CH640416A5 - Oral verabreichbare, stabile, feste pharmazeutische zusammensetzung in kapseldosierungseinheitsform zur bekaempfung von angstzustaenden. - Google Patents

Description

Gegenstand vorliegender Erfindung ist die in den Ansprüchen definierte pharmazeutische Zusammensetzung.

Der in der erfindungsgemässen Zusammensetzung enthaltene Wirkstoff 1 l-Chlor-8,12ß-dihydro-2,8-dimethyl-12b-phenyl-4H-[l,3]-oxazino [3,2-d][l,4]benzodiazepin-4,7(6H)-dion, welches den Gattungsnamen Ketazolam hat (vgl. US-PS 3 573 282), ist ein hervorragender Tranquilizer und ein Mittel gegen Angstzustände, das nicht nur zur Behandlung von Patienten mit schwachen Angstzuständen, sondern auch von Anstaltspatienten mit schweren Angstzuständen und zur Behandlung von Alkoholikern angewandt werden kann. Diese Verbindung erwies sich in reiner Form einigermassen chemisch stabil, jedoch in der pharmazeutisch zweckmässig-sten Formulierung, das heisst in Kapseln, die den Wirkstoff mit herkömmlichen Exzipientien enthalten, ist die Stabilität von Ketazolam beträchtlich vermindert.

Vorliegende Erfindung richtet sich auf Formulierungen von Ketazolam, bei denen der durch die relative Instabilität bei bislang bekannten Formulierungen auftretende Nachteil überwunden ist. Erfindungsgemäss werden als die einzigen Exzipientien ein essbares pflanzliches Öl/Fett (nämlich das Handelsprodukt Sterotex) entweder mit Calciumlactat oder Calciumcarboxymethylcellulose verwendet, welche zu einer befriedigenden Stabilität des Ketazolams in Zubereitungen führen.

Folgende Vergleichswerte, welche die Stabilität von reinem Ketazolam und diejenige von dieses enthaltenden Formulierungen betreffen, sind typisch:

Lagerzeit (Monate) Reiner % Zersetzung beim Lagern bei

Wirkstoff 25:C

Ca-lactat-Base Ca-CMC-Base

HFC HFC

3 0,255 0,14 0,15

6 0,435 0,28 0,285

12 0,57 0,68 0,50

Hierin bedeuten:

Ca-CM C: Calciumcarboxymethylcellulose HFC: gefüllte Hartkapseln.

Da die Calciumcarboxymethylcellulose einen schnelleren Zerfall und eine schnellere Auflösungsgeschwindigkeit aufweist, wird diejenige Formulierung, bei der Calciumcarboxymethylcellulose verwendet wird, gegenüber der Formulierung, welche Calciumlactat enthält, bevorzugt. Ketazolam ist ein Tranquilizer, der wenige Nebenwirkungen beim Menschen aufweist und der in den vorgeschriebenen Einmaldosierungen pro Tag wirkt. Dieser Wirkstoff ist auch zur Behandlung des Alkoholismus brauchbar.

Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der erfindungsgemässen Zusammensetzung.

Beispiel 1

1000 Kapseln der Grösse Nr. 4, von denen jede 15 mg Ketazolam enthielt, wurden hergestellt, indem man diese Kapseln mit einem feinvermahlenen Gemisch aus -

Ketazolam 15 g

Calciumlactat 168 g

Sterotex® 5 g füllte.

Ferner wurden 1000 Kapseln mit einem Gehalt an jeweils 15 mg Ketazolam pro Kapsel hergestellt, indem man 1000 Kapseln der Grösse Nr. 3 mit einem feinvermahlenen Gemisch aus

Ketazolam 15 g

Calciumcarboxymethylcellulose 151 g

Sterotex® 8,75 g füllte.

Beispiel 2

Um grössere Mengen von biologisch zugänglichem Ketazolam zur Verfügung zu haben, wurden Kapseln der Grösse Nr. 4 mit einem Gehalt von jeweils 30 mg Ketazolam wie folgt hergestellt:

Pro 1000 Kapseln wurde ein Gemisch abgefüllt, welches

Ketazolam 30 g

Calciumlactat 120 g

Sterotex® 5 g enthielt; oder in 1000 Kapseln der Grösse Nr. 3 wurde folgendes Gemisch eingefüllt:

Ketazolam 30 g

Calciumcarboxymethylcellulose 145 g

Sterotex® 9,25 g.

Beispiel 3

1000 Kapseln mit einem Gehalt von 45 mg Ketazolam pro Kapsel wurden hergestellt, indem man in Kapseln der Grösse Nr. 3 folgendes Gemisch einfüllte:

Ketazolam 45 g

Calciumlactat 135 g

Sterotex® 6 g

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

640 416

oder es wurde in Kapseln Nr. 1 folgendes Gemisch eingefüllt:

Ketazolam 45 g

Calciumcarboxymethylcellulose 249 g

Sterotex® 15,5 g.

Beispiel 4

1000 Kapseln mit einem Gehalt von 60 mg Ketazolam pro Kapsel der Grösse Nr. 2 wurden hergestellt, indem man folgendes Gemisch in sie einfüllte:

Ketazolam 60 g

Calciumlactat 214 g

Sterotex® 8 g.

Beispiel 5

1000 Kapseln mit einem Gehalt an jeweils 100 mg Ketazolam (Kapselgrösse Nr. 0) wurden hergestellt, indem man folgendes Gemisch in sie einfüllte:

Ketazolam 100 g

Calciumlactat 400 g

Sterotex® 16 g.

Das pulverisierte, essbare Pflanzenöl/-fett, welches für diese Formulierungen erforderlich ist, dient als Gleitmittel und sollte neutral sein, einen geringen Aschengehalt und keine Metallverunreinigungen aufweisen. Praktische Beispiele 5 für derartige Produkte sind Sterotex® und Sterotex®HM. Sterotex® ist als ein Pflanzenölprodukt definiert, welches einen Schmelzpunkt von 60 bis 63 °C und eine geringe Verunreinigung (Schwermetalle: 10 ppm) aufweist. Sterotex®HM hat einen Schmelzpunkt von 66,5 bis 69,5 °C. Beide Han-lo delsprodukte werden mit einer Säurezahl von weniger als 0,4% und einem Gehalt an Feuchtigkeit und flüchtigen Bestandteilen von 0,1% erhalten; 95% gehen durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 44 Mikron. Die Schüttdichte (gepackt) von Sterotex® ist 0,56 g/cm3 und für i5 Sterotex®HM 0,48 g/cm3. Die beiden Produkte sind Handelsprodukte der Firma Capital City Produkt Co., Columbus, Ohio.

20

S

Claims (4)

1. 640416

   PATENTANSPRÜCHE I. Orale, feste, stabile pharmazeutische Zusammensetzung in Kapseldosierungseinheitsform zur Bekämpfung von Angstzuständen, enthaltend eine wirksame Menge von Ketazolam der Formel ch3 o zusammen mit Calciumlactat oder Calciumcarboxymethyl-cellulose und einem pulverisierten, essbaren Pflanzenölprodukt.
2. 2. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, enthaltend eine wirksame Menge von Ketazolam zusammen mit Calciumlactat und einem essbaren Pflanzenölprodukt.
3. 3. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, enthaltend eine wirksame Menge von Ketazolam zusammen mit Calciumcarboxymethylcellulose und einem essbaren Pflanzenölprodukt.
4. 4. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie das Ketazolam in einer Menge von 15 bis 100 mg enthält.