DE69635262T2

DE69635262T2 - Stabile pharmazeutische Zubereitung auf Basis von Acetylsalicylsäure und Tocopherol

Info

Publication number: DE69635262T2
Application number: DE69635262T
Authority: DE
Inventors: Cyril Estanove; Alain Prudhomme
Original assignee: Mazal Pharmaceutique SARL
Current assignee: Mazal Pharmaceutique SARL
Priority date: 1995-11-23
Filing date: 1996-11-12
Publication date: 2006-07-13
Anticipated expiration: 2016-11-13
Also published as: CA2190807A1; CA2190807C; SI0775488T1; ATE306259T1; JPH09263538A; DK0775488T3; FR2741534A1; FR2741534B1; EP0775488B1; ES2249777T3; EP0775488A1; DE69635262D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue, stabile pharmazeutische Zusammensetzung auf der Basis von Tocopherol und Acetylsalicylsäure, und insbesondere eine neue Zusammensetzung, die ausgezeichnete Stabilität aufweist und die orale Verabreichung von Acetylsalicylsäure in einer einzigen Tagesdosis als Medikament zur Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen und als Adjuvans bei der Chemotherapie von Krebserkrankungen ermöglicht.
Acetylsalicylsäure oder Aspirin ist eine in der Therapeutik bekannte Verbindung, in der sie als Wirkstoff, alleine oder in Kombinationen, in verschiedenen Medikamenten aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften und insbesondere aufgrund ihrer fiebersenkenden, schmerzstillenden und entzündungshemmenden Eigenschaften eingesetzt wird. Ebenfalls bekannt ist, dass Aspirin antithrombotische Aktivität besitzt, die bei der Prävention von Myokardinfarkt nützlich ist, wenn es regelmäßig in Dosen im Bereich von 100 mg bis 1 g täglich verabreicht wird.
Die Verwendung von Aspirin geht jedoch häufig mit störenden Nebenwirkungen einher, wie beispielsweise gastrointestinale Irritationen, Hämorrhagien oder Allergien.
Acetylsalicylsäure kann in für die Pharmazeutik verwendbarer Form durch verschiedene bekannte Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch die in den Patenten Nr. US-A-2.890.240 und US-A-3.235.583 beschriebenen Verfahren. Sie kann in verschiedenen Formen erhalten werden, beispielsweise mikropulverisiert, gekörnt, in Form von kubischen oder nadelförmigen Kristallen.
Tocopherol und insbesondere Vitamin E (α-Tocopherol) besitzt durchwegs bekannte oxidationshemmende Eigenschaften. Die häufigsten Formen von Tocopherol sind α-, β-, γ- und δ-Tocopherol, die Tetra- oder Trimethyl-Derivate von Chromanol sind, die sich lediglich durch die Gegenwart und Position von Methylgruppen am Chromanolkern des Moleküls unterscheiden. Jedes dieser Tocopherole kann in d-, l- oder dl-Form vorliegen. Diese Tocopherole und ihre oxidationshemmenden Eigenschaften sind beispielsweise im Patent Nr. US-A-2.486.541 beschrieben.
Es ist bekannt, dass bereits verschiedene Tests durchgeführt wurden, um Vitamin E mit Acetylsalicylsäure zu verbinden, um den Organismus zu schützen und die Nebenwirkungen von Aspirin zu reduzieren oder zu maskieren. So beschreibt das Patent Nr. FR-A-2.314.722 Ester, die aus Acetylsalicylaten von Tocopherol bestehen und für die gezeigt wird, dass sie antikoagulierende Aktivität aufweisen. Das Patent Nr. US-A-4.454.112 beschreibt Eigenschaften derselben Verbindungen, die eventuell ihre Verwendung als Sonnenschutzmittel ermöglichen.
Andererseits wurde auch bereits die Auswirkung der Verwendung von fettlöslichen oxidationshemmenden Substanzen wie etwa Vitamin A und Vitamin E zum Schutz der Magenschleimhaut vor der Wirkung von Acetylsalicylsäure an Ratten untersucht (J. Tissue React. 8, 35–40 (1986)). Es ist darüber hinaus bekannt, dass Vitamin E als Radikalfänger wirkt und so die Oxidation von Lipoproteinen geringer Dichte (LDL), deren Rolle in der Ätiologie von Atherosklerose von Bedeutung ist, einschränkt.
Die Patentanmeldung Nr. EP-A-669.132 zeigt, dass die Verabreichung von Acetylsalicylsäure und Vitamin E zur Behandlung von Atherosklerose nützlich ist, sie beschreibt jedoch kein Zusammensetzungsbeispiel.
Schließlich beschreibt das Patent Nr. EP-B-204.987 die Verwendung erhöhter Dosen von Vitamin E, um die Blutströmungseigenschaften in Gegenwart verschiedener Substanzen wie etwa der Vitamine A, B oder C oder von Analgetika zu verbessern. Acetylsalicylsäure kann als Analgetikum in Verbindung mit Vitamin E verwendet werden, wobei die zwei Verbindungen in einer passenden galenischen Form streng voneinander getrennt sind. Es wird jedoch kein Hinweis in Bezug auf die Stabilität dieser Verbindung gegeben.
Es ist demnach wünschenswert, durch stabile Verbindung von Tocopherol und Acetylsalicylsäure eine Zusammensetzung zu entwickeln, um deren Verabreichung, vorzugsweise auf oralem Weg, zu erleichtern.
Die Entwicklung einer solchen Verbindung stößt jedoch auf sehr große technische Schwierigkeiten, da Acetylsalicylsäure und Tocopherol sowohl in Bezug auf ihre chemischen als auch auf ihre physikalischen Eigenschaften sehr unterschiedliche Verbindungen sind. Genauer gesagt ist Acetylsalicylsäure eine polare und instabile, feste Verbindung, während Tocopherolacetat, das im Bereich der Pharmazeutik gegenüber freiem Tocopherol, das instabil ist, bevorzugt verwendet wird, eine apolare, ölige Flüssigkeit ist. Speziell wird Acetylsalicylsäure in Gegenwart von Wasser rasch zu Salicylsäure und Essigsäure abgebaut.
Will man somit gleichzeitig 125 mg Acetylsalicylsäure und 250 mg Tocopherolacetat gemäß herkömmlichen Verfahren in Form von Kapseln oder Tabletten, also 375 mg Wirkstoff insgesamt, verabreichen, so ist es zuerst erforderlich, Tocopherolacetat an einen Träger zu fixieren. Für eine Fixierungskapazität von 50 Gew.-% wird die Gesamtmasse für die zwei Wirkstoffe auf 625 mg gebracht, und in diese Masse muss noch eine Arzneimittelträgercharge miteinbezogen werden (was im Fall einer pharmazeutischen Form Kompression erfordert), die 30 bis 40 Gew.-% ausmacht, woraus eine Gesamtmasse von mindestens 810 mg resultiert. Eine solche Menge kann nur sehr schwer in Form einer Kapsel oder einer Tablette durch orale Einnahme verabreicht werden.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher eine neue, stabile pharmazeutische Zusammensetzung auf der Basis von Acetylsalicylsäure und Tocopherol, die an eine orale Verabreichung mittels einer einzelnen Einnahme täglich angepasst ist, zur Behandlung oder Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen oder zur unterstützenden Behandlung parallel zu chemotherapeutischer Behandlung von Krebserkrankungen, um die Nebenwirkungen von im Zuge der Behandlung verwendeten Wirkstoffen zu reduzieren.
Die Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung ist an eine orale Verabreichung angepasst und dadurch gekennzeichnet, dass sie Kapseln gemäß Anspruch 1 umfasst.
Die Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung ermöglicht somit die stabile Verbindung einer öligen Flüssigkeit wie etwa eines Tocopherols, vorzugsweise von α-Tocopherolacetat, mit einem Feststoff, d.h. Aspirin, und hat den Vorteil, die Verabreichung von zwei Verbindungen zu ermöglichen, die in relativ großen Mengen, beispielsweise 20 bis 300 mg Acetylsalicylsäure auf 20 bis 600 mg Tocopherol pro Kapsel, vorhanden sein können, ohne auf einen üblichen Träger zur Fixierung von Tocopherol zurückzugreifen zu müssen. Die Zusammensetzung der Erfindung ist somit dadurch besonders vorteilhaft, dass sie die Verabreichung von Aspirin und Tocopherol durch eine einzige tägliche Einnahme ermöglicht. Natürlich kann nach Verschreibung des Arztes die Verabreichung in bestimmten Fällen mittels zweier Einnahmen täglich erfolgen, ohne dadurch vom Schutzumfang der Erfindung abzuweichen.
Darüber hinaus weist die Zusammensetzung ausgezeichnete Lagerungsstabilität auf. Es ist bekannt, dass Acetylsalicylsäure bei Kontakt mit Gelatine, im Allgemeinen in feuchter Umgebung, stark abgebaut wird. Es wurde jedoch unerwarteterweise beobachtet, dass die Stabilität der Zusammensetzung der Erfindung durch die Schutzwirkung, die Tocopherol in Form eines Öls in der Kapsel bereitstellt, insbesondere im Fall einer Gelatinekapsel, noch weiter verbessert wird, und das selbst in Gegenwart von Glycerin, wie nachstehend beschrieben wird.
Das in der Zusammensetzung der Erfindung verwendete Tocopherol kann α-, β-, γ- oder δ-Tocopherol in d-, l- oder dl-Form sein. Aufgrund der bekannten Instabilität von freiem Tocopherol wird bevorzugt, einen Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz zu verwenden, wie z.B. das Acetat, das in Form eines Öls vorliegt. In der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise α-Tocopherolacetat in d-, l- oder dl-Form verwendet.
Acetylsalicylsäure, die als Komponente in der Zusammensetzung der Erfindung verwendet wird, liegt in kristalliner Form oder in Pulverform vor, und die Korngröße der Acetylsalicylsäure-Körnchen oder -Kristalle liegt vorzugsweise unter 500 μm. Ausgezeichnete Resultate wurden mit Acetylsalicylsäure erreicht, die in einer Korngröße von etwa 300 μm kristallisierte, wobei dieser Wert keine Obergrenze darstellt, und gute Resultate wurden beispielsweise auch mit pulverisierter oder mikropulverisierter Acetylsalicylsäure erzielt, deren Korngröße unter 90 μm lag.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die Acetylsalicylsäure-Körnchen in ein Cellulosederivat, wie beispielsweise einen Hydroxyalkylether oder einen Alkylether von Cellulose mit hohem Molekulargewicht, alleine oder in Kombination, vorzugsweise in Ethylcellulose, eingekapselt.
Die die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung enthaltenden Kapseln sind Hartkapseln oder Weichkapseln eines auf dem Gebiet der Pharmazeutik bekannten Typs, vorzugsweise Weichkapseln auf Basis von Gelatine und anderen Arzneimittelträgern in variablen Anteilen, wie beispielsweise Glycerin oder Sorbit, oder Silikonderivaten, oder auf Basis von Cellulose oder modifiziertem Amidon.
So können Kapseln bereitgestellt werden, die ausschließlich die zwei Wirkstoffe, d.h. Acetylsalicylsäure und Tocopherol, ohne Additiv oder Träger enthalten, und diese Zusammensetzung weist trotz der Unterschiede der zwei Komponenten in ihren physikalisch-chemischen Eigenschaften ausgezeichnete Stabilität auf, wie dies später beschrieben wird.
Um jedoch das Befüllen der Kapseln bei der Herstellung zu erleichtern, kann es von Vorteil sein, die Viskosität der Masse durch Zusatz von pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträger zu reduzieren. Diese Arzneimittelträger haben zum Ziel, die Viskosität der Zusammensetzung so einzustellen, dass das Befüllen der Kapseln erleichtert wird, und sie müssen gegenüber den in der Erfindung verwendeten Wirkstoffen inaktiv und mit Tocopherol mischbar sein, wenn dieses in Form des öligen Acetats eingesetzt wird. Insbesondere können Arzneimittelträger verwendet werden, die aus gesättigten Triglyceriden und Triglyceriden mit mittlerer Kettenlänge, beispielsweise Miglyol^®, oder Gemischen aus aliphatischen oder verzweigten Paraffinen, Naphthenen und aromatischen Derivaten, z.B. Vaselinen, ausgewählt sind, wobei diese Arzneimittelträger alleine oder als Kombinationen eingesetzt werden können.
Die durchgeführten Studien haben gezeigt, dass durch den Zusatz dieser Arzneimittelträger die Stabilität der Zusammensetzung im Laufe der Zeit nicht modifiziert wird, was zusätzlich den Vorteil bietet, dass ein Absetzen der Acetylsalicylsäure und deren Zersetzung vermieden werden. Im Fall von Kapseln, die ausschließlich Acetylsalicylsäure oder Acetylsalicylsäure in Verbindung mit Arzneimittelträgern ohne Tocopherol enthalten, wird hingegen rasche Zersetzung von Acetylsalicylsäure beobachtet, die durch die Bildung von Salicylsäure und Essigsäure zum Ausdruck kommt. Dies zeigt gut die Schutzwirkung, die durch Tocopherol in der Zusammensetzung der Erfindung gewährleistet wird.
Es ist wichtig anzumerken, dass die Kapseln, die eine Zusammensetzung auf Basis von Acetylsalicylsäure und Tocopherol gemäß vorliegender Erfindung enthalten, ausgezeichnete Stabilität aufweisen, sogar in Abwesenheit von Arzneimittelträgern und sogar, wenn die Kapselhülle auf Gelatine, Glycerin oder einem ähnlichen Produkt basiert, das möglicherweise Spuren von Wasser zurückhält oder bildet, die eine Zersetzung von Acetylsalicylsäure verursachen können.
Übliche Arzneimittelträger können gegebenenfalls zur Herstellung der Kapselhülle verwendet werden. Beispielsweise kann ein Gemisch aus Gelatine und Weichmacher (wie z.B. Glycerin oder Sorbit) in variablen Anteilen verwendet werden.
Verschiedene übliche Additive, wie beispielsweise Silikone, Konservierungsmittel, Farbstoffe oder Trübungsmittel, können der Kapselhülle zugesetzt werden, um ihre physikalisch-chemischen Eigenschaften zu modifizieren. Es kann beispielsweise ein Silikon oder ein Polysiloxan, wie z.B. Dimethicon oder Anhydrisorb^®, verwendet werden, um die Wand undurchsichtig zu machen.
Die Kapseln werden vorzugsweise in Verpackungen von in der Pharmazie üblicherweise zum Einsatz kommenden Typen verpackt, beispielsweise in einem Verbund aus Aluminium und Polyvinylchlorid (PVC) oder aus Aluminium, PVDC-PVC und PVDC (Polyvinylidenchlorid) oder in hochdichtem Polyethylen oder Polypropylen in Verbindung mit Aluminium.
Die Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung ist wenig toxisch, wobei ihre Toxizität maximal jener von Acetylsalicylsäure entspricht, die auf Allergieprobleme und die Bildung von gastroduodenalen Geschwüren eingeschränkt werden kann. Darüber hinaus ermöglicht in einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung die Verbindung von Aspirin mit Tocopherol aufgrund der oxidationshemmenden Wirkung von Tocopherol (Vitamin E) eine Reduktion der mit der Geschwürbildung an Schleimhäuten im Verdauungstrakt assoziierten Toxizität.
Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung besitzt antikoagulierende Eigenschaften, analog zu jenen von Aspirin. Weiters werden diese Eigenschaften durch die Wirkung von Tocopherol auf Ebene des Stoffwechsels von Prostaglandinen der Retikulozyten vervielfacht. So können die Dosierungen von Acetylsalicylsäure reduziert werden, die erforderlich sind, um dieselbe antikoagulierende Aktivität wie mit Acetylsalicylsäure alleine zu erzielen, was die Toxizität der Zusammensetzung der Erfindung noch weiter reduziert.
So kann die Zusammensetzung der Erfindung zur Primärprävention verwendet werden, vor allem zur Prophylaxe gegen kardiovaskuläre Leiden, insbesondere zur Prävention von Myokardinfarkt. Sie kann auch allgemein zur Sekundärprävention, insbesondere von Herzerkrankungen, beispielsweise bei der Prävention von Rückfällen nach Mykoardinfarkten verwendet werden, aber auch zur Behandlung von Krebsleiden durch die oxidationshemmende Wirkung von Tocopherol (Vitamin E) als Radikalfänger, was die Nebenwirkungen von krebsbekämpfenden Mitteln, die durch Zytotoxizität gekennzeichnet sind, mildern kann.
Nachstehend werden Beispiele für eine Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung angeführt.
Beispiel 1
Eine Zusammensetzung, die 125 mg Acetylsalicylsäure und 250 mg α-Tocopherolacetat pro Kapsel enthält, wird wie nachstehend angegeben hergestellt.
Die verwendete Acetylsalicylsäure liegt in kristalliner Form mit einer Korngröße von etwa 300 μm vor, wobei die Kristalle mit Ethylcellulose überzogen sind.
Die Hülle der Kapseln wird nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellt, indem Gelatine in Wasser (54 Gew.-%) gelöst wird und die Arzneimittelträger (Sorbit + Sorbitane: 33 Gew.-%; Dimethicon: 13 Gew.-%) zugesetzt werden, bis eine homogene Masse erhalten wird.
Andererseits wird die Zusammensetzung der Erfindung durch Vermischen der nachstehend angegebenen Wirkstoffe und Arzneimittelträger hergestellt:

Eingekapselte kristalline Acetylsalicylsäure 132,0 mg

α-(dl)-Tocopherolacetat 250,0 mg

Gesättigte Triglyceride 85,0 mg

Triglyceride mit mittlerer Kettenlänge 33,0 mg
Die oben angegebenen Mengen entsprechen einer Kapsel. Die Menge von 132 mg mit Ethylcellulose überzogener Acetylsalicylsäure entspricht 125 mg der Säure.
Nach Glätten der Zusammensetzung nach herkömmlichen Verfahren zur Verbesserung der Homogenität erfolgt das Befüllen unter ständigem Rühren der Masse der Zusammensetzung, um ein Absetzen des Produkts zu vermeiden und die Gleichförmigkeit des Gehalts an Wirkstoffen in den Kapseln sicherzustellen.
Die Kapseln werden anschließend getrocknet und verpackt.
Zur Durchführung von Stabilitätstests bei 25°C in feuchter Umgebung werden eine erste Charge unter Verwendung einer Aluminium-PVC- (-Polyvinylchlorid-) Verpackung und eine zweite Charge mit einer komplexen Verpackung aus Aluminium, PVDC-PVC und PVDC (Polyvinylidenchlorid) verpackt.
Die nachstehende Tabelle gibt die Mittelwerte des Gehaltes an Salicylsäure und an Acetylsalicylsäure im Laufe des Stabilitätstests bei 25°C an.
Diese Resultate bestätigen die ausgezeichnete Stabilität der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, da der Anteil an Salicylsäure sehr gering bleibt, was auf geringfügige Zersetzung der Acetylsalicylsäure hinweist.
Insbesondere liegt der Zersetzungsgrad eindeutig unter den gemäß den Normen USP XXIII anerkannten Grenzwerten.
In ähnlicher Weise ist die Zersetzung von Tocopherolacetat zu freiem Tocopherol äußerst gering, wie die folgenden Resultate zeigen, die aus der Analyse derselben Chargen hervorgehen, die unter denselben Bedingungen gelagert wurden.
Beispiel 2
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, wobei jedoch kristalline Acetylsalicylsäure durch mikropulverisierte (nicht überzogene) Acetylsalicylsäure mit einer mittleren Korngröße von 90 μm ersetzt wird.
Die über drei Jahre laufenden Stabilitätstests, die unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 1 durchgeführt wurden, lieferten die nachstehend angegebenen Resultate für die Stabilität der Acetylsalicylsäure.
Die in nachstehender Tabelle angeführten Resultate belegen die ausgezeichnete Stabilität, insbesondere wenn die Verpackung aus Aluminium und PVC bestand.
Die Resultate bezüglich der Stabilität von Tocopherolacetat sind die folgenden.
Beispiel 3
Es wird eine Zusammensetzung hergestellt, die 30 mg Acetylsalicylsäure und 30 mg α-(dl)-Tocopherolacetat pro Kapsel enthält.
Die verwendete Acetylsalicylsäure ist mit jener aus Beispiel 1 identisch (Kristalle mit einer mittleren Korngröße von 300 μm, überzogen mit Ethylcellulose).
Um die Stabilität der Zusammensetzung zu verbessern, werden die zuvor beschriebenen Arzneimittelträger modifiziert, und die Zusammensetzung ist die folgende:

Eingekapselte kristalline Acetylsalicylsäure 31,25 mg

α-(dl)-Tocopherolacetat 30,0 mg

Zähflüssige Vaseline 60,0 mg

Vaselinöl 38,75 mg
Die oben angegebenen Werte entsprechen einer Kapsel.
Die Hülle der Kapsel weist eine identische Zusammensetzung wie jene aus Beispiel 1 auf.
Eine Studie beschleunigter Zersetzung zeigt ausgezeichnete Stabilität der Zusammensetzung unter Lagerbedingungen im Zeitraum von 11 Wochen bei Umgebungsfeuchtigkeit und einer Temperatur von 25°C, 37°C und 45°C, wie die nachstehende Tabelle zeigt. Die Resultate sind in % des Ausgangswirkstoffs angegeben. Die für diese Studie verwendeten Verpackungen sind mit jenen aus Beispiel 1 identisch.
Diese Resultate belegen die ausgezeichnete Stabilität der Zusammensetzung der Erfindung unter Verwendung des obigen Vaselingemischs als Arzneimittelträger.
Beispiel 4
Es wird wie in Beispiel 3 vorgegangen, wobei jedoch das Gemisch aus flüssigem Vaselinöl und zähflüssiger Vaseline durch ein Gemisch aus Triglyceriden mittlerer Kettenlänge und gesättigten Triglyceriden ersetzt wird.
Analoge Resultate zu jenen aus Beispiel 3 werden erzielt, mit vergleichbaren Zersetzungsgraden im Zersetzungstest bei 25°C, leicht erhöhten Zersetzungsgraden im Test bei 37°C und deutlich höheren Zersetzungsgraden im Test bei 45°C, wobei jedoch alle diese Grade unter den zulässigen Obergrenzen liegen.
In den obigen Beispielen können die Vorgänge unter Stickstoff durchgeführt werden, um die Zersetzung von Acetylsalicylsäure noch weiter zu reduzieren.
Beispiel 5
Es werden mehrere Zusammensetzungen hergestellt, die mit jener aus Beispiel 1 identisch sind, wobei jedoch überzogene kristalline Acetylsalicylsäure nacheinander durch die folgenden Formen:

– mikropulverisiert (nicht überzogen) mit einer mittleren Korngröße von 90 μm,
– kristallin (nicht überzogen) mit einer mittleren Korngröße von 250 μm,
– kristallin und überzogen mit Ethylcellulose mit einer mittleren Korngröße von 1.000 μm,

– Acetylsalicylsäurelysinat

Darüber hinaus werden die Verhältnisse Acetylsalicylsäure/Tocopherolacetat von 1/7 bis 2/1 variiert.
Auf dieselbe Weise werden Zusammensetzungen ausgehend von der Zusammensetzung aus Beispiel 3 hergestellt.
Diese Formulierungen werden unter Bedingungen beschleunigter Zersetzung gestellt (40°C bei Umgebungsfeuchtigkeit und 40°C bei 75% relativer Feuchtigkeit). In regelmäßigen Intervallen wird Acetylsalicylsäure quantitativ bestimmt, um die Zersetzung der Formulierungen zu bewerten.
Nach 1 Monat der Stabilitätstests wird allgemein festgestellt, dass die Zersetzung von Acetylsalicylsäure umso stärker ist, je geringer ihre Konzentration in der Formulierung ist. Beispielsweise beträgt für mikropulverisiertes Aspirin der Anfangsgehalt an Salicylsäure 0,15 Gew.-% der Acetylsalicylsäure. In einem Monat steigt dieser Gehalt in der höchstkonzentrierten Formulierung um 0,35% und in der am stärksten verdünnten Formulierung um 2,5% an.
Gleichfalls wird festgestellt, dass die Arzneimittelträger der Formulierung eine wichtige Rolle für die Stabilität des Produkts spielen. Insbesondere verbessert die Verwendung von Vaselinen bekanntermaßen die Stabilität des Produkts.
Hingegen zeigen die Resultate überraschenderweise, dass die Korngröße kein maßgebliches Element für die Stabilität ist. Die Unterschiede zwischen den Formulierungen auf Basis von mikropulverisiertem Aspirin und kristallinem Aspirin (nicht überzogen) in Bezug auf die Zersetzung sind unter den getesteten Bedingungen nicht signifikant.
In ähnlicher Weise wird überraschenderweise festgestellt, dass die Verwendung von Acetylsalicylsäurelysinat zu sehr instabilen Formulierungen führt. Tatsächlich liegt der Gehalt an Salicylsäure bei etwa 6 Gew.-% der Acetylsalicylsäure, und in diesem Fall tritt die günstige Wirkung einer Formulierung auf Basis von Vaseline nicht auf.
Beispiel 6
Unter Einhaltung der in Beispiel 5 beschriebenen Vorgehensweise werden zwei Typen einer Zusammensetzung mit den in den Beispielen 1 und 3 beschriebenen Arz neimittelträgern hergestellt, wobei jedoch in den beiden Zusammensetzungen Tocopherolacetat ersetzt wird durch:

– Tocopherolsuccinat (in Form von trockenem Pulver),
– Tocopherolnicotinat (in bei Normaltemperatur pastöser Form),
– erfindungsgemäßes Tocopherolacetat (in bei Normalemperatur flüssiger Form).

Diese Formulierungen werden Tests beschleunigter Zersetzung unterzogen, wie sie in Beispiel 5 beschrieben werden.
Die in den obigen Tabellen angeführten Resultate zeigen, dass zum Erhalt einer stabilen Formulierung, die Acetylsalicylsäure und Tocopherol in sich vereint, Tocopherol vorzugsweise in Form von Tocopherolacetat vorliegt.
In der obigen Beschreibung können die Mengen an Tocopherol unter Einhaltung der offiziellen Bestimmungen bezüglich Mengenentsprechungen (Food and Nutrition Board, Recommended dietary allowances, 9. Auflage, National Academy of Sciences, Washington D.C. (1980); M. K. Horwitt, Amer. J. Glin. Nutr. 29, 569 (1976)) entweder in mg oder in internationalen Einheiten (IE) angegeben sein. Gemäß diesen Bestimmungen entspricht beispielsweise 1 mg dl-α-Tocopherol 1,1 IE und 1 mg d-α-Tocopherol entspricht 1,49 IE.

Claims

Stabile pharmazeutische Zusammensetzung auf der Basis von Acetylsalicylsäure und Tocopherol zur oralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, dass sie Kapseln umfasst, die Acetylsalicylsäure in kristalliner Form oder in Pulverform im Gemisch mit Tocopherol oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Ester davon in Form eines Öls enthalten.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das verwendete Tocopherol α-, β-, γ- oder δ-Tocopherol in d-, l- oder dl-Form ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Tocopherolester Tocopherolacetat ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Korngröße der Acetylsalicylsäure in kristalliner oder Pulverform unter 500 μm liegt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Acetylsalicylsäure-Körner in ein Cellulosederivat eingekapselt sind.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie zwischen 20 und 300 mg Acetylsalicylsäure und zwischen 20 und 600 mg Tocopherol pro Kapsel enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapseln zumindest einen aus Triglyceriden und Vaselinen ausgewählten Arzneimittelträger enthalten.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hülle der Kapseln auf Gelatine und/oder Glycerin basiert.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapseln in einem Verbund aus Aluminium und Polyvinylchlorid verpackt sind.