉例而言，罹患鐵缺乏之個體渴望易碎的食物，而低血糖的個體渴望麵食或麵包，且缺乏維生素A之人可能渴望肝。相反，具有暴食症之人將週期性地不能對食物消耗進行控制，與攝取之特定食物無關。此外，不同於當人具有饑餓感時發生之食物渴望，暴食者將在不饑餓的情況下消耗大量食物。
暴食症狀通常存在於進食症神經性貪食症中。神經性貪食症為以反覆暴食、隨後補償行為為特徵之進食症。通常此等補償行為包括(例如)防禦性嘔吐(清除(purging))、禁食、過量運動或使用輕瀉劑、灌腸劑或利尿劑。暴食症及神經性貪食症之正式診斷準則在以下方面類似：個體每週至少兩次暴食，對於神經性貪食症持續最少三個月之時期且對於暴食症持續最少6個月。然而，不同於在貪食症中，具有暴食症者在暴食之後不清除、禁食或參加劇烈運動。另外，貪食者通常為正常體重，為重量不足但之前超重過，或為僅稍微超重；具有暴食症之人很可能為超重或肥胖。
暴食症亦可具有與強迫飲食過量類似之症狀。強迫飲食過量(或食物成癮)以對食物之強迫性/強迫關係為特徵。罹患強迫飲食過量症之人參加頻繁的無控制進食或暴食事件，通常消耗超過舒適飽點之食物。與暴食症類似，此暴食可能繼之以感覺內疚及抑鬱。當強迫飲食過量者不饑餓時，其亦可能進食。不同於具有貪食症之人，強迫飲食過量者不試圖用清除行為(諸如禁食、使用輕瀉劑或嘔吐)補償其暴食。然而，不同於具有貪食症或暴食症之人，強迫飲食過量者對食物著迷。此著迷可在花費過量的時間及思想致力於食物中得到證明。著迷亦可包括秘密計劃或幻想單獨進食。然而，與暴食症類似，強迫飲食過量可導致體重增加及肥胖。然而，儘管強迫飲食過量者傾向於為超重或肥胖，正常或平均體重之人亦可受影響。因此，與罹患強迫飲食過量症之人對比，然而罹患暴食症之人不強迫飲食過量且不花費大量時間幻想食物。相反地，某些具有暴食症之人對食物具有極消極的感覺。
暴食症在美國影響大概四百萬人。儘管正常體重之人可具有暴食症，但大部分罹患暴食症之人為超重或肥胖。約10%與約15%之間的輕度肥胖之人亦罹患暴食症。然而，暴食症更常見於重度肥胖之人中。
因為暴食可取決於患者以許多不同方式顯現，所以開發暴食量表(「BES」)以評估暴食之嚴重性。BES為經設計以評估暴食嚴重性之不同程度的16項之自訴檢核表。Gormally等人，The assessment of binge eating severity among obese persons. Addict Behav. 1982;7(1)第47至55頁。BES描述行為表現(例如進食大量食物)及圍繞暴食之認知及感覺(例如內疚或恐懼不能停止進食)。Gormally，摘要。問題通常針對確定暴食之頻率、在暴食期間進食之食物量及圍繞暴食之情緒。研究顯示BES之結果密切相關於經訓練之觀測者對暴食之頻率、在暴食期間進食之食物量及圍繞暴食之情緒的判斷。Gormally，第50至51頁。因此，BES為確定暴食嚴重性之可靠工具。
與其他進食症類似，暴食症為「表現病症」，因為病症可表現較深的心理問題。
暴食症或暴食事件之病因及併發症
暴食症之病因為未知的。某些共同特徵可能存在於具有暴食症之人中。舉例而言，所有已罹患暴食症的人中約一半亦已罹患抑鬱症。然而，諸如快樂、憤怒、悲傷或煩閑之其他情緒可充當暴食事件之觸發點。某些罹患暴食症之人自稱暴食事件發生與情緒無關。
研究亦表明暴食症可能更常見於競爭性運動員(諸如游泳運動員或體操運動員)中，其體形係(或曾經係)勻稱地公開展示。此等運動中的某些運動員以消極方式比較其身體與其隊友身體。
暴食症亦可與不依賴於其他肥胖風險的遺傳因子相關。此外，在暴食症的情況下存在較高精神共病之發病率。
亦不清楚節食是否與暴食相關。某些研究展示所有具有暴食症之人中有約一半在其開始節食之前具有暴食事件。此外，對於罹患暴食症者，節食可為艱難或甚至有害的。不超重之人可能因遺漏進餐、每天不進食足夠卡路里(calories)或避免某些種類之食物(諸如碳水化合物或脂肪)而使得暴食更惡劣。超重或肥胖者發現難以保持於體重減輕計劃中。其可能由於代謝緩慢而體重減少得比別人少且體重反彈更快速。具有其他精神病症(諸如抑鬱症)者可能具有更困難的時間。因此，在節食之前治療暴食症通常為有益的。
在暴食事件之後，個體通常極不安且可能變得抑鬱。人有時傾向於飲食過量，但一致的暴食習慣可導致體重增加及肥胖。有問題的健康後果可作為體重增加之結果出現。另外，人可由於缺乏適當營養而生病。暴食事件通常包括高脂肪、糖及/或鹽但低維生素及礦物質的食物。暴食之個體、尤其肥胖者亦可處於2型糖尿病、高血壓(high blood pressure，hypertension)、高血膽固醇水平(高膽固醇血症)、膽囊病、心臟病及某些類型之癌症的風險中。
控制暴食症
許多具有暴食症之人嘗試過獨立地(通常失敗地)對其進行控制。某些人不工作、上學或參加社會活動以暴食。無論是否肥胖，暴食者可能感覺羞恥且試圖遮掩問題。如同其他進食症一樣，罹患暴食症者可能變得如此熟練於遮掩其以至於即使密友及家庭成員亦不知道其暴食。
已用數個不同方法來治療或改善暴食症之症狀。舉例而言，認知-行為療法試圖教示人如何留意進食且改變不健康的進食習慣。其亦可教示如何改變在誘惑人的或其他方面艱難的情況下之進食行為。人際心理療法試圖教示人檢查與朋友及家庭之關係且對問題關係作出改變。對於超重或肥胖之人，可使用體重減輕計劃與咨商以對準觸發其暴食事件之心理問題的根源組合。其他方法可包括投與一或多種藥物。此等及其他方法可單獨或組合使用以有效地治療或改善罹患暴食症之人之症狀。
本申請案之揭示內容係關於投與醫藥調配物以治療或改善暴食症之症狀。在較佳實施例中，醫藥調配物包含治療有效量之安非他酮或其醫藥學上可接受之鹽及納曲酮或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，患者為超重或肥胖。在某些實施例中，患者具有25 kg/m2或25 kg/m2以上之身體質量指數。在此實施例之另一態樣中，患者具有27 kg/m2或27 kg/m2以上之身體質量指數。在此實施例之另一態樣中，患者具有30 kg/m2或30 kg/m2以上之身體質量指數。在某些實施例中，患者為女性。
如所述，罹患暴食症之患者亦可罹患重度抑鬱症。在某些實施例中，患者已診斷罹患重度抑鬱症。在某些實施例中，已使用Montgomery-sberg抑鬱症評量表將患者診斷為罹患重度抑鬱症。在某些實施例中，已使用抑鬱症狀問卷(Inventory of Depressive Symptomatology)將患者診斷為罹患重度抑鬱症。在某些實施例中，患者未罹患躁鬱症。
在某些實施例中，每天投與納曲酮及安非他酮各一次以治療暴食。在某些實施例中，將納曲酮及安非他酮各分成相等劑量且每天投與超過一次。在某些實施例中，將納曲酮及安非他酮各分成不等劑量且每天投與超過一次。在某些實施例中，將納曲酮及安非他酮分成不同劑量數且每天投與不同次數。在一個該實施例中，劃分納曲酮或安非他酮中之一者之劑量，而不劃分另一者之劑量。
在某些實施例中，每天一次、兩次、三次、四次或更多次投與納曲酮及安非他酮中之一者或兩者。在某些實施例中，以控制釋放調配物形式投與納曲酮及安非他酮中之一者或兩者。任一或兩種化合物可每天投與不到一次，例如每2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或每1或2週或由任何兩個先前值所界定之範圍投與一次。
可由個別醫師鑒於患者之病況來選擇用於本文中所描述之納曲酮及安非他酮組合的精確調配物、投藥途徑及劑量。(參見例如,Fingl等人1975在「The Pharmacological Basis of Therapeutics」中，第1章第1頁)。在某些實施例中，納曲酮及安非他酮之日劑量相同，且在某些實施例中，日劑量不同。
在某些實施例中，納曲酮之日劑量為或為約4 mg至50 mg，或4 mg至32 mg，或8 mg至32 mg，或8 mg至16 mg。在某些實施例中，納曲酮之日劑量為或為約4 mg、8 mg、12 mg、16 mg、32 mg或48 mg或由任何兩個先前值所界定之範圍。在某些實施例中，以單一口服劑型投與日劑量。可根據患者之體重選擇特定劑量。可根據另一共投與化合物之特性、劑量及/或給藥時程選擇特定劑量。然而，在某些實施例中，可能需要使用此等範圍以外之劑量。
在某些實施例中，安非他酮之日劑量為或為約30 mg至500 mg，或30 mg至360 mg，或90 mg至360 mg。在某些實施例中，安非他酮之日劑量為或為約30 mg、90 mg、180 mg、360 mg、450 mg或由任何兩個先前值所界定之範圍。在某些實施例中，以單一口服劑型投與日劑量。可根據患者之體重選擇特定劑量。可根據另一共投與化合物之特性、劑量及/或給藥時程選擇特定劑量。然而，在某些實施例中，可能需要使用此等範圍以外之劑量。
在某些實施例中在納曲酮及安非他酮中之一者或兩者以控制釋放或持續釋放(SR)調配物形式每天投與不到一次的情況下，選擇劑量以使患者接受與本文中所描述之日劑量幾乎相同的日劑量。
在某些實施例中，納曲酮或安非他酮中之至少一者在整個治療期間以一致的日劑量投與。在某些實施例中，納曲酮或安非他酮中之至少一者在治療期間以變化的日劑量投與。在某些此等實施例中，日劑量包含隨時間增加之日劑量。在某些此等實施例中，日劑量包含隨時間減少之日劑量。在某些實施例中，劑量包括每天投與8 mg持續釋放納曲酮及90 mg持續釋放安非他酮持續第一週，每天投與16 mg持續釋放納曲酮及180 mg持續釋放安非他酮持續第二週，每天投與24 mg持續釋放納曲酮及270 mg持續釋放安非他酮持續第三週及每天投與32 mg持續釋放納曲酮及360 mg持續釋放安非他酮持續第四週。在某些實施例中，劑量包括每天投與包含8 mg持續釋放納曲酮及90 mg持續釋放安非他酮之一個單一錠劑持續第一週，每天投與兩個單一錠劑持續第二週，在第三週中每天投與三個單一錠劑及在第四週中每天投與四個單一錠劑。
在某些實施例中，個別地投與納曲酮及安非他酮。在某些實施例中，以包含納曲酮及安非他酮之單一醫藥組合物投與納曲酮及安非他酮。在某些實施例中，納曲酮或安非他酮中之至少一者係呈持續釋放或控制釋放調配物。舉例而言，納曲酮之持續釋放形式描述於美國專利公開案第2007/0281021號中，該案以全文引用的方式且為所有目的併入本文中，包括(但不限於)為描述納曲酮及安非他酮之持續釋放形式、其製造及調配為適合劑型之方法及其投與方法的目的。在某些實施例中，納曲酮或安非他酮中之至少一者與生理學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑或其組合一起投與。納曲酮/安非他酮組合、其調配物及其投與方法的非限制性實例揭示於美國專利第7,375,111及7,462,626號中，該等案皆以全文引用的方式且為所有目的併入本文中，包括(但不限於)為描述納曲酮與安非他酮之組合、其製造及調配為適合劑型之方法及其投與方法的目的。應理解本文中提及使用或投與納曲酮/安非他酮組合包括所有本文中所揭示或提及之投藥方式，包括(但不限於)分別投與，以單一劑型投與，以鹽、前藥及/或代謝物形式投與，及/或以持續釋放形式投與。用於調配及投與本案化合物的技術可見於「Remington's Pharmaceutical Sciences」,Mack Publishing Co.,Easton,PA,第18版，1990，其以全文引用的方式併入本文中。
在某些實施例中，納曲酮在安非他酮之前投與。在某些實施例中，納曲酮在安非他酮之後投與。在某些實施例中，共投與納曲酮及安非他酮。如本文中所用，共投與包括以單一劑型投與，或同時或幾乎同時投與各別劑型。
在某些實施例中，連續投與納曲酮及安非他酮約4、12、16、20、24、36、48或52週，或任何兩個前述值所界定範圍的期間。在某些實施例中，連續投與納曲酮及安非他酮直至暴食症狀之減輕穩定約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10週或更多週，或任何兩個前述值所界定範圍的期間。在某些實施例中，連續投與納曲酮及安非他酮直至暴食之緩解穩定約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10週或更多週，或任何兩個前述值所界定範圍的期間。在某些實施例中，連續投與納曲酮及安非他酮直至個體不再需要治療暴食。
若需要，本文中所描述之組合物可呈現於包裝或分配器裝置中，其可含有一或多個含有該活性成份之一者或兩者的單位劑型。包裝可包含例如金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝。包裝或分配器裝置可附有投與說明書。包裝或分配器亦可附有與容器結合之注意事項，其呈管制醫藥品之製造、使用或銷售之政府機構指定的形式，該注意事項反映該機構批准該藥物形式用於人類投與。該注意事項例如可為經美國食品藥物管理局批准用於處方藥物的標籤或經批准之產品插頁。產品插頁可包括例如關於不良事件、劑量、給藥時程及功效之資訊。亦可製備包含本揭示化合物調配於相容醫藥載劑中之組合物，將其置於適當容器中且經標記用於治療指定病況。包裝及分配器以及口服劑型的非限制性實例揭示於美國專利公開案第2008-0110792及2008-0113026號中，該等案皆以全文引用的方式且為所有目的併入本文中，包括(但不限於)為描述納曲酮及安非他酮之組合、其製造及調配為適合劑型之方法、其包裝及分配方法及其投與方法的目的。
說明書及/或資訊可呈多種形式，包括印刷資訊於適合媒體或基板(例如印刷資訊之一或多張紙)、電腦可讀媒體(例如記錄資訊之磁片、CD等)或可經由網際網路進入之網址。例如，印刷資訊可提供於與藥品結合之標籤上、藥品之容器上，與藥品一起封裝，或與藥品分開分別地提供給患者，或以患者可獨立地獲得資訊之方式(例如網站)提供。印刷資訊亦可提供給涉及治療患者的醫療照護者。
當與使用安慰劑相比或與在開始治療之前相比時，使用本文中所描述之醫藥組合物，患者可顯示出降低或較少的暴食之症狀。在某些實施例中，患者顯示出較少或不太嚴重的暴食或強迫進食事件。
可藉由任何方法監測患者之進展，其允許吾人量測暴食或強迫進食之症狀。在一實施例中，可使用進食量表之對照來監測患者之進展。在某些實施例中，進食量表之對照為暴食量表(BES)。在某些實施例中，當與在治療之前相比時，患者在治療期間或在治療之後可顯示出減小之BES值。在某些實施例中，在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14天或更多天、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24週或更多週、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12月或更多月或由任何兩個先前值所界定之範圍的治療之後，患者可展示BES計分的顯著變化。在某些實施例中，對於暴食之BES計分在治療期間或在治療之後有時降低至低於中等嚴重程度(17)。
在本文中所揭示之實施例中之任一者中，可在治療期開始時測定BES計分以量測各患者或個體中的暴食或強迫進食之嚴重性。在治療期中之各個其他時間點執行BES。可將各患者或個體之各BES的結果與一或多個先前或隨後BES計分相比。在某些實施例中，治療導致個體中之暴食或強迫進食之嚴重性顯著降低。在某些實施例中，治療導致暴食或強迫進食事件之頻率或暴食或強迫進食事件之嚴重性降低。在某些實施例中，所量測的BES計分相對於開始或先前BES計分之降低為、為約、為至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%或60%或為由任何先前值所界定之範圍。在某些實施例中，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個問題之BES計分顯著降低。在某些實施例中，所量測的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個問題之BES計分相對於相同數目之問題的開始或先前BES計分之降低為、為約或為至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%或60%。在某些實施例中，所量測之BES計分自嚴重降低至中度。在某些實施例中，所量測之BES計分自嚴重降低至低。在某些實施例中，所量測之BES計分自中度降低至低。在某些實施例中，所量測之BES計分降低至低於中等嚴重程度(17)。
在某些實施例中，提供投與持續釋放納曲酮及持續釋放安非他酮以治療暴食或強迫進食的研究。在某些實施例中，向第一組研究個體提供口服劑型之持續釋放納曲酮及口服劑型持續釋放安非他酮。向第二組研究個體提供安慰劑。在治療期間之各個時間點對第一組中之各個體及第二組中之各個體執行BES。觀測到在至少部分療程期，相較於第二組中之個體，第一組中之個體的暴食或強迫進食量測值降低。換言之，在療程期，相較於第二組中之個體，第一組中之個體暴食或強迫進食事件之頻率降低或每次暴食或強迫進食事件之嚴重性降低。
在本揭示案中，當指名特定化合物(例如安非他酮或納曲酮)時，應瞭解本揭示案之範疇涵蓋所提名化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺、代謝物或前藥。舉例而言，在本文中任何實施例中，納曲酮之活性代謝物(例如6-β納曲醇(6-β naltrexol))可與納曲酮組合或替代納曲酮使用。在本文中任何實施例中，安非他酮之活性代謝物(包括S,S-羥基安非他酮(S,S-hydroxybupropion)(例如瑞達法辛(radafaxine))可與安非他酮組合或替代安非他酮使用。
如本文中所用，暴食之「緩解(mitigate)」或「緩解(mitigation)」包括防止與暴食有關或與投與另一用於暴食之藥物療法有關的體重增加或減少與之有關的體重增加量。在某些實施例中，量測相對於當僅投與納曲酮或安非他酮中之一者或兩者皆不投與時通常經受之體重增加量的緩解。在某些實施例中，量測相對於暴食事件之數目降低的緩解。在某些實施例中，量測相對於暴食事件之嚴重性降低的緩解。
如本文中所用，體重減輕之「促進」包括導致體重相對於基線體重減輕持續至少一部分治療期。此包括最初增加一些體重但在療程中相對於在開始治療之前之基線減輕體重的個體，以及在治療期結束時反彈一部分或全部其所減輕之體重的個體。在一較佳實施例中，在治療期結束時，個體已相對於基線減輕體重。在一較佳實施例中，投與納曲酮及安非他酮之患者，與當納曲酮或安非他酮皆不投與或僅投與兩者中之一者時相比，體重增加之緩解或體重減輕之促進更大，且更佳達成投與兩種化合物的至少相加效應或超過相加效應或協同效應。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指不對所投與之生物產生顯著刺激且不去除化合物之生物活性及生物性質的化合物調配物。可藉由常規實驗獲得醫藥鹽。醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例包括鹽酸安非他酮、鹽酸瑞達法辛、鹽酸納曲酮及6-β納曲醇鹽酸鹽。
「前藥」係指活體內轉化為母藥的藥劑。前藥通常為有用的，因為在某些情況下，其可比母藥更易於投與。例如藉由口服投與其可比母藥在更大程度上生物可用。前藥亦可具有優於母藥之改良的醫藥組合物之溶解度、顯示增加之適口性或較易於調配。適合前藥之非限制性實例包括描述於美國專利公開案第2007/0117827號中者，該案以全文引用的方式且出於所有目的併入本文中，包括(但不限於)出於描述納曲酮代謝物及其前藥、其製造及調配為適合劑型之方法及其投與方法的目的。
以下實例意欲說明而不限制本揭示案。
實例1
進行24週之持續釋放納曲酮及持續釋放安非他酮用於將BMI27及43 kg/m2之個體的暴食降至最低之研究。25個個體在18歲與65歲之間且已診斷具有重度抑鬱症但不具有其他嚴重醫學病或精神病。表1詳述所有招募個體的重度抑鬱症之病史。如表1中所用，SD=標準差，a當前重度抑鬱症事件對於個體為首次，b個體具有多次重度抑鬱症事件但總數未知，及c首次診斷出抑鬱症年齡，n=24。
所有個體在開始研究時當前皆經受重度抑鬱症事件。因此，報導1個重度抑鬱症事件之個體係當前經受其首次重度抑鬱症事件。具有未知數目之重度抑鬱症事件的個體報導多個事件但總數未知。
進行研究持續多達24週。頭四週視為滴定期且之後20週視為維持期。在第一週期間，個體在早上服用一個錠劑(8 mg持續釋放納曲酮及90 mg持續釋放安非他酮)。在第二週期間，個體在早上服用一個錠劑且在晚上服用一個錠劑。個體在早上服用兩個錠劑且在晚上服用一個錠劑持續第三週。在第四週期間，個體在早上服用兩個錠劑且在晚上服用兩個錠劑。每天兩次之劑量將分隔至少8小時。在滴定期之後20週的維持期期間，個體每天兩次隨食物一起服用兩個錠劑。另外，個體參與輔助療法，其包括與研究工作人員之會面、節食指示、對節食行為改進之建議及運動之處方。
各個體在基線(第1天)及在第4、8、12及24週(或在早期終止時)完成BES檢核表。暴食量表(BES)為經設計以評估暴食嚴重性之不同程度的16項之自訴檢核表。Gormally等人，The assessment of binge eating severity among obese persons. Addict Behav. 1982;7(1)第47至55頁。指示個體讀取各組檢核表之所有陳述且對接近最佳描述其進食行為的陳述作標記。BES總計分為16項之總和且自0至46變動。17之BES總計分表明至少為中等的嚴重性程度。
16項之BES在研究期間評估不同暴食程度。在篩查時，25個招募個體中有18個具有暴食症病史。在基線時，整個分析組之平均BES計分總計分為28.74且中值為31.00。在第12週(LOCF)，平均BES總計分為13.95，自基線平均降低14.67。在第24週(LOCF)，平均BES總計分為12.57，自基線平均降低16.05。在第12週及第24週(LOCF)之平均BES計分皆自基線降低至低於暴食之中等嚴重性程度(17)。
其他功效量度為：腰圍變化；血清瘦素及胃內激素含量；唾液皮質醇含量；安全性及耐受性。用不良事件及生命徵象(例如收縮壓及舒張壓及脈搏)來監測安全性及耐受性。除腰圍及唾液皮質醇含量之變化外，次要量度指示通常為一致的變化。缺乏治療對腰圍及唾液皮質醇含量之作用可能係由於較少樣本量或此等量度之較高可變性。
表2詳述在基線、第12週、第24週(LOCF)之BES總計分及在第12及24週自基線之變化。如表2中所用，BES=暴食量表；CI=信賴區間；LOCF=進行之最後觀察結果；及SD=標準差。終點為第12週、第24週或在第12週或第24週之前的用於分別對第12週或第24週進行分析之最後非遺漏量測。計算t-檢驗以評估自基線之變化是否為自零開始為統計上顯著的，報導有95%之CI。結果根據LOCF方法。若<20%之量表項計分(scale item score)遺漏，則藉由可能的由量表項計分之總數乘以非遺漏量表項計分之平均值推算量表總計分。若20%之量表項計分遺漏，則量表總計分設置為遺漏。整個分析組包括所有接受研究藥物、具有基線量測且具有至少一個對研究藥物的基線後MADRS總計分量測之個體。
對經24週時期之16個問題中之每一者的BES反應存在大量變化。對每一BES問題之反應表明藉由在滴定期及維持期之過程中投與納曲酮及安非他酮緩解暴食。
實例2
提供持續釋放納曲酮及持續釋放安非他酮用於治療暴食或強迫進食的研究。根據暴食量表(「BES」)檢核表或等效診斷量度(例如專業評估)將個體鑑定為經受暴食或強迫進食。藉由個別事件之嚴重性及/或藉由該等事件之頻率量測暴食或強迫進食嚴重性。個體亦鑑定為具有30 kg/m2之初始身體質量指數(「BMI」)。不根據種族或性別限制個體。
向個體提供每天8 mg持續釋放納曲酮及90 mg持續釋放安非他酮之口服劑量持續1週，每天16 mg持續釋放納曲酮及180 mg持續釋放安非他酮之口服劑量持續第2週，每天24 mg持續釋放納曲酮及270 mg持續釋放安非他酮之口服劑量持續第3週及每天32 mg持續釋放納曲酮及360 mg持續釋放安非他酮之口服劑量持續此後研究過程。
在治療開始之前及至少再在至少一週治療之後獲得基線BES計分或等效物。如由在治療之後的BES或等效物與基線及/或一或多個治療期間之先前BES計分或等效物相比所量測，個體展示一或多種暴食及/或強迫進食之量度的顯著減輕。
實例3
在另一研究中，以與實例2相同之方式鑑定個體。將個體分成兩組。以與實例2中所述相同之方式及經相同治療期向第1組提供持續釋放納曲酮之口服劑量及持續釋放安非他酮之口服劑量。以與向第1組提供口服劑量相同之方式向第2組投與安慰劑。第1組及第2組皆參與研究持續相同治療期。
在治療開始之前及至少再在至少一週治療之後獲得基線BES計分或等效物。如由BES或等效物與基線及/或一或多個治療期間之先前BES計分或等效物相比，以及在基線及/或在一或多個治療期間之時間點與安慰劑治療組相比所量測，接受納曲酮/安非他酮治療之個體展示一或多種暴食及/或強迫進食之量度的顯著減輕。
實例4
在另一研究中，根據如實例2中所述之BES檢核表或等效物將個體鑑定為經受暴食或強迫進食。個體亦鑑定為具有27 kg/m2之初始BMI且具有一或多種風險因素，包括糖尿病、血脂異常或高血壓。不根據種族或性別限制個體。以與以上實例2中所述的相同方式持續相同治療期以相同劑量向個體提供持續釋放納曲酮之口服劑型及持續釋放安非他酮之口服劑型。
在治療開始之前及至少再在治療之至少一週之後獲得基線BES計分或等效物。如由治療之後的BES或等效物與基線及/或一或多個治療期間之先前BES計分或等效物相比所量測，個體展示一或多種暴食及/或強迫進食之量度的顯著減輕。
實例5
在另一研究中，以與實例4相同之方式鑑定個體。將個體分成兩組。以與實例2中所述相同之方式及持續相同治療期向第1組提供持續釋放納曲酮之口服劑量及持續釋放安非他酮之口服劑量。以與第1組中提供口服劑量相同之方式投與相同治療期向第2組提供安慰劑。第1組及第2組皆參與第二研究持續相同治療期。
在治療開始之前及至少再在至少一週治療之後獲得基線BES計分或等效物。如由BES或等效物與基線及/或一或多個治療期間之先前BES計分或等效物相比，以及在基線及/或在一或多個治療期間之時間點與安慰劑治療組相比所量測，接受納曲酮/安非他酮治療之個體展示一或多種暴食及/或強迫進食之量度的顯著減輕。
實例6
在另一研究中，個體根據如實例2中所述之BES檢核表或等效物鑑定為經受暴食或強迫進食。個體亦鑑定為具有27 kg/m2之初始BMI。不根據種族或性別限制個體。將個體分成兩組。第1組包括罹患抑鬱症或抑鬱症相關病症之個體。第2組包括不具有抑鬱症或抑鬱症相關病症之個體。以與以上實例2中所述相同的方式持續相同治療期以相同劑量皆向第1組及第2組中之個體提供持續釋放納曲酮之口服劑型及持續釋放安非他酮之口服劑型。
在治療開始之前及至少再在至少一週治療之後獲得基線BES計分或等效物。如治療之後的BES或等效物與基線及/或一或多個治療期間之先前BES計分或等效物相比所量測，第1組及第2組中之個體皆展示一或多種暴食及/或強迫進食之量度的顯著減輕。
熟習此項技術者應瞭解可在不脫離本揭示案之精神的情況下進行大量各種修改。因此，應清楚地瞭解本文中所揭示之實施例及實例僅為說明性的且不意欲限制本揭示案之範疇。本文中所提及之任何參考文獻係以全文引用的方式併入用於本文中所述之物質。

Claims (32)

  1. 一種安非他酮(bupropion)或其醫藥學上可接受之鹽及納曲酮(naltrexone)或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備供治療罹患暴食症或強迫進食症患者的藥劑。
  2. 如請求項1之用途，其中該患者被指示每天投與治療有效量。
  3. 如請求項1至2中任一項之用途，其中該患者罹患暴食症或處於暴食症之風險中。
  4. 如請求項1至2中任一項之用途，其中該患者罹患強迫進食症或處於強迫進食症之風險中。
  5. 如請求項1至2中任一項之用途，其中該患者之身體質量指數為大於或等於25kg/m2。
  6. 如請求項1至2中任一項之用途，其中該患者之身體質量指數為大於或等於27kg/m2。
  7. 如請求項1至2中任一項之用途，其中該患者之身體質量指數為大於或等於30kg/m2。
  8. 如請求項1至2中任一項之用途，其中該患者之身體質量指數為小於25kg/m2。
  9. 如請求項1至2中任一項之用途，其中該患者不罹患重度抑鬱症。
  10. 如請求項1至2中任一項之用途，其中該患者被鑑定為罹患重度抑鬱症。
  11. 如請求項10之用途，其中該患者不罹患躁鬱症。
  12. 如請求項1至2中任一項之用途，其中至少一天一次投與 該治療有效量之藥劑。
  13. 如請求項1至2中任一項之用途，其中投與該治療有效量之藥劑至少4、8、12、16、24、28或56週之期間。
  14. 如請求項1至2中任一項之用途，其中該納曲酮或其醫藥學上可接受之鹽與該安非他酮或其醫藥學上可接受之鹽同時投與。
  15. 如請求項1至2中任一項之用途，其中將包含納曲酮或其醫藥學上可接受之鹽及安非他酮或其醫藥學上可接受之鹽的單一口服劑型投與該患者。
  16. 如請求項1至2中任一項之用途，其中該納曲酮或其醫藥學上可接受之鹽為每天4mg至50mg之治療有效量，且該安非他酮或其醫藥學上可接受之鹽為每天30mg至500mg之治療有效量。
  17. 如請求項1至2中任一項之用途，其中該納曲酮或其醫藥學上可接受之鹽為每天4mg至32mg之治療有效量。
  18. 如請求項1至2中任一項之用途，其中該安非他酮或其醫藥學上可接受之鹽為每天90mg至360mg之治療有效量。
  19. 如請求項1至2中任一項之用途，其中該安非他酮或其醫藥學上可接受之鹽為每天360mg之治療有效量。
  20. 如請求項1至2中任一項之用途，其中該納曲酮或其醫藥學上可接受之鹽為每天32mg之治療有效量。
  21. 如請求項1至2中任一項之用途，其中該安非他酮包含持續釋放調配物。
  22. 如請求項1至2中任一項之用途，其中該納曲酮包含持續釋放調配物。
  23. 如請求項1至2中任一項之用途，其中該患者為女性。
  24. 如請求項1至2中任一項之用途，其中該暴食症或該強迫進食症之症狀或量度降低至少5%。
  25. 如請求項24之用途，其中該降低之症狀或量度為暴食或強迫進食事件之強度。
  26. 如請求項24之用途，其中該降低之症狀或量度為暴食或強迫進食事件之頻率。
  27. 如請求項24之用途，其中該降低之症狀或量度為暴食或強迫進食事件之數目。
  28. 如請求項1至2中任一項之用途，其中在治療開始之前，及在開始治療之後至少一次，使用暴食量表(Binge Eating Scale)測量該患者之暴食或強迫進食。
  29. 如請求項28之用途，其中開始治療之前之該暴食量表之值在治療之後降低至少10。
  30. 如請求項28之用途，其中該暴食量表之值在治療之後降低至小於17。
  31. 如請求項1至2中任一項之用途，其中藉由執行暴食量表檢核表將該患者鑑定為罹患暴食症或強迫進食症或處於暴食症或強迫進食症之風險中的患者。
  32. 如請求項1至2中任一項之用途，其中該患者藉由執行暴食量表檢核表被鑑定罹患暴食或強迫進食或處於罹患暴食或強迫進食之風險中，該患者具有大於或等於27 kg/m2之身體質量指數(BMI)；及該患者每天兩次被投與16mg持續釋放納曲酮及180mg持續釋放安非他酮超過4週之治療期。
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