DE10164343A1 - Tablettierfähige Zusammensetzung mit Natrium Fosinopril - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft eine tablettierfähige Zusammensetzung mit Na-Fosinopril sowie damit hergestellte Preßlinge, insbesondere Tabletten mit Stearinsäure oder Zinkstearat als Schmiermittel, die stabil ist.

Description

Die Erfindung betrifft eine tablettierfähige Zusammensetzung mit Natrium Fosinopril und mindestens einem Gleitmittel.

Natrium Fosinopril ist eine medizinisch wirksame Verbindung, die als antihyperten­ sives Mittel eingesetzt wird. Seine Befähigung, das Angiotensin konvertierende En­ zym zu hemmen und so den Blutdruck zu erniedrigen, wird im U.S. Patent 4,337,201 beschrieben. U.S. Patent 5,006,344 erläutert, daß Tabletten mit Natrium Fosinopril relativ instabil sind, falls die Tabletten auch Magnesiumstearat als Gleit­ mittel aufweisen. Dieses Patent lehrt ferner, daß Tabletten mit verbesserter Stabili­ tät durch Elimination des Magnesiumstearats und Ersetzen desselben durch das Gleitmittel Natriumstearylfumarat oder hydriertes Pflanzen Öl erhalten werden kön­ nen. Natriumstearylfumarat wird bevorzugt, da hydriertes Pflanzen Öl Verarbei­ tungsprobleme hervorrufen kann, weil es an Stempelflächen bei langer Tablettier­ verfahrensdauer klebt (nämlich unzureichende Schmierung).

Tabletten mit Natrium Fosinopril werden zur Zeit in den USA unter dem Handelsna­ men Monopril vertrieben. Diese Tabletten werden entsprechend der Lehre des US Patents 5,006,344 hergestellt und weisen Natriumstearylfumarat als Gleitmittel auf. Während Natriumstearylfumarat ein wirksames Gleitmittel für Natrium Fosinopril Ta­ bletten zu sein scheint, ist es viel teurer als andere Gleitmittel und wird selten ein­ gesetzt.

Es ist Aufgabe der Erfindung, ein Tablettierhilfsmittel für Na-Fosinopril Tabletten zu finden, das gegenüber Natriumstearylfumarat vorteilhaft ist, als Gleitmittel wirkt, leicht erhältlich sowie preiswert ist.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine tablettierfähige Zusammensetzung mit Natrium Fosinopril und mindestens einem Gleitmittel, ausgewählt aus Stearin­ säure und Zinkstearat, gelöst.

Vorteilhafte Weiterbildungen ergeben sich aus den Unteransprüchen.

Es ist gefunden worden, daß sowohl Stearinsäure als auch Zinkstearat wirksame Gleitmittel für Natrium Fosinopril Tabletten sind. Ferner ist überraschenderweise gefunden worden, daß, im Gegensatz zu Magnesiumstearat und Calciumstearat, weder Stearinsäure noch Zinkstearat die Tabletten destabilisiert.

Demzufolge betrifft die Erfindung insbesondere pharmazeutische Tabletten mit Na­ trium Fosinopril und Stearinsäure oder Zinkstearat als Gleitmittel.

Zusätzlich zu Natrium Fosinopril als Wirkstoff und Stearinsäure oder Zinkstearat als Gleitmittel, kann die tablettierfähige Formulierung auch mindestens einen weiteren Exzipienten als Füllmaterial und Bindemittel, wie beispielsweise Lactose oder mi­ krokristalline Cellulose, aufweisen. Ein bevorzugtes Füllmittel ist Lactose.

Gegebenenfalls kann die tablettierfähige Zusammensetzung auch ein Tabletten­ sprengmittel, wie beispielsweise Stärke, Na-Croscarmellose, Natrium Stärke-Gly­ colat oder Crospoviclon aufweisen. Die Zusammensetzung kann auch gegebenen­ falls andere Excipienten, wie Farbstoff, aufweisen. Sie kann auch gegebenenfalls anderer wirksame Inhaltsstoffe, wie ein Diuretikum, aufweisen. Die Menge Gleitmit­ tel als Prozentsatz des Gesamt-Zusammensetzungsgewichts ausgedrückt, beträgt bevorzugt, etwa 0.3% bis etwa 4.0%.

Die erfindungsgemäßen Natrium Fosinopril Tabletten können durch konventionelle Tablettierverfahren, wie beispielsweise Naß-Granulierung und Trocken-Granulie­ rung hergestellt werden. Im Naß-Granulierungsverfahren wird der oder die Wirk­ stoff(e) mit einem Teil des oder dem gesamten Füllmittel gemischt. Diese Mischung wird dann mit einer Bindemittel-Lösung naßgranuliert. Das resultierende Naß-Gra­ nulat wird dann getrocknet und gemahlen. Die Körnchen werden dann mit den restllichen Zusätzen, die das Gleitmittel umfassen, zur Endmischung vermischt, die dann zu Tabletten gepreßt werden kann.

Im Trocken-Granulierungsverfahren wird der wirksame Inhaltsstoff oder Zusätze mit den anderen Zusätzen ohne Zusatz irgendeines Lösemittels gemischt, somit ist eine Trocknung unnötig. Die Endmischung wir dann wieder zu Tabletten gepreßt. Das Trocken-Granulierungsverfahren wird bevorzugt, da es einfacher und daher preis­ werter ist.

Nachfolgend wird die Erfindung näher anhand von Beispielen erläutert.

Für jedes der fünf Beispiele wurden die Zusätze in den aufgeführten Verhältnissen vermischt. Die Pulver-Mischung wurde dann durch ein Sieb Nr. #40 gesiebt und wieder gemischt. Die Pulvermischung wurde dann zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 100 mg gepreßt, so daß jede Tablette 10 mg Natrium Fosinopril enthielt. Die Tabletten jedes Beispiels wurden bei 60°C zwei Wochen gelagert und sodann mittels eines HPLC Verfahrens untersucht, um die Zersetzungsprodukte als Pro­ zentsatz des Anfangs-Natrium Fosinopril-Gehalts zu bestimmen. Die Resultate wa­ ren wie folgt:

In Beispiel 1, das Magnesiumstearat einsetzt, betrugen die Zersetzungsprodukte insgesamt 46.2 Gew.-%, während in Beispiel 5, das Natriumstearylfumarat einsetzt, das Zersetzungsprodukt nur 2.8 Gew.-% des Gesamtproduktes ausmachte. Dies be­ stätigt die Lehre des U.S. Patents 5,006,344, daß die Stabilität durch den Einsatz von Natriumstearylfumarat aus Gleitmittel anstelle von Magnesiumstearat stark ver­ bessert ist.

Beispiel 3, das Calciumstearat einsetzt, zeigt Zersetzungsprodukte von insgesamt 75,5%, was noch schlechter als beim Einsatz von Magnesiumstearat ist. Beispiel 2, das Zinkstearat einsetzt, zeigt Zersetzungsprodukte im Gesamtprodukt nur zu 1.7 Gew.-% und Beispiel 4, das Stearinsäure verwendet, zeigt Zersetzungsprodukte nur zu 2.1 Gew.-% des Gesamtprodukts.

So ist gefunden worden, daß die Zersetzungsrate hoch ist, wenn Magnesiumstearat oder Calciumstearat als Gleitmittel eingesetzt wird und die Zersetzungsrate niedrig ist, falls Zinkstearat oder Stearinsäure als Gleitmittel verwendet wird.

Claims (6)

1. Tablettierfähige Zusammensetzung mit Natrium Fosinopril und Gleitmittel, ausgewählt aus Stearinsäure und Zinkstearat.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Gleitmittel Zinkstearat ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Gleitmittel Stearinsäure ist.

4. Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, ferner gekennzeichnet durch einen Gehalt an Lactose.

5. Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Menge Gleitmittel zwischen etwa 0.3 Gew.-% bis etwa 4 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung beträgt.

6. Preßling, insbesondere Tablette, enthaltend die tablettierfähige Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche.