DE69730688T2 - Oral anzuwendende arzneizubereitung - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zur oralen Verabreichung geeignet ist, und insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, die an einen Arzneimittelwirkstoff zur Verwendung bei Menschen oder Tieren angepasst ist, der in Wasser und in Ölen wie Diacerein (Diacetylrhein), Rhein oder einem seiner Salze unlöslich oder nur wenig löslich ist, was eine Verbesserung seiner Bioverfügbarkeit ermöglicht.
- Diacerein, beschrieben im Patent FR-A-2.508.798, ist eine Verbindung, deren pharmakologischen Eigenschaften seit mehreren Jahren bekannt sind und ihre Verwendung als entzündungshemmendes Nicht-Steroid-Medikament zur Behandlung von Krankheiten wie Arthrose ermöglichten. Diacerein ist jedoch in Wasser und in Alkoholen nahezu völlig unlöslich, was für seine Verabreichung, vor allem durch Injektion, einen Nachteil darstellt. Andererseits wird Diacerein nicht zur Gänze vom Verdauungstrakt aufgenommen, wenn es oral verabreicht wird, und aufgrund dieser mangelhaften Aufnahme können unerwünschte Nebenwirkungen beobachtet werden, beispielsweise abführende Wirkung.
- Verschiedene Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen und Arzneiformen, die auf die Verbesserung der Eigenschaften von Diacerein oder anderer, in Wasser Unlöslicher oder wenig löslicher Medikamente abzielen, wurden in der einschlägigen Literatur beschrieben. So beschreibt beispielsweise das Patent EP-A-243.968 ein Kaliumsalz von Diacerein, das in Wasser löslich und zur Herstellung von Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung verwendbar ist.
- Das Patent EP-A-598.337 beschreibt eine Zusammensetzung, die einen in Wasser wenig löslichen oder unlöslichen Arzneimittelwirkstoff, eingebunden in ein vernetztes Polymer, ein Tensid und ein Öl umfasst und eine verbesserte Bioverfügbarkeit aufweist. Die Patente US-A-5.225.192 und EP-A-364.944 beschreiben ein Herstellungsverfahren für ein Medikament mit rascher Auflösung, das darin besteht, das Medikament in unlösliche, vernetzte Polymerteilchen einzubinden, die dazu neigen, in Wasser zu quellen, das Medikament in Kontakt mit einem organischen Lösungsmittel zu bringen und im Vakuum zu trocknen.
- Ziel der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die an einen Arzneimittelwirkstoff zur Verwendung bei Menschen und Tieren angepasst ist, ein in Wasser und in Ölen unlösliches oder wenig lösliches Medikament, insbesondere Diacerein, Rhein oder eines ihrer Salze, umfasst, oral verabreichbar ist und für raschere und vollständigere Aufnahme des Wirkstoffs im Organismus sorgt, sowie eine bessere Bioverfügbarkeit aufweist, die das Unterbinden oder Verringern der zuvor genannten Nebenwirkungen ermöglicht.
- Weiters Ziel der vorliegenden Erfindung ist eine neue pharmazeutische Zusammensetzung auf der Basis von Diacerein, Rhein oder Salzen von Diacerein oder Rhein, die oral in Form von weichen Gelatinekapseln oder harten Gelatinekapseln verabreichbar ist und im Vergleich zu herkömmlichen Formen eine verbesserte Bioverfügbarkeit aufweist.
- Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung, die oral verabreichbar ist und das zuvor genannte, in Wasser und in Ölen unlösliche oder wenig lösliche Medikament enthält, das aus Diacerein, Rhein oder einem ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze ausgewählt ist, unterscheidet sich im Wesentlichen darin, dass sie
- – ein flüssiges Trägeröl, ausgewählt aus Pflanzen-, Tier- und Mineralöl,
- – ein Suspendiermittel,
- – ein Homogenisierungsmittel und
- – ein Tensid
- Die pharmazeutisch annehmbaren Salze, die in der Erfindung einsetzbar sind, können beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze von Diacerein oder Rhein sein.
- Das in der Zusammensetzung der Erfindung verwendete flüssige Trägeröl kann aus einem Pflanzenöl (beispielsweise einem Erdnuss-, Soja- oder Sonnenblumenöl), einem Mineralöl (beispielsweise Paraffin) und einem Tieröl ausgewählt sein. Es kann sich aus einem oder mehreren mittelkettigen Triglycerid(en) zusammensetzen. Die hierin verwendete Bezeichnung "mittelkettig" in Bezug auf Triglycerid bezeichnet eine unvetzweigte oder verzweigte Kette, die vorzugsweise etwa zwischen 8 und 12 Kohlenstoffatome umfasst. Natürlich ist es auch möglich, ein einziges oder mehrere Triglyceride in Kombination zu verwenden. Das in der Zusammensetzung der Erfindung verwendete mittelkettige Triglycerid kann beispielsweise ein fraktioniertes Kokosöl sein.
- Das in der Zusammensetzung verwendete Suspendiermittel kann jedes beliebige Öl sein, das bei Raumtemperatur fest oder halbfest ist, und kann beispielsweise ein hydriertes Pflanzenöl, ein Wachs (beispielsweise Bienenwachs) oder ein Geliermittel (beispielsweise Siliciumdioxid) sein. Gemäß der Erfindung wird vorzugsweise ein zur Gänze oder teilweise hydriertes Pflanzenöl, beispielsweise hydriertes Sojaöl, verwendet.
- Das Tensid kann ein anionisches oder ein nichtionisches Tensid sein, doch es ist vorzugsweise ein nichtionisches Tensid, ausgewählt aus Estern von polyalkyliertem Sorbitan, aus Derivaten von Polyoxyethylensorbitan und beispielsweise einem Monooleinester von polyhydroxyethyliertem Sorbitan wie Polysorbate 80 (oder Tween 80®) oder Span®. Diese Tenside sind auf dem Gebiet der Pharmakologie bekannt und im Handel erhältlich.
- Das Homogenisierungsmittel kann aus den auf dem Gebiet der Erfindung gängig verwendeten Mitteln ausgewählt sein. Gemäß der Erfindung wird vorzugsweise Sojalecithin verwendet, das den Vorteil aufweist, zugleich eine Wirkung als Homogenisierungsmittel und als Fließmittel auf die verwendeten Bestandteile auszuüben.
- Die Mengen der verschiedenen Bestandteile der Zusammensetzung gemäß der Erfindung können je nach erzielten Wirkungen und je nach verwendetem Arzneimittelwirkstoff angepasst werden.
- Im Fall von Diacerein und Rhein kann es von besonderem Vorteil sein, eine Zusammensetzung zu verwenden, die zwischen 5 und 25 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 5 und 10 Gew.-%, Homogenisierungsmittel und zwischen 5 und 25 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 10 und 15 Gew.-%, Tensid, bezogen auf das Gesamtgewicht der Bestandteile und des Wirkstoffs, umfasst.
- Das Gewichtsverhältnis zwischen dem flüssigen Trägeröl und dem Suspendiermittel liegt im Bereich zwischen 8 : 1 und 2 : 1, und vorzugsweise bei etwa 4 : 1. Diese zwei Bestandteile können sich bei Raumtemperatur oder unter Wärmezufuhr im Laufe der Herstellung der Zusammensetzung vermischen und so eine Paste oder Salbe bilden. Die Temperatur wird je nach Beschaffenheit der verwendeten Bestandteile eingestellt.
- Die zuvor genannten Bestandteile werden mit dem Arzneimittelwirkstoff gemäß den üblicherweise für pharmazeutische Präparate verwendeten Verfahren vermischt, wobei gegebenenfalls verschiedene, übliche Exzipienten und Additive, günstigerweise in pharmazeutischer Form, zugesetzt werden.
- Beispielsweise wird im Fall eines flüssigen Trägeröls, das sich aus mittelkettigen Triglyceriden zusammensetzt, und eines Suspendiermittels, das aus einem hydrierten Sojaöl besteht, verbunden mit Sojalecithin als Homogenisierungsmittel, vorzugsweise folgendermaßen vorgegangen: Die Triglyceride werden auf eine Temperatur von etwa 65–70°C erhitzt, darin wird das Sojaöl geschmolzen, und nach Abkühlenlassen auf Raumtemperatur werden das Sojalecithin und ein nichtionisches Tensid zugesetzt, und das Gemisch wird in einem herkömmlichen Mischer homogenisiert, wonach Diacerein zugesetzt und die Homogenisierung des Gemischs 10 bis 30 Minuten lang aufrechterhalten wird.
- Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann günstigerweise in Form von weichen Gelatinekapseln oder in Form von harten Gelatinekapseln vorliegen, die beispielsweise zwischen 20 und 50 mg Wirkstoff pro Einheit enthalten.
- Die weichen Gelatinekapseln und harten Gelatinekapseln werden gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Verfahren hergestellt und können beispielsweise eine Hülle auf der Basis von Gelatine umfassen, die verschiedene Additive wie Glycerin, Titandioxid oder Eisenoxid enthält. Es ist besonders vorteilhaft, wenn die Hülle der harten Gelatinekapseln oder der weichen Gelatinekapseln eine Substanz enthält, die in der Lage ist, die Zusammensetzung von jeglicher Feuchtigkeitsquelle, die zu einer Beeinträchtigung des Wirkstoffs führen könnte, zu isolieren. Hierbei kann ein Siliconöl, beispielsweise von Dimethicon, verwendet werden.
- Im Fall von Diacerein, das in Wasser und in Ethanol praktisch unlöslich und in Carbonatlösungen und in Tetrahydrofuran wenig löslich ist, sorgt die Zusammensetzung gemäß der Erfindung für eine bedeutende Verbesserung der pharmakokinetischen Eigenschaften. Insbesondere im Fall von oraler Verabreichung in Form von weichen Gelatinekapseln oder harten Gelatinekapseln, die die Zusammensetzung der Erfindung enthalten, kann im Vergleich mit einer herkömmlichen Zusammensetzung in Form von harten Gelatinekapseln eine bedeutende Steigerung der Auflösungsgeschwindigkeit und der erreichten Maximalkonzentration festgestellt werden.
- Die Resultate der klinischen Studien am Menschen in Bezug auf eine Zusammensetzung in weichen Gelatinekapseln, dosiert mit 38 mg Diacerein, im Vergleich mit einer herkömmlichen Arzneiform (harten Gelatinekapsel), dosiert mit 50 mg Diacerein, sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.
- Vergleichstabelle
- Man sieht, dass die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zu einer weitaus höheren, mehr als doppelt so hohen, Konzentration im Plasma (Cmax) in einer eindeutig kürzeren Zeit (Tmax), die von etwa 4,3 Stunden auf etwa 1,3 Stunden herabgesetzt wurde, führt. Darüber hinaus kann festgestellt werden, dass die Werte der AUC (Area under the Curve = Fläche unter der Konzentrations/Zeit-Kurve) um mehr als 25% höher sind. Diese Resultate zeigen, dass die Bioverfügbarkeit des verwendeten Wirkstoffs (Diacerein) eindeutig verbessert ist.
- Beispiele für Zusammensetzungen und Arzneiformen zur oralen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung werden nachstehend zur Veranschaulichung der Erfindung bereitgestellt.
- Beispiel 1
- Es wird eine Zusammensetzung hergestellt, umfassend:
Mittelkettige Triglyceride 156 mg Hydriertes Sojaöl 38 mg Sojalecithin 14,5 mg Polysorbat 80 43,5 mg - Diese Zusammensetzung wird mit 38 mg Diacerein in einem Scheibenmischer (400 U/min; 30 min) sorgfältig vermischt und auf herkömmliche Weise in weichen Gelatinekapseln auf der Basis von Gelatine, Glycerin, gereinigtem Wasser und Anidrisorb®, dem Titanoxid und Eisenoxid zugesetzt werden, eingekapselt.
- Beispiel 2
- Eine Zusammensetzung, die dieselbe wie in obigem Beispiel 1 ist und 38 mg Diacerein enthält, wird in weichen Gelatinekapseln eingekapselt, wobei die Zusammenset zung der Hülle die in Beispiel 1 angegebenen Bestandteile sowie etwa 15 Gew.-% Dimethicon umfasst.
- Beispiel 3
- Eine harte Gelatinekapsel mit einer Dosis von 30 mg Rheinnatriumsalz wird unter Verwendung einer Zusammensetzung aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Fraktioniertes Kokosöl 140 mg Sojaöl 35 mg Sojalecithin 10 mg Span® (Sorbitanester) 30 mg - Diese Zusammensetzung wird mit 30 mg Rheinnatriumsalz sorgfältig vermischt und in harten Gelatinekapseln mit Gelatinehülle vom im Handel erhältlichen üblichen Typ eingeführt.
Claims (12)
- Oral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung, die ein in Wasser und in Öl unlösliches oder wenig lösliches Medikament, ausgewählt aus Diacerein, Rhein und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, enthält, dadurch gekennzeichnet, dass sie – ein flüssiges Trägeröl, ausgewählt aus Pflanzen-, Tier- und Mineralöl, – ein Suspendiermittel, – ein Homogenisierungsmittel, – ein Tensid im Gemisch mit dem Wirkstoff des Medikaments und einem oder mehreren Exzipienten oder pharmazeutisch annehmbaren Trägern umfasst.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das flüssige Trägeröl ein oder mehrere mittelkettige Triglycerid(e) mit verzweigten oder unverzweigten Ketten mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Suspendiermittel ein zur Gänze oder teilweise hydriertes Pflanzenöl ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das hydrierte Pflanzenöl hydriertes Sojaöl ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid ein nichtionisches Tensid, ausgewählt aus Estern von polyalkyliertem Sorbitan und Derivaten von Polyoxyethylensorbitan, ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Homogenisierungsmittel Sojalecithin ist.
- Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie zwischen 5 und 10 Gew.-% Homogenisierungsmittel und zwischen 10 und 15 Gew.-% Tensid, bezogen auf das Gesamtgewicht der Bestandteile und des Wirkstoffs, umfasst.
- Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis zwischen dem flüssigen Trägeröl und dem Suspendiermittel zwischen 8 : 1 und 2 : 1 liegt.
- Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von Weichgelatinekapseln vorliegt.
- Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von Hartgelatinekapseln vorliegt.
- Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Hülle der Hartgelatinekapsel oder der Weichgelatinekapsel Dimethicon enthält.
- Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff des Medikaments Diacerein ist.
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