ES2249777T3

ES2249777T3 - Composicion farmaceutica estable a base de acido acetilsaliciclico y tocoferol.

Info

Publication number: ES2249777T3
Application number: ES96402398T
Authority: ES
Inventors: Cyril Estanove; Alain Prudhomme
Original assignee: Mazal Pharmaceutique SARL
Current assignee: Mazal Pharmaceutique SARL
Priority date: 1995-11-23
Filing date: 1996-11-12
Publication date: 2006-04-01
Anticipated expiration: 2016-11-12
Also published as: EP0775488B1; SI0775488T1; EP0775488A1; DE69635262D1; DE69635262T2; CA2190807C; JPH09263538A; CA2190807A1; FR2741534A1; DK0775488T3; FR2741534B1; ATE306259T1

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UNA COMPOSICION FARMACEUTICA A BASE DE ACIDO ACETILSALICICLICO Y DE TOCOFEROL. SE PRESENTA EN FORMA DE CAPSULAS QUE CONTIENEN ACIDO ACETILSALICICLICO EN FORMA CRISTALINA O PULVERISADA, DE GRANULOMETRIA INFERIOR A 500(MU)M, EN ASOCIACION CON TOCOFEROL. LA COMPOSICION POSEE UNA ESTABILIDAD MEJORADA Y ADAPTADA PARA LA ADMINISTRACION POR VIA ORAL EN UNA SOLA TOMA DIARIA.

Description

Composición farmacéutica estable a base de ácido acetilsalicílico y tocoferol.

La presente invención hace referencia a una nueva composición farmacéutica estable a base de tocoferol y ácido acetilsalicílico, y, más en particular, se refiere a una nueva composición que presenta un excelente grado de estabilidad y que permite su administración diaria, como medicamento para la prevención de las enfermedades cardiovasculares y como coadyuvante en la quimioterapia de los cánceres.

El ácido acetilsalicílico, o aspirina, es un compuesto ampliamente conocido en terapéutica en la que se utiliza como principio activo en diferentes medicamentos, aislado o en combinación, a consecuencia de sus propiedades farmacológicas, y especialmente a causa de sus propiedades antipiréticas, analgésicas y antiinflamatorias. Es igualmente sabido que la aspirina posee una actividad antitrombótica que resulta útil para la prevención del infarto de miocardio si es regularmente administrada a unas dosis diarias del orden de entre 100 mg y 1 g.

Sin embargo, la utilización de la aspirina se ve frecuentemente acompañada por unos perjudiciales efectos secundarios tales como irritaciones gastro-intestinales, hemorragias o alergias.

El ácido acetilsalicílico puede prepararse bajo una forma que permita su utilización en el ámbito farmacéutico a través de diferentes procedimientos ya conocidos, por ejemplo, a través de los procedimientos que se describen en las patentes US-A-2 890 240 y US-A-3 225 583. Este ácido puede obtenerse bajo diferentes formas, por ejemplo, micropulverizado, granulado, cristalizado cúbico o acicular.

El tocoferol, y en particular la vitamina E (-tocoferol) posee unas propiedades antioxidantes bien conocidas. Las formas más corrientes de tocoferol son la \alpha, la \beta-, la \gamma- y la \delta-tocoferol, que son unos derivados tetra- o trimetilados de cromanol que se diferencian únicamente entre sí por la presencia y la posición de grupos metilo sobre el núcleo cromanol de la molécula. Cada uno de estos tocoferoles puede hallarse bajo las formas d, l o dl. Estos tocoferoles y sus propiedades antioxidantes aparecen descritos, por ejemplo, en la patente US-A-2 486 541.

Es sabido que se han llevado ya a cabo diferentes ensayos para asociar la vitamina E al ácido acetilsalicílico con objeto de proteger el organismo y limitar o desvirtuar los efectos secundarios de la aspirina. Así, en la patente FR-A-2 314 722 se describen unos esteres constituidos por acetilsalicilatos de tocoferol, que se presentan como poseedores de de una actividad anti-agregante plaquetaria. En la patente US-A-4 454 112 se describen unas propiedades de estos mismos compuestos que permiten proyectar la utilización de los mismos a titulo de agentes antisolares.

Por otra parte, los efectos de la utilización de substancia antioxidantes liposolubles tales como la vitamina A y la vitamina E para proteger la mucosa gástrica contra la acción del ácido acetilsalicílico, han sido también estudiados en la rata (J. Tissus React. nº 8, pp. 35-40, 1986). De otro lado, es sabido que la vitamina E actúa como captor de los radicales libres, limitando de esta manera la oxidación de las proteínas de baja densidad (LDL) cuya función resulta importante en la etiología de la ateroesclerosis.

En la solicitud de patente EP-A-669 132 se indica que la administración de ácido acetilsalicílico y de vitamina E resulta útil para el tratamiento de la ateroesclerosis, pero en esta patente no se describe ningún ejemplo de composición.

En fin, en la patente EP-B-204 987 se describe la utilización de dosis elevadas de vitamina E para mejorar las propiedades de circulación de la sangre en presencia de diferentes substancias, tales como las vitaminas A, B o C, de los analgésicos. El ácido acetilsalicílico puede ser utilizado como analgésico en asociación con la vitamina E, hallándose estos dos compuestos rigurosamente separados en una forma galénica adaptada. Sin embargo, no se da ninguna indicación en lo que se refiere a la estabilidad de esta asociación.

Resulta, pues, interesante poner a punto una composición en la que queden asociados de una manera estable el tocoferol y el ácido acetilsalicílico en vistas a facilitar su administración, preferentemente por vía oral.

Sin embargo, en la puesta a punto de una asociación del indicado tipo se tropieza con importantes dificultades técnicas a causa de qué el ácido acetilsalicílico y el tocoferol son unos compuestos muy diferentes, tanto en lo que se refiere a sus propiedades químicas como en lo que afecta a sus propiedades físicas. Más en particular, el ácido acetilsalicílico es un compuesto sólido polar e inestable, mientras que el acetato de tocoferol, que en la farmacia se utiliza con preferencia con respecto al tocoferol libre que es inestable, es un líquido aceitoso apolar. En particular, el ácido acetilsalicílico se degrada rápidamente en ácido salicílico y ácido acético en presencia de agua.

Así, cuando se trata de administrar simultáneamente 125 mg de ácido acetilsalicílico y 250 mg de acetato de tocoferol, según unas técnicas clásicas, bajo la forma de gélulas o de comprimidos, o sea 375 mg de principios activos en total, resulta necesario fijar previamente el acetato de tocoferol sobre un soporte. Para una capacidad de fijación del 50% (m/m), ello determina que la masa total alcance 625 mg, para los dos principios activos, y resulta además necesario incorporar a esta masa una carga de excipiente (en el supuesto de que se trate de una forma farmacéutica que requiera una compresión) representando entre un 30 y un 40% en peso, de lo que resulta una masa del conjunto de al menos 810 mg. Una cantidad de este calibre puede muy difícilmente ser administrada bajo forma de gélula o de comprimido en una única toma por vía oral.

La presente invención tiene, pues, por objeto una nueva composición farmacéutica estable a base de ácido acetilsalicílico y tocoferol, dispuesta para ser administrada por vía oral a razón de una única toma cotidiana, para el tratamiento o la prevención de las enfermedades cardiovasculares o para el tratamiento complementario en quimioterapia de los cánceres con objeto de limitar los efectos secundarios de los principios activos utilizados en el tratamiento.

La composición que constituye objeto de la presente invención resulta adecuada para su administración por vía oral, y se distingue por comprender unas cápsulas de acuerdo con la reivindicación 1.

La composición objeto de la presente invención permite pues asociar de una manera estable un líquido aceitoso tal como un tocoferol, y preferentemente acetato de \alpha-tocoferol, y un sólido, la aspirina, y presenta la ventaja de permitir la administración de los dos compuestos que pueden presentarse en cantidades relativamente importantes, por ejemplo, de entre 20 y 300 mg de ácido acetilsalicílico para entre 20 y 600 mg de tocoferol por cápsula, sin que resulte necesario recurrir a un soporte usual para fijar el tocoferol. Consecuentemente, la composición que constituye objeto de la invención resulta particularmente ventajosa a causa de que permite la administración de la aspirina y el tocoferol en una sola toma cotidiana. Como de comprende, de acuerdo con las prescripciones del médico, en determinados casos la administración puede llevarse a cabo en dos tomas diarias, sin que ello signifique apartarse del marco de la presente invención.

Además, la composición presenta una excelente estabilidad en la conservación. Es bien sabido que el ácido acetilsalicílico se degrada intensamente en contacto con la gelatina, principalmente en medio húmedo. Ahora bien, se ha observado, de una manera inesperada, que la estabilidad de la composición que constituye objeto de la invención resultaba además mejorada por el efecto protector desarrollado por el tocoferol bajo una forma aceitosa en la cápsula, en particular en el supuesto de una cápsula gelatinosa, incluso en presencia de glicerol, tal como se indicará más
adelante.

El tocoferol utilizado en la composición objeto de la invención puede ser el \alpha, el \beta-, el \gamma- o el \delta-tocoferol, bajo forma d, l, o dl. A consecuencia de la conocida inestabilidad del tocoferol libre, resulta aconsejable utilizar un ester o una sal farmacéuticamente aceptable, tal como el acetato, el cual se presenta en forma de aceite. En la presente invención, se utilizará preferentemente el acetato de \alpha-tocoferol, bajo forma d, l, o dl.

El ácido acetilsalicílico utilizado como ingrediente de la composición objeto de la invención se presenta bajo una forma cristalizada o pulverizada, y la granulometría de los granos o cristales de ácido acetilsalicílico será preferentemente inferior a 500 \mum. Han podido obtenerse unos excelentes resultados con el ácido acetilsalicílico cristalizado con una granulometría de aproximadamente 300 \mum, pero este valor no constituye en absoluto un limite, habiéndose obtenido igualmente buenos resultados, por ejemplo, con el ácido acetilsalicílico pulverizado o micropulverizado con una granulometría inferior a 90 \mum.

De acuerdo con una forma preferente de realización de la invención, los granos de ácido acetilsalicílico serán encapsulados en un derivado celulósico, tal como un hidroxialquil eter o un alquil eter de celulosa de elevado peso molecular, aislado o en combinación, y preferentemente la etil celulosa.

Las cápsulas que contienen la composición que constituye objeto de la invención son unas cápsulas duras o unas cápsulas blandas de un tipo ya conocido en la técnica farmacéutica, y, preferentemente, unas cápsulas blandas a base de gelatina y otros excipientes en proporciones variables, tales como el glicerol o el sorbitol, o unos derivados de silicona, o a base de celulosa o de almidón modificado.

De esta manera resulta posible disponer de cápsulas que contengan únicamente los dos principios activos, es decir, el ácido acetilsalicílico y el tocoferol, sin aditivos ni soportes, y esta composición presenta un excelente grado de estabilidad, tal como se ha indicado precedentemente, a pesar de las diferencias de propiedades físico-químicas de los dos componentes.

Sin embargo, con el objetivo de facilitar el llenado de las cápsulas, en el curso del proceso de fabricación, puede resultar ventajoso disminuir la viscosidad de la masa mediante la adición de excipientes farmacéuticamente aceptables. Estos excipientes tienen la finalidad de ajustar el grado de viscosidad de la composición para facilitar la operación de llenado de las cápsulas, y deben ser insertados frente a los principios activos utilizados de acuerdo con la invención, y ser miscibles con el tocoferol cuando el mismo se utilice bajo la forma de acetato aceitoso. Es posible utilizar, en particular, excipientes elegidos entre los triglicéridos saturados y los triglicéridos con cadenas medianas, por ejemplo, el Miglyol®, o unas mezclas de parafinas alifáticas o ramificadas, de nafteneas o de derivados aromáticos, por ejemplo, vaselinas, pudiendo utilizarse estos excipientes tanto aislados como en diferentes combinaciones.

Los estudios efectuados han puesto de manifiesto que la estabilidad en el tiempo de la composición no resulta modificada por la adición de los indicados excipientes, los cuales, por otra parte, presentan la ventaja de evitar la sedimentación del ácido acetilsalicílico, evitando asimismo su degradación. Por el contrario, en el caso de cápsulas que contengan únicamente el ácido acetilsalicílico, o ácido acetilsalicílico asociado a excipientes, sin tocoferol, se observa rápidamente una degradación del ácido acetilsalicílico que se traduce por la formación de ácido salicílico y ácido acético. Ello pone claramente de manifiesto el efecto protector desarrollado por el tocoferol en la composición objeto de la invención.

Resulta importante hacer notar que las cápsulas que contienen la composición a base de ácido acetilsalicílico y tocoferol de acuerdo con la presente invención, se hallan dotadas de un excelente grado de estabilidad, incluso en ausencia del excipiente, e incluso cuando la pared de las cápsulas se constituye a base de glicerina, de glicerol o de un producto análogo susceptible de retener o de formar vestigios de agua que pueden determinar la degradación del ácido acetilsalicílico.

Resulta posible utilizar unos excipientes habituales, si se considera oportuno, para la fabricación de la túnica de la cápsula. Es posible utilizar, por ejemplo, una mezcla de gelatina y de plastificante (tal como el glicerol o el sorbitol) en proporciones variables.

Es posible añadir diferentes aditivos usuales a la pared de las cápsulas para modificar sus características físico-químicas, tales como siliconas, conservantes, colorantes o agentes opacificadores. Resulta posible utilizar, por ejemplo, una silicona o un polisiloxano tal como la dimeticona o el Anhidrisorb®, para aumentar el grado de opacidad de la pared.

Las cápsulas se acondicionarán preferentemente en embalajes de un tipo corrientemente utilizado en el ámbito farmacéutico, tal como, por ejemplo, un compuesto aluminio/cloruro de polivinilo (PVC), o aluminio/PVDC-PVC/PVDC (cloruro de polivinilideno), o un polietileno de alta densidad, un polipropileno en asociación con el aluminio.

La composición que constituye objeto de la presente invención es poco tóxica, siendo la toxicidad de la misma, como máximo, igual que la del ácido acetilsalicílico, la cual puede considerarse limitada a los problemas de alergia y a la formación de úlceras gastro-duodenales. Además, en la composición que constituye objeto de la invención, la asociación de la aspirina con el tocoferol permite reducir el grado de toxicidad relacionado con la ulceración de las mucosas digestivas como consecuencia del efecto anti-oxidante del tocoferol (vitamina E).

La composición que constituye objeto de la invención posee propiedades anti-agregantes plaquetarias análogas a las de la aspirina. Además, estas propiedades resultan potencializadas por la acción del tocoferol a nivel del metabolismo de las prostaglandinas de los reticulocitos. De esta manera resulta posible reducir las dosis de ácido acetilsalicílico necesarias para obtener una misma actividad anti-agregante plaquetaria con respecto al ácido acetilsalicílico aislado, lo que reduce aún más la toxicidad de la composición objeto de la invención.

Así, la composición que constituye objeto de la invención puede ser utilizada para la prevención primaria, especialmente en la profilaxsis de las afecciones cardio-vasculares, y, en particular, en vistas a la prevención del infarto de miocardio. La composición puede asimismo utilizarse para la prevención secundaria, especialmente de las afecciones cardíacas, por ejemplo, para la prevención de las recaídas del infarto de miocardio, pero también para el tratamiento de los cánceres, a causa de los efectos antioxidantes, captadores de radicales libres, del tocoferol (vitamina E) que pueden corregir los efectos secundarios de los productos anticancerosos caracterizados por su citotoxicidad celular.

A continuación se dan unos ejemplos de composiciones de acuerdo con la presente invención.

Ejemplo 1

Se prepara una composición que contiene 125 mg de ácido acetilsalicílico y 250 mg de acetato de \alpha-tocoferol por cápsula tal como se indica a continuación.

El ácido acetilsalicílico utilizado se presenta bajo una forma cristalizada, de una granulometría media igual a aproximadamente a 300 \mum, estando envueltos los cristales por etilcelulosa.

La túnica de las cápsulas se prepara siguiendo una técnica clásica, solubilizando gelatina en agua (54% m/m) y añadiendo los excipientes (sorbitol + sorbitan : 33% m/m; dimeticona : 13% m/m) hasta la obtención de una masa homogénea.

Por otra parte, se prepara la composición objeto de la invención mezclando los principios activos y los excipientes que se indican a continuación:

ácido acetilsalicílico cristalizado encapsulado	132,0 mg
acetato de \alpha-(dl)-tocoferol	250,0 mg
triglicéridos saturados	85,0 mg
triglicéridos de cadena mediana	33,0 mg

Las cantidades que se han consignado corresponden a una cápsula. La cantidad de 132 mg de ácido acetilsalicílico envuelto con etilcelulosa corresponde a 125 mg de ácido.

Después de un alisado de la composición siguiendo las técnicas usuales para mejorar su homogeneidad, se procede al llenado manteniendo la masa de la composición bajo agitación, para evitar la sedimentación del producto y garantizar la uniformidad del contenido en principios activos de las correspondientes cápsulas.

Seguidamente, se procede al secado de las cápsulas y a su acondicionamiento.

Para llevar a cabo pruebas de estabilidad a 25ºC bajo la humedad ambiente, se acondiciona un primer lote utilizando un acondicionamiento de aluminio/PVC (cloruro de polivinilo), y un segundo lote con un acondicionamiento de un complejo aluminio/PVDC-PVC/PDVC (cloruro de polivinilideno).

El cuadro que figura a continuación indica los valores medios de los contenidos en ácido salicílico y en ácido acetilsalicílico en el transcurso de la prueba de estabilidad a 25ºC.

\vskip1.000000\baselineskip

Tiempo	Al/PVC	Al/PVDC-PVC/PVDC
en meses	Ac. Acetilsal.	Ac. salicil.	Ac. Acetilsal.	Ac. Salicil
0	24,8	0,28	24,2	0,31
3	24,8	0,78	24,5	1,00
6	24,7	0,80	24,5	1,29
12	25,4	0,94	24,5	1,56
18	24,5	1,09	24,2	1,78
24	24,8	1,26	24,3	1,98
30	25,3	1,39	24,8	2,27
36	23,4	2,17	23,0	3,00

Estos resultados confirman el excelente grado de estabilidad de la composición que constituye objeto de la presente invención dado que el porcentaje de ácido salicílico se mantiene muy reducido, indicando una reducida degradación del ácido acetilsalicílico.

En particular, los porcentajes de degradación son netamente inferiores a los contenidos limite reconocidos de acuerdo con las normas USP XXIII.

Igualmente, la degradación del acetato de tocoferol en tocoferol libre resulta extremadamente débil, como ponen de manifiesto los siguientes resultados, correspondientes al análisis de los mismos lotes conservados en las mismas condiciones.

\vskip1.000000\baselineskip

Tiempo	Al./PVC	Al./PVDC-PVC/PVDCCC
en meses	Acetato toco.	Toco. libre	Acetato toco.	Toco. libre
0	50,0	0,20	49,7	0,20
3	50,9	0,24	51,5	0,22
6	49,4	0,24	49,2	0,25
12	50,0	0,40	50,6	0,57
18	50,0	0,39	50,0	0,48
24	49,6	0,39	49,5	0,51
30	50,5	0,53	51,0	0,63
36	48,0	0,84	48,1	0,82

Ejemplo 2

Se procede de la misma manera que en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el ácido acetilsalicílico cristalizado por el ácido acetilsalicílico micropulverizado (no envuelto) de una granulometría media equivalente a 90 \mum.

Las pruebas de estabilidad en tres años, llevadas a cabo en las mismas condiciones que en el Ejemplo 1, suministran los resultados que se indican a continuación en lo referente a la estabilidad del ácido acetilsalicílico.

Los resultados que figuran en el cuadro que se inserta a continuación ponen de manifiesto un excelente grado de estabilidad, en particular en el supuesto de un acondicionamiento alumino/PVC.

\newpage

Tiempo	Al./PVC	Al./PVDC-PVC/PVDC
en meses	Ac. acetilsal.	Ac. salicil.	Ac. Acetilsal.	Ac. salicil
0	24,2	0,22	24,0	0,25
3	24,3	1,01	24,6	1,21
6	25,0	1,14	24,9	1,50
12	25,0	1,52	24,8	2,21
18	24,0	2,01	23,6	2,97
24	23,7	2,52	23,6	3,76
30	24,0	3,58	23,8	4,90
36	22,8	4,93	22,2	6,17

Los resultados en lo que se refiere a la estabilidad del acetato de tocoferol son los siguientes.

Tiempo	Al./PVC	A./PVDC-PVC/PVDCC
en meses	Acetato toco.	Toco. libre	Acetato toco.	Toco. libre
0	49,6	0,15	49,9	0,19
3	51,2	0,24	49,8	0,24
6	48,9	0,24	49,6	0,27
12	50,1	0,40	49,8	0,53
18	50,7	0,44	50,3	0,59
24	50,0	0,51	49,1	0,72
30	50,4	0,71	50,1	0,91
36	47,7	1,17	47,0	1,12

Ejemplo 3

Se prepara una composición conteniendo 30 mg de ácido acetilsalicílico y 30 mg de acetato de \alpha-(dl)-tocoferol para cada una de las cápsulas.

El ácido acetilsalicílico utilizado es idéntico al del Ejemplo 1 (cristales de una granulometría media igual a 300 \mum envueltos por etilcelulosa).

Para mejorar la estabilidad de la composición, se modifican los excipientes anteriormente descritos, y la composición pasa a ser la siguiente:

ácido acetilsalicílico cristalizado encapsulado	31,25 mg
acetato de \alpha(dl)-tocoferol	30,0 mg
vaselina espesada	60,0 mg
aceite de vaselina	38,75 mg

Los valores que se han indicado corresponden a una cápsula.

La túnica de la cápsula presenta una composición idéntica a la correspondiente al Ejemplo 1.

Un estudio de degradación acelerada pone de manifiesto una excelente estabilidad de la composición en unas condiciones de conservación durante once semanas bajo la humedad ambiente, a unas temperaturas de 25ºC, 37ºC y 45ºC, tal como muestra el cuadro que figura a continuación. Los resultados aparecen expresados en % del principio activo inicial.

Los acondicionamientos que se utilizaron para este estudio son idénticos a los del Ejemplo 1.

	Temperatura
producto de degradación	25ºC	37ºC	45ºC
Ácido acetilsalicílico	0,33	0,17	0,21
Tocoferol libre	0,08	0,11	0,10

Estos resultados ponen de manifiesto la excelente estabilidad de la composición que constituye objeto de la invención utilizando como excipiente la mezcla de vaselinas que se ha indicado.

Ejemplo 4

Se procede igual que en el Ejemplo 3, pero sustituyendo la mezcla de aceite de vaselina espesa por una mezcla de triglicéridos de cadenas medias y de triglicéridos saturados.

Se obtienen unos resultados análogos a los correspondientes al Ejemplo 3, con unos porcentajes de degradación comparables en la prueba de degradación a 25ºC, ligeramente superiores en la prueba a 37ºC, y claramente superiores en la prueba a 45ºC, manteniéndose sin embargo todos estos porcentajes por debajo de los límites admitidos.

En los ejemplos precedentes, las operaciones pueden llevarse a cabo bajo nitrógeno para disminuir aún más la degradación del ácido acetilsalicílico.

Ejemplo 5

Se preparan varias composiciones idénticas a la que se ha descrito en el Ejemplo 1, pero sustituyendo el ácido acetilsalicílico cristalizado envuelto sucesivamente por las formas siguientes:

-: micropulverizado (no envuelto) de una granulometría media equivalente a 90 \mum,

-: cristalizado (no envuelto) de una gralometria media igual a 250 \mum,

-: cristalizado y envuelto con etilcelulosa de una granulometría media equivalente a 1000 \mum.

así como por el siguiente derivado:

-: lisinato del ácido acetilsalicílico.

Además, se hacen variar entre 1/7 y 2/1 las proporciones entre el ácido acetilsalicílico y el acetato de tocoferol.

Se preparan unas composiciones de la misma manera a partir de la composición correspondiente al Ejemplo 3.

Se sitúan estas formulaciones en unas condiciones de degradación acelerada (40ºC bajo la humedad ambiente y 40ºC bajo un 75% de humedad relativa). Se dosifica a intervalos regulares el ácido acetilsalicílico para evaluar la degradación de las indicadas formulaciones.

Después de un mes de prueba de estabilidad, puede comprobarse de una manera general que la degradación del ácido acetilsalicílico es tanto mas fuerte cuanto más débil sea su concentración en la fórmula. Por ejemplo, para la aspirina micropulverizada, el contenido inicial en ácido salicílico es de 0,15% m/m del ácido acetilsalicílico. En un mes, este contenido aumenta de un 0,35% para la fórmula más concentrada y de un 2,5% para la fórmula más diluida.

Puede igualmente comprobarse que los excipientes de la fórmula desarrollan un importante papel en la estabilidad del producto. En particular, la utilización de vaselinas mejora de una manera conocida la estabilidad del producto.

Por el contrario, y de una manera sorprendente, los resultados ponen de manifiesto que la granulometría no constituye un elemento fundamental de la estabilidad. Las diferencias de degradación entre las formulaciones a base de aspirina micropulverizada y cristalizada (no envueltas) no resultan significativas en las condiciones correspondientes a las pruebas.

Resulta igualmente sorprendente comprobar que la utilización de lisinato de ácido acetilsalicílico conduce a formulaciones muy inestables. En efecto, el contenido en ácido salicílico es de alrededor de un 6% m/m del ácido acetilsalicílico, y, en este caso, los beneficios de una formulación a base de vaselina no resultan evidentes.

Ejemplo 6

Procediendo de la misma manera que en el Ejemplo 5, se preparan dos tipos de composiciones con los excipientes que se han descrito en los Ejemplos 1 y 3, pero sustituyendo, para cada una de las dos composiciones, el acetato de tocoferol por:

-: succinato de tocoferol (bajo forma de polvo seco),

-: nicotinato de tocoferol (bajo forma pastosa a temperatura ordinaria),

-: acetato de tocoferol (bajo forma líquida a la temperatura ordinaria), según la invención.

Se someten estas formulaciones a pruebas de degradación acelerada tal como se ha descrito en el Ejemplo 5.

\newpage

\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Excipientes = triglicéridos \+  \hskip2.5cm  \+ % de ácido
salicílico después de  2 semanas\cr  \+ \+ a 40ºC bajo humedad
ambiente\cr  acetato de tocoferol \+ \+ 0,4%\cr  succinato de
tocoferol \+ \+ 2,6%\cr  nicotinato de tocoferol \+ \+ 4,7%\cr
\+\+\cr  Excipientes vaselinas \+ \+ % de ácido salicílico después
de 2 semanas\cr  \+ \+ a 40ºC bajo humedad ambiente\cr  acetato de
tocoferol \+ \+ 0,3%\cr  succinato de tocoferol \+ \+ 0,8%\cr 
nicotinato de tocoferol \+ \+
1,5%\cr}

Los resultados que se han representado en los cuadros precedentes, ponen de manifiesto que para obtener una fórmula estable asociando el ácido acetilsalicílico con el tocoferol, el tocoferol debe preferentemente presentarse bajo la forma de acetato de tocoferol.

En todo cuanto precede, las cantidades de tocoferol pueden expresarse ya sea en mg, ya sea en unidades internacionales (UI) respetando las reglas oficiales de correspondencia (Food and Nutrition Soard, Recomended dietary allowances, novena edición) National Academy of Sciences, Washintong D.C. (1980); Horwitt M.K., Amer. J. Clin. Nutr., 29 (1976) 569). De acuerdo con estas reglas 1 mg de dl-\alpha-tocoferol es equivalente, por ejemplo, a 1,1 UI y 1 mg de d-\alpha-tocoferol es equivalente a 1,49 UI.

Claims

1. Composición farmacéutica estable a base de ácido acetilsalicílico y tocoferol, para su administración por vía oral, caracterizada porque comprende unas cápsulas que contienen el ácido acetilsalicílico bajo una forma cristalina o pulverizada, en mezcla con tocoferol o con una de sus sales o esteres farmacéuticamente aceptables bajo una forma aceitosa.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el tocoferol utilizado es el \alpha , el \beta-, el \gamma el \delta-tocoferol bajo forma d, l o dl.

3. Composición según una cualesquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el ester de tocoferol es el acetato de tocoferol.

4. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la granulometría del ácido acetilsalicílico bajo forma cristalina o pulverizada es inferior a 500 \mum.

5. Composición según una cualesquiera de las reivindicaciones 1 y 4, caracterizada porque los granos de ácido acetilsalicílico se encapsulan en un derivado celulósico.

6. Composición según una cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene entre 20 y 300 mg de ácido acetilsalicílico y entre 20 y 600 mg de tocoferol en cada una de las cápsulas.

7. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque las cápsulas contienen al menos un excipiente elegido entre los triglicéridos y las vaselinas.

8. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la pared de las cápsulas se constituye a base de gelatina y/o glicerol.

9. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque las cápsulas se acondicionan en un compuesto de aluminio y cloruro de polivinilo.