DE3830245A1 - Calcitonine - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Suppositorien, welche ein Calcito
nin als Wirkstoff und Taurocholsäure als Resorptionsverbesserer ent
halten.
Die Calcitonine bilden eine Klasse pharmazeutisch aktiver, langketti
ger Polypeptide mit verschiedenartiger, gut dokumentierter pharmazeu
tischer Aktivität. Sie werden allgemein verwendet z.B. bei der Behand
lung der Paget-Krankheit, der Hypercalcaemie und Osteoporosis. Diese
Klasse von Polypeptiden umfasst nicht nur die natürlich vorkommenden
Calcitonine, wie sie aus natürlichen Quellen, Zellkulturen und der
gleichen extrahiert oder synthetisch hergestellt werden können, son
dern auch verschiedene Derivate und Analoga davon mit ähnlicher thera
peutischer Wirksamkeit. Unter Derivaten und Analogen werden insbeson
dere natürliche Calcitonine verstanden, bei denen ein oder mehrere
Aminosäureeinheiten fehlen und/oder durch ein oder mehrere andere Ami
nosäurereste ersetzt sind und/oder die Brücke S-S durch eine Alkylen
brücke ersetzt und/oder geöffnet ist, und/oder die N- oder C-end
ständige Gruppe abgeändert ist.
Allgemein üblich ist die Verabreichung als Injektion. Es wurde nun
gefunden, dass besondere Suppositorienzusammensetzungen eine speziell
gute Verabreichungsform für Calcitonine darstellen. Insbesondere wurde
gefunden, dass die erfindungsgemässen Suppositorien zu ähnlichen Cal
citoninplasmaprofilen führen wie bei der Verabreichung einer standard
intramuskulären Dosis, wobei die Wirkstoffmengen innerhalb der Ver
träglichkeits- und Durchführbarkeitsgrenzen liegen.
Es wurde schon vorgeschlagen, einen Resorptionsverbesserer für Calci
toninsuppositorien zu verwenden. Jedoch sind solche Suppositorien
kommerziell nicht erhältlich.
In dem britischen Patent No 13 54 525 wurden verschiedene galenische
Formulierungen von Fischcalcitoninen (z.B. Salmcalcitonin) wie eine
Sprühlösung, ein Nasenpräparat, ein sublinguales Präparat, eine to
pische Creme und eine Suppositoriumzubereitung beschrieben. Letztere
wird durch ein einziges Beispiel erläutert, welches Lactose, Poly
aethylenglykol 400 und 4000, Polysorbate 80 (Polyaethylenglykol-20-
Sorbitan Monooleat) und Glycerin enthält und mit Milchsäure auf einen
pH von 4.5 gepuffert ist.
Weiter wurde vorgeschlagen, um die rektale Absorption zu erhöhen,
Tenside als Resorptionsverbesserer zu verwenden. Jedoch gibt es kein
allgemein verwendbares System.
Es wurde nun gefunden, dass gut verträgliche Suppositorien mit guter
Bioverfügbarkeit und Stabilität erhalten werden, wenn Taurocholsäure
in freier oder Salzform als Resorptionsverbesserer verwendet wird.
Gegenstand der Erfindung sind Suppositorien, welche ein Calcitonin,
eine Suppositorienmasse und Taurocholsäure oder ein pharmazeutisch
verträgliches Taurocholsalz enthalten.
Als Calcitonin wird vorzugsweise Human-, Salm- und Aalcalcitonin (Asu
1-7 Aal) oder ein Analogon oder Derivat davon verwendet, vorzugsweise
Aal- oder Salmcalcitonin, besonders Salmcalcitonin.
Das Calcitonin kann in freier Form, oder in Form eines pharmazeutisch
verträglichen Salzes oder Komplexes vorliegen. Als Salze kommen solche
mit organischen, polymeren oder anorganischen Säuren in Frage. Als
Beispiele für Säureadditionssalze seien die Hydrochloride und Acetate
genannt. Unter Komplexen sind solche an sich bekannten Verbindungen zu
verstehen, die beim Zusatz anorganischer Substanzen, wie Salze oder
Hydroxide (z.B. Ca-, Zn-Salze) und/oder beim Zusatz polymerer orga
nischer Stoffe entstehen.
Das Calcitonin kann beispielsweise in freier Form oder als Polyace
tat-polyhydrat eingesetzt werden. Typische Wirkunsbereiche für Salm
calcitonin betragen beispielsweise ca. 4500 bis ca. 5500 I.E. pro mg.
Eine geeignete Suppositorienmasse ist beispielsweise Kakaobutter.
Bevorzugt werden jedoch synthetische oder halb-synthetische Supposi
torienmassen eingesetzt, beispielsweise wasserunlösliche Fette, z.B.
Glyceride (Mono-, Di- und/oder Triglyceride) von Fettsäuren, bei
spielsweise von Fettsäuren wie Kokosöl oder Palmenöl.
Geradkettige C10-18 Fettsäureglyceride, besonders gesättigt, sind
bevorzugt. Als Beispiele können Suppositorienmassen, unter folgenden
Bezeichnungen erhältlich, genannt werden:
Witepsol H (Dynamit Nobel, BRD); Suppocire, z.B. Suppocire AM oder AS2
(Gattefosse, Frankreich) und Novata, z.B. Novata BD (Henkel GmbH, BRD).
Neben den bereits erwähnten Suppositorienmassen können auch solche wie
die Guerbetalkohole und wasserlösliche Suppositorienmassen, beispiels
weise Polyäthylenglykole, eingesetzt werden.
Vorzugsweise werden Suppositorienmassen, die einen niedrigen Schmelz
punkt aufweisen, z.B. von 30 bis 36°C, verwendet.
Die erfindungsgemäss eingesetzte Taurocholsäure enthält vorzugsweise
eine Menge von Cholsäureverunreinigungen von weniger als 10%, beson
ders weniger als 7%, ganz besonders unter 5%, wie es analytisch
bestimmt werden kann. Insbesondere wird Taurocholsäure eingesetzt,
welche keine oder weniger als 1% Deoxycholsäure und Derivate davon
enthält. Ganz bevorzugt für die erfindungsgemässen Suppositorien ist
Taurocholsäure mit einem Gehalt an Cholsäure und -salzen unter 5%.
Erfindungsgemäss kann die Taurocholsäure in Salzform eingesetzt wer
den, beispielsweise als Kalium-, Barium- oder, bevorzugt, Natriumsalz.
Die Taurocholsäure kann amorph oder teilweise kristallisiert sein.
Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemässen Suppositorien von 1 bis
4 Gew.-% Taurocholsäure in freier Form oder als pharmazeutisch ver
trägliches Salz, z.B. Natriumsalz, bezogen auf das Suppositorienge
wicht, besonders von 1,8 bis 2,1 Gew.-%, ganz besonders 2 Gew.-%, z.B.
15 bis 60 mg pro Dosis.
Neben den bereits erwähnten Bestandteilen enthalten vorzugsweise die
erfindungsgemässen Suppositorien eine Puffersubstanz, um den pH von
3,8 bis 5,0, beispielsweise 3,8 bis 4,8, besonders auf 4,4, einzustel
len. Geeignet dafür ist besonders das Citronensäure/Natriumcitrat-
System.
Die erfindungsgemässen Suppositorien können noch weitere Zutaten
enthalten, wie beispielsweise wasserlösliche Verdünner, z.B. Mannit
oder Lactose. Solche Verdünner können in einer Menge von 1 bis 10
Gew.-%, z.B. 2 bis 5 Gew.-% pro Suppositorium vorliegen.
Die Suppositorien können beispielsweise durch Mischen der verschiede
nen Bestandteile und Verarbeiten der erhaltenen Mischung in Supposito
rien hergestellt werden. Sie können durch das Schmelzpressverfahren
hergestellt werden. Vorzugsweise wird die verschmolzene Masse bei
niedriger Temperatur gehalten, z.B. bei höchstens 40°C, um eine
Zersetztung des Calcitonins zu vermeiden.
Die Suppositorien können auch durch ein Pressverfahren bei niedriger
Temperatur hergestellt werden, beispielsweise wie im britischen Patent
No 20 0 861 beschrieben. Es wird zuerst ein Trockengranulat, enthal
tend das Calcitonin, zubereitet, dann wird dieses Granulat mit der
Taurocholsäure und der Suppositorienmasse vermischt und die erhaltene
Masse wird in Suppositorien gepresst, beispielsweise in einer Tablet
tiermaschine, welche mit den geeigneten Formen und einem Kühlsystem,
beispielsweise auf 10 bis 5°C oder noch niedriger, ausgerüstet ist.
Die erfindungsgemässen Suppositorien haben vorzugsweise ein Gewicht
von 1 bis 2 g, besonders von 1,0 bis 1,5 g, beispielsweise von 1,5 g.
Die erfindungsgemässen Suppositorien sind für die gleichen Indika
tionen wie für die parenteral verabreichten Calcitonine bekannt,
verwendbar.
Die genaue Dosis von Calcitoninen und Taurocholsäure kann durch Ver
gleichsstudien bei Tieren wie Kaninchen, Hunden usw. oder in der
Klinik bestimmt werden. Für diese Studien werden bekannte parenterale
Arzneiformen von Calcitoninen als Standard eingesetzt.
Es wurde gefunden, dass das Neuseeländer Kaninchen (Gewicht von ca.
2,5-4 kg), dem das Futter während 5 Tagen entzogen wurde, als Modell
für eine solche Studie dienen kann. Blut wird in Abständen von 7 Stun
den entnommen und der Calcitoninspiegel im Plasma mit einer Standard
methode, z.B. RIA-Methode, bestimmt. Auch kann der Calciumspiegel
durch die calciumionenselektive Elektrodenmethode gemessen werden.
Die Studien am Kaninchen haben gezeigt, dass die erfindungsgemässen
Suppositorien, verglichen mit Polysorbate 80 oder anderen Cholsäure
derivaten als Resorptionsverbesserer, eine gute Bioverfügbarkeit auf
weisen. Beispielsweise erhält man mit der Taurocholsäure eine Fläche
unter der Kurve (AUC) nach 2 Stunden und eine maximale Konzentration
im Plasma, welche mindestens 2-mal so hoch ist wie wenn Natriumgly
cholat als Resorptionsverbesserer verwendet wird. Zusätzlich können
die Calcitoninspiegel schon nach kurzer Zeit im Blut bestimmt werden,
z.B. 10 Minuten nach Verabreichung.
Klinische Studien können beim Menschen durchgeführt werden, um die Bio
verfügbarkeit innerhalb einer Stunde oder nach mehr als einer Stunde
nach Verabreichung zu bestimmen. Klinische Studien zur Bestimmung der
Verträglichkeit können während 3 Tagen ausgeführt werden. Es zeigte
sich, dass die erfindungsgemässen Suppositorien gut verträglich sind.
Im allgemeinen weisen die erfindungsgemässen Suppositorien eine Bio
verfügbarkeit auf, die 2 bis 6-mal niedriger ist als die durch eine
entsprechende parenterale intramuskuläre Dosis. Die Bioverfügbarkeit
pro Calcitonineinheit in den erfindungsgemässen Suppositorien steigt
im allgemeinen mit einer sinkenden Gesamtcalcitonindosis.
Die Suppositorien der Erfindung mit Salmcalcitonin enthalten vorzugs
weise 50, 100, 200 oder 300 I.E. Salmcalcitonin, beispielsweise 200
oder 300 I.E.
Die erfindungsgemässen Suppositorien sind für eine Verabreichung 2-mal
täglich oder, vorzugsweise, einmal täglich indiziert.
Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung von
Taurocholsäure, in freier Form oder in pharmazeutisch verträglicher
Salzform, zur Herstellung von Suppositorien um ein Calcitonin zu
verabreichen.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie
zu begrenzen. Die Temperaturen sind in Celsiusgrad unkorrigiert ange
geben.
Die verwendete Taurocholsäure bzw. Natriumtaurocholat hat einen ana
lytisch bestimmten Verunreinigungsgehalt von weniger als 7% und ent
hält z.B. weniger als 1% Deoxycholsäurederivate und weniger als 5%
Natriumcholat. Das Produkt ist bei Fluka, Schweiz, oder bei Calbiochem
Luzern, Schweiz, erhältlich.
Die Suppositorienmasse A ist Witepsol H12. Schmelzbereich: 32-33,5°.
Erstarrungsbereich: 29-33°.
Die Suppositorienmasse B ist Witepsol H15. Schmelzbereich: 33,5-35,5°.
Erstarrungsbereich: 32,5-34,5.
Weitere Details sind aus der Literatur des Herstellers und/oder aus
H.P. Fiedler′s Lexikon der Hilfsstoffe, 2. Auflage, 1982, Cantor
Aulendorf Verlag, erhältlich.
Es werden Drahtsiebe aus rostfreiem Stahl verwendet. Die Öffnungen
sind gemäss ISO 2194-1972 (R10), der Drahtdurchmesser ist gemäss DIN
4189 bestimmt.
Suppositorien mit folgender Zusammensetzung werden hergestellt:
a) Granulat (für 3500 Zäpfchen)
0,2423 g Calcitonin, 2,73 g Citronensäure, 1,75 g Natriumcitrat
werden im Trockenzustand vermischt und dann in 14,0 g Wasser ge
löst. 170,3 g gesiebtes Mannit (Porendurchmesser 700 µ, Draht
durchmesser 120 µ) werden zugefügt. Die Masse wird geknetet und
dann gesiebt (Porendurchmesser 1600 µ, Drahtdurchmesser 450 µ).
Das fliessende Pulver wird bei 40° während 25
Minuten getrocknet und anschliessend gesiebt (Porendurchmesser
450 µ, Drahtdurchmesser 120 µ), was 167 g Pulver ergibt.
b) Zugabe des Resorptionsverbesserers und Formgebung (für 3000
Zäpfchen)
150 g des oben erhaltenen Pulvers und 90 g gemahlenes Natrium
taurocholat werden vermischt, gesiebt (Porendurchmesser 250 µ,
Drahtdurchmesser 100 µ) und wieder gemischt. Die erhaltene
Mischung wird zu 4260 g der verschmolzenen Suppositorienmasse A
bei 38° zugefügt. Homogenisierung wird während 3 Minuten auf ei
nem Polytronapparat (Geschwindigkeitszahl 4) durchgeführt. An
schliessend wird die Masse bei 33° in einem vorgewärmten Gefäss
einer Suppositorienmaschinen (BONAPACE) zugeführt.
c) Die Suppositorien werden bei 33°-33,5° mit einem neutralen Poly
vinylchlorid- oder Aluminiumbelag in Zäpfchen von ca. 1,5 ml und
1,5 g geformt. Die Kühlung wird durch Luftströmung bei 20°
durchgeführt. Ausbeute: 2590 Suppositorien. Zerfall nach 6 Minu
ten. Schmelzpunkt: 34,9°. Härte: 81 N bei 20° pH im Wasser 4,2.
Suppositorien mit folgender Zusammensetzung werden hergestellt:
9,78 g Citronensäure, 5,75 Trinatriumcitrat-Dihydrat, 0,736 g Salm
calcitonin werden in 60 g entmineralisiertem Wasser gelöst. 559 g
gesiebter Mannit (Porendurchmesser 1600 µ; Drahtdurchmesser 450 µ)
werden zugegeben und die erhaltene Masse wird gemischt, geknetet und
gesiebt (Porendurchmesser 1600 µ; Drahtdurchmesser 450 µ). Das Granu
lat wird dann bei 50° luftgetrocknet und anschliessend nochmals ge
siebt (Porendurchmesser 450 µ; Drahtdurchmesser 120 µ).
525 g des erhaltenen Granulats werden mit 472,5 g Taurocholsäure
vermischt und die Masse gesiebt (Porendurchmesser 1000 µ; Drahtdurch
messer 450 µ). 14,612 kg der Suppositorienmasse A werden zu 988 g der
Mischung gegeben, und die Masse wird gemischt und gesiebt (Porendurch
messer 1600 µ; Drahtdurchmesser 450 µ). Das Granulat wird weiter ge
mischt um einheitliche Partikel zu erhalten, wobei die Temperatur von
6° auf 23° innerhalb 5 Minuten gesteigert wird. Die Masse wird dann
zuerst durch ein groberes Sieb (Porendurchmesser: 3000 µ; Draht
durchmesser 1600 µ) und dann durch ein feineres Sieb (Porendurchmesser
1600 µ; Drahtdurchmesser 450 µ) gestrichen.
Das erhaltene Granulat wird in eine Tablettierungspressmaschine mit
Suppositorienformen (z.B. Fette P 2000 Cooltex) und Kühlungsausrüstung
gegeben. Die Pressstanze ist mit Teflon überdeckt. Das Pressen wird
bei 5° durchgeführt. Es werden Suppositorien von 1,5 g erhalten.
Mindestens 2 Jahre bei 5°.
Beim Kaninchenmodell entspricht die Bioverfügbarkeit (Fläche unter der
Kurve) einer 100 I.E. intramuskulären Injektion.
Gemäss Beispielsverfahren 1 und 2 können Suppositorien mit 100 oder
200 I.E. Salmcalcitonin und/oder entsprechender Menge Human- oder
Asu-1-7-Aalcalcitonin hergestellt werden.
Es werden Suppositorien gemäss Beispiel 1 hergestellt, jedoch wird die
Suppositorienmasse A durch die Suppositorienmasse B ersetzt.
1 g Suppositorien, enthaltend pro Stück 200 I. E. Salmcalcitonin
(0,0416 mg, 4804 I.E./mg), 0,78 mg Citronensäure, 0,5 mg Trinatriumci
trat-Dihydrat, 48,678 mg Mannit, 20,0 mg Natriumtaurocholat und 905 mg
Suppositorienmasse A), werden gemäss Beispiel 1 hergestellt.
Suppositorien gemäss Beispiel 4 werden Kaninchen verabreicht und
führen zu folgenden Ergebnissen:
Maximale Konzentration im Plasma 33,5 mI.E./ml.
Zeitpunkt der maximalen Konzentration im Plasma 0,125 St.
Fläche unter der Kurve (0-2 St.) 17.76 mI.E. ml-1. St.
In diesem Versuch wird eine höhere Bioverfügbarkeit erhalten als bei
spielsweise mit Suppositorien, die Natriumglycocholat oder Polyoxy
äthylencetyläther oder Polysorbate 80 als Resorptionsverbesserer
enthalten.
Claims (9)
1. Verwendung der Taurocholsäure, in freier Form oder in pharmazeu
tisch verträglicher Salzform, als Resorptionsverbesserer für
Calcitonin enthaltende Suppositorien.
2. Suppositorien, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Calcitonin,
eine Suppositorienmasse und Taurocholsäure in freier Form oder
in pharmazeutisch verträglicher Salzform enthalten.
3. Suppositorien gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass
die Taurocholsäure in Natriumsalzform vorliegt.
4. Suppositorien gemäss Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet,
dass die Taurocholsäure bzw. das -salz in einer Menge von 1,8
bis 4%, bezogen auf das Suppositoriengewicht, eingesetzt wird.
5. Suppositorien gemäss einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch ge
kennzeichnet, dass das Calcitonin in freier Form oder in pharma
zeutisch verträglicher Salz- bzw. Komplexform, eingesetzt wird.
6. Suppositorien gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass
das Calcitonin Salm-, Human- oder Aalcalcitonin ist.
7. Suppositorien gemäss einem der Anspüche 2 bis 6, dadurch ge
kennzeichnet, dass sie eine Puffersubstanz zur pH-Einstellung
auf 3,8-5,0 enthalten.
8. Suppositorien gemäss einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch ge
kennzeichnet, dass sie zusätzlich einen wasserlöslichen Ver
dünner enthalten.
9. Verwendung der Taurocholsäure in freier Form oder in pharma
zeutisch verträglicher Salzform zur Herstellung von Suppo
sitorien für die Verabreichung eines Calcitonins.
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