JPS59170014A - 鎮痛剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、鎮痛剤に関するものである。

疼痛１％に急に起る疼痛の軽減には、医療か必彎なこと
は周知である。

理想的な疼痛除去用鎮痛剤は、広範囲の患者の種々の身
体部位における広範な疼痛の軽減に効果があり、一般大
衆が医師の監督なしに使用しても充分安全であり、しか
も致死的な程の大過剰用量を意識的に用いられるおそ、
ｆ′１．の少ないものである。

新らしい鎮痛剤は開発され２ているが、ＣＮＳ副作用、
肝毒性１だは治療用量の狭さ等の神々の理由から、市販
に至るものは極めて少ない。アスピリンおよび／または
バラセタモールと他の有効物質の組合わせに基づく多数
の一定配分物か提案されている。

バラセタモールは、極めて広ｌｌ１１２囲に使用される
鎮痛剤である。しかし、若干の副作用かあり、特に非常
な高用量では急性肝毒性が認められる。

チザニシンは、５−クロロ−４−（２−イミダゾリン−
２−イルアミノ）−２，１，，３−ベノゾチアゾールと
しても知られるか、これは有効１かつ迅速に作用する筋
緊張解消（ｍγｏｃｏｎｏｌ　ｙｔ　ｉｃ）剤である。

本島は、塩酸塩の形で好んで１史用される。（以下、特
にことわらない限り、車散は塩基の量として示す。）チ
ザニジンの薬理作用は、例えばセイヤーズ等、アルソナ
イミソチルホルシュンク３０巻（５号）７９３−８０３
頁（１９８０年）およびトライアングル２０巻（４号）
１５１頁（１９８１年）に記載されている。チザニジン
は−まだどの国でも市販されていないが、臨床実験の報
告は文献に現われている。

この発明によると１チザニジンとバラセタモールの固定
（ｆｉｘｅｄ）配合物の投与により、特に有利かつ予見
不能な性質が得られることが判明した。

例えは、この配合勘はすぐれた鎮痛および筋弛緩作用を
もたらし、忍容性が極めて良好である。例えば、抗炎症
剤と異なって胃の刺激がほとんどない。さらに。チザニ
ジンとパラセタモールの固定配合物は、多数の患者に対
して有効な鎮痛剤であり、使用に際してパラ七タモール
単独よりも安全な単位用量形態にすることができる。

上記のように、チザニジンは１例えば筋けいれんの治療
用に１筋緊張解消剤として投与され、若干の臨床例では
例えば筋けいれんに伴なう激痛の治療のため、別に鎮痛
剤として投与されてきた。

バラ七タモールの投与量は、勿論患者により広範囲に異
なる。チザニジンの用法が例えば１日３ＩＩ！＋１リプ
セルのように一般に規則的なのに較べて、パラセタモー
ルは鎮痛剤として不規則に投与され５必要の起る度に、
必要に応じてｒ４’ｌ　量を変え、チザニシンとは必ず
しも同時にではなく、投与さ１−［てキた。明らかに、
チザニジンとバラセタモールの一定配合物は、従来考慮
されたことかなく、疼痛特に筋けいれんに伴なうもの以
外の疼Ｊｉηの治療にこのような固定配合物を用いるこ
とは考慮さ′ｔ′１．たことがなかった。

したがって、チザニジンとバラセタモールの１６１定配
合物の投与は５例えは疼痛の冶ｂ１（のだめの無痛化を
誘発するだめのマイナー鎮痛剤として、勃゛に利点を有
することがわかる。

この発明Ｉ−ｉ、チザニジンとバラセタモールからなる
医薬製剤を提供するものである。

さらに、シヒドロエルゴタミンを存在さぜると偏頭痛の
治療に特に有利となる。

この発明による固定配合物の鎮痛１作用と、々容性は、
標準薬理試験および臨床試験で認められる。

薬理試験の１つはラットにおけるアジュバノス関節炎疼
痛試験であシ〔ピルジオ等、ヨーロビアノ・ジャーナル
・オブ・ファーマコロジー３１巻２０７−２１５頁（１
９７５年）〕、その効果は次の通りである。

体重１１（１−１２０ｇの雄ラット（ＯＦ　Ａ糸）の尾
のイ」根にミコバクチルム・ブチリフ１３のパラフィン
けんたく液（ｏ、ｅｒｍｇミコバクテルムチル、１ｍｌ
油）　０．１　ｍ／！を皮下注射しだ。後足に顕著な関
節炎が起るとお　１８日後に試験処理の効果を調べた。

投−リ３０分前に、右または左後足の足関節をスタータ
ム・トランスデユーサ−で発声が起るまで曲げた。発声
しなかったラットは実験から除いた。

試験物賀の経口投与１．３および５時間後、）１■（曲
を反復した。付与圧力は任意の単飲で表わした。

しきい値は、３回の連続測定の平均値で示しだ。

しきい値が２倍の動物は保護されたと判断した。

リッチフィールドおよびウィルコキンン（リッチ７　イ
ー　ルト等、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・ア
ンド・エクスペリメンタル・セラピュテイックス９６巻
９９頁、１９４９年）の方法により各後処理時にｄＶ算
（〜プとＥ　Ｄ　５０値は、動物の５゜多保護をもたら
す用量として定めた。

チザニジンは、０．１ないし３　ｍＷ／Ｋｙの用−１１
で経口投与し、パラセタモールは、１０７いＬｌｏｏｖ
ｒ；ｔ　／Ｋｑの用量で別個まだは一緒に経口投勾した
。

臨床試験の１つのパターンは１例えばチザニシン２　ｍ
９とバラセタモール２５”Ｏｍ？または３２５ｍ！／を
含み、所望によりジヒド叱エルゴタミン０．５７’ｌｊ
？を含むこの発明の固定配合物と、バラセフモール２用
量（各用量は２５ｒ）７’１ｇｔたは３２５　〃１９　
）と。

チザニジノ１用量（１まだは２ηｌグ）と、プラセポを
平行比較した管理、２Ｎ盲検単−用量群である。

各群は、２０ないし６５才の患者約３０人からなり、こ
れらは ａ）骨外科を含む充填臼歯の摘出または他の経過による
中程度ないし強度の疼痛 ｂ）会陰切開術による中程度ないし強展の疼佃り　他の
外科手術による中程度ないし強度の疼痛ｄ）緊張性頭痛
による中程度ないし強度の疼痛ｅ）偏頭痛を含む脈管性
頭痛による中程度ないし強度の疼痛 に罹患している。

患者は、投与前４時間他の鎮痛剤を与えられず、投与の
前後各１時間は喫食しなかった。試験は３ないし６時間
行ない、その量刑の鎮痛剤、鎮静剤、トランキライザー
もしくは他の向精神薬を与えら１−＋、なかった。投薬
は水で行なった。疼痛の強度と軽減は、投与時および投
与後毎時間の評価システムに基づいて行なった。副作用
とその強度も記録した。例えば、酵素の血中レベルは肝
毒性を示す。

上記の試験において、この発明の固定配合剤は篤くべき
鎮痛活性を示し、極めて忍容性かよく、副作用頻度は低
く分散していた。

この発明の製剤は、慣用製剤技術を用いて常法により製
造される。例えば、組成物は、チザニジンとバラセタモ
ールを、所望により他の慣用医薬用賦形剤１例えば充填
剤、顆粒化剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、分散剤、湿潤
剤、安定剤、色素と共に固定医薬組成物に仕上げること
により製造さり、る。

この発明の製剤は、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、坐剤、
カプセル等の固体にするのが好ましい。これらは、単位
用量形態、例えば坐剤または特に錠剤のような固体単位
用量形態にするのが特に好ましい。このような形態は、
チザニシンとパラセタモールを、例えば層状もしくはマ
ントル錠剤中の別々の層として、別個に含むことができ
る。

したがって、この発明は、別の態様によると、チザニジ
ンとパラセタモールを配合し所望により単位用量形態に
仕上げることからなる医薬製剤の製法を掃供するもので
ある。

チザニジンとパラセタモールの固定配合物の投与は、例
えは術後疼痛、外傷後疼痛のような疼痛状態の治療、例
えば歯科手術後、頭痛、例えは緊張性頭痛、脈管性頭痛
、偏頭痛および筋骨格浦、特にを柱および他の関節の変
質性疾患にょるブνノけいｒしんに伴なう疼痛に対する
鎮痛に不用である。

コノ発明の方法で用いるチザニシンおよびバラセタモー
ルの正確な１日用量は、勿論、特に投与方法および処置
すべき疼痛の重さにより異なる。

チザニジンの適当な指示１日用量は約６ないし約１６ｍ
２の範囲である。

イ］効成分は、持効性製剤寸たは１ト］２ないし４１四
の分割用緬として投与するのが好適であり、これらＵロ
ダ］えはチザニシン約２ないし約４〃？ｙを経ロ投−ｔ
ｊ用として含むものである。

ヂザニシンとパラセタモールの指示１１４１割合は、約
１゛５０ないし約１　：　５００．例えはｌ：１００な
いしｌ　：　２５０．好壕しくは］、　：　１　（Ｊ　
Ｏないし１：２００である。割合の例は、に５００　、
好丑１−２＜け１．：　　１２５．ｌ　：　３２５およ
（Ｊ’ｌ：２５０である。

＠’ｉ　イ立月」４１［形態におけるチザニジンの々−
ｆ−１、しい昂−にｊ：　ｉ　ＴｎＷおよび２ｍｇであ
る。

ｒｒＪ位）月晴形態におけるバラセタモールの好寸しい
ｆ４ｉ１７Ｊ、２５０，３２５および５ｏｏｍｇ−ｃｈ
る。

例えば、単位用量形態は、チザニシン約２ないし４７Ｉ
！／とパラセタモール約２００ないし５０　Ｑ　ｒｒＩ
ｇ。

１＋すえはチザニシノ２〃ノアとパラセタモール２００
−３００まだは２００−４００７’ｌグを含むことかで
きる、 所望により、シヒドロエルコタミンを、々了１しくにメ
シレートの形で存Ｙ］さぜることかできろ。

代表的な１日用量は２ないしＢ　＋＋ｉｇである。代表
的には１この発明の単位出量形態にシヒト［Ｊエルコタ
ミン約０．５ないし４ｍ八例えは０．５ないし１．５ｍ
７を存在させることができる。

以下の実施例はこの発明に用いる組成物をｉ況明するも
のである。

〔ブリモジエルは、アベヘ・フエーンタム（オランダ）か市販するすトリウム・スターチクリコレート系崩壊剤である。〕

実施例 （経口投与用錠剤） 手記成分を含崩する錠剤を常ぬにより製造−Ｊ゛る。

本市は、疼痛の治療のため１）ヨ１１２１−または２回
経口投与するのに用いられる。

〔成分〕　　　　　　　　　　　　〔重量：　Ｃｍｇ）
　〕チザニジン塩酸塩　　　　　　　　　　′２ｓ２８
８（−塩基２　ｎｒｙ　） パラセタモ・−ル　　　　　　　　２５０．（１０コー
ンスターチ　　　　　　　　　　２０．００ポリヒニル
ビロリドノ　　　　　　　１２．００架橋ホリビニルビ
ロリドン　　　　　ｉ５．００シクト−ス　　　　　　
　　　　　８８．７Ｌ２ステアリン酸マグネシウム　　
　　　２．００（合旧）　　　　　　　　　　　（３９
０，００）所望により、容易に２分割できるように錠剤
を割線入りにする。

実施例２ （経［」投ＬｊＩ月錠剤） トー記成分を含有する錠剤を當法により製造する。

本市は、疼痛の治療のため１弓１回またシま２回経口投
与するのに用いられる。

〔成分〕　　　　　　　　　　　　　〔車量Ｑｎｇ）〕
〕チーリーニジン頃酸塩　　　　　　　　４．、５７６
（−塩基４ｍ９） バラセタモール　　　　　　　　５００．００ヒドロギ
ンプロピルセルロース　　２０．００カルホキジメチル
セルロースＮａ　　　１１．００ラクト−ス　　　　　
　　　　　　２４、Ｏ０微細結晶セルロース　　　　　
　　５２−４２４ステアリン酸マグ不シウｊ＼　　　　
　３．ＯＯ（合計）　　　　　　　　　　　　（６１５
，００）所望により、容易に２分割できるように錠剤ろ
・割線入りにする。

実施例３ （経口投与用錠剤） 〔成分〕　　　　　　　　　　　　　〔車用（〃１Ｌｉ
）、ｌｌ（仕込Ａ） チザニジン塩酸塩　　　　　　　　　　２．２８８（−
塩基２ｍ７） ヒドロキシグロビルセルロース　　　２．００ラクト−
ス　　　　　　　　　　５１．７１２ブリモジエルＲ６
，００ （仕込１３） パラセタモール　　　　　　　　２５０．００ラクトー
ス（２００７ノソユ）　　　５０．００コーンスターチ
　　　　　　　　　　　２．００（仕込Ｃ） コーンスターチ　　　　　　　　　　５．００プリモジ
エルＲ５，００ ステアリン酸マグネシウム　　　　　１．ＯＯ（合計）
　　　　　　　　　　　　（３７５，０２ｎ！？）仕込
ＡとＩ３を常法により充分混合し、常法による混合で仕
込Ｃを配合する。配合組成物Ａ　十Ｂ　＋Ｃを圧縮して
直経］’、１ｍの錠剤にする。本市は疼痛の治療用に１
日１回または２同経１コ投用するのに適当である。

実施例４ （経［」投与用錠剤） 〔成分〕　　　　　　　　　　　　　〔重量（７ｎＬｉ
）〕（什仕込） チザニシン塩酸塩　　　　　　　　　　２．２８８（−
塩基２ｍ２） ヒトロギングロピルーにルロース　　　１．１ブリモジ
エルＲ５，７１２ （仕込Ｂ） パラセタモール　　　　　　　　２５０．ＵＯ微細結晶
セルロース　　　　　　　５３．００（例えはアビセル
Ｉ（・Ｐ　Ｈ１０２）ラクトース　　　　　　　　　　
　１３．００（仕込Ｃ） プリモジエルＩ支　　　　　　　　　１．８．００ステ
アリン酸マグネンウム　　　　　０．９０（合計）　　
　　　　　　　　　　（３７５，０ｍ／）仕込ＡとＢを
常法により充分混合し、常法による混合で仕込Ｃを配合
する。配合組成物Ａ　＋　Ｂ　＋Ｃを圧縮して錠剤にす
る。本市は疼痛の治療用に１日１回または２回経口投用
するのに適当である。

実施例５ （坐剤） 例えば下記数分を含翁する坐剤を常法により製剤する。

〔重ｔ　（”Ｌｉ７））　［車量（ｉｃｙ）　）チザニ
ジン塩酸塩　　　２．２８８　　４．．５７６パラセタ
モール　　２５０　　　５００例えばサポシール （５ｕｐｐｏｃ　ｉ　ｒ　ｅ　）ＡＭ またはワイテプソ ／ｌ／　（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　）Ｈ −１５のような半 合成グリセリドか らなる学則ｊｌＪ基剤　　Ｌ７４７．７１２　１４９５
．４２４（全ｆｉ）２０００　　２０００ 所望により、坐剤用基剤約１．７ｍ７をジヒドロエルコ
タミンメシレート１．７７Ｑに置きかえることができる
。

実施例６ （カプセル） カプセルＬ１１組成物 （ｊ成分）　　　　　　　　　重量（ｍグ）＠ｇ）Ａ）
チザニジン塩酸塩　　　１．１４４　２．２８８１３）
混合賦形剤 （ド記）　　　　　　　　　　１４．１０６　２２．９
６２Ｃ）バラセタモール 顆粒（下記）　　　　３３４７５　３３４．７５１））
混合賦形剤 （下記）　　　　　　　１００．００　９０．００（合
Ｎｔ）　　　　　　　　４５０　　４５０混合賦形剤：
ラクトース （２００ツノシユ）　　　　５８．５係コーンスターチ
　　　　　４０係 コロイドシリカ　　　　　　　０．５％ステアリン酸マ
グネシウム　１％ バラセタモール顆粒：パラセタモール　９７．１％コー
ンスターチ　　２．９係 （製法）成分ＡおよびＢを混合する。別の容器で成分Ｃ
およびＤを混合する。これら２つの混介物を合わせてカ
プセルに光填する。１夕［望により混合賦形剤Ｑ、　５
　ＴｒｒＬｌを同鼠のシヒドロエルゴタミンノンレート
に置きかえることかできる。

特γ１出願人　サンド・アクチェンゲゼルシャフト代理
人弁理士青山　葆　　外１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）チザニジンおよびパラセタモールからなる医薬製
   剤。 （２）単位用量形態である。特許請求の範囲第１項記載
   の製剤。 （３）坐剤の形態である、特許請求の範囲第１項記載の
   製剤。 （４）経１」投与用単位用量形態である。特許請求の範
   囲第１またけ２項記載の製剤。 （５）錠剤の形態である、特許請求の範囲第１寸たは２
   項Ｈピ載の製剤。 （６）チザニシン１．　＊＋Ｌｉを含む、特許請求の１
   ｌｉｌ囲第１．２．３．４または５項記載の製剤。 （７）チザニジン２７ｎＷを含む、特許請求の範囲第１
   ．２．３．４または５項記載の製剤。 （８）チザニジン２ないし４項グを含む、特許請求の範
   囲第１，２．３，４捷たけ５項記載の製剤。 （９）パラセタモール２００ないし５００　ｎＩ’ｉを
   含む、特許請求の範囲第１ないし８項の１０］才１か１
   項記載の製剤。 ｆｌＯ＋　−Ｆ−サニシン：パラセタモールの重量比か
   １：１００′ｆｘいし１：３００である、特許請求の範
   囲第１ないし８項の何れか１項記載の製剤。 （１１）チザニジンｔ　ｍｙおよびパラセタモール２５
   ０ｍｇを含む、特許請求の範囲第１ないし５項のイロ」
   れか１項記載の製剤。 （１２＋チザニジン２　”ＱおよＯ・パンセタモール３
   ２５ηｉｇを含む、特許請求の範囲第１ないし５項の何
   れか１項す１載の製剤。 （１３）チザニシン２ｍｆｌおよびパラセタモール５０
   ０ｍｇを含む、躬、許請求の範囲第１ないし５項の（”
   １れか１項記載の製剤。 （１４）チザニジン２　ｍ？およびパラセタモール２５
   ０７η７を含む、特許請求の範囲第［ないし５項の何れ
   か１項記載の製剤。 ＋１５１　サラニジヒドロエルゴタミンを特徴する特許
   請求の範囲第１ないし１４項の何れか１項記載の製剤。 （１６）ジヒドロエルゴタミンＯ０５ないじ４　ｍ９を
   含む、特許請求の範囲第１５項記載の製剤。 （１７）緊張性頭ｌｉｅ用である、特許請求の範囲第１
   ないし１６項の伺れか１項記載の製剤。 ”’　（Ｉｌｌ）片頭痛用である、特許請求の範囲第１
   ないし１７項の何れか１項記載の製剤。 （１９）チザニジンおよびバラセタモールを例えは顆１
   ＋（化技術を用いて配合し、所望により例えは錠剤およ
   ０・坐剤を作る圧縮技術および成形技術を用いて同形物
   に仕上げることからなる。パラセタモール改良高忍谷性
   鎮痛剤の製法。