WO2010062153A1 - Composiciones farmacéuticas que contienen melatonina para tratar quemadura en tejidos y órganos internos causadas por sustancias corrosivas - Google Patents

Composiciones farmacéuticas que contienen melatonina para tratar quemadura en tejidos y órganos internos causadas por sustancias corrosivas Download PDF

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Francisco Larios Arceo
Miguel Madrigal Ortiz
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GARCÍA PÉREZ, Miguel, Ángel
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    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants

Definitions

  • the present invention has its technical field in the chemical area more specifically in those pharmaceutical compositions that use antioxidant substances for the pharmacological treatment of burns in tissues and internal organs caused by the ingestion of corrosive substances.
  • Object of the invention Develop a pharmaceutical composition capable of treating in pediatric or adult patients burns in tissues and internal organs caused by corrosive substances.
  • Melatonin was initially used for insomnia (regulation of circadian rhythms), Jet Lag syndrome (sleep disturbances from trips that involve changing time uses or work with night schedules), premenstrual alterations and contraception, stress, anti-aging phenomenon, cancer, immune response and since 1993 Hardelands and Cois. They noted its effect to block hydroxyl radicals (direct antioxidant) and as an indirect antioxidant by stimulating other antioxidant enzymes (Reiter and Cois in 2000). Therefore, melatonin is considered a potent antioxidant and superior to the prototype that is vitamin E.
  • Melatonin or pineal hormone, is generally known for its ability to modulate endocrine and circadian function regulating wakefulness. sleep in a 24-hour cycle- ⁇ Reiter, 1980), and beneficial effects have also been described acting as a free radical scavenger, substances that injure the cell membrane- (Reiter, 1995). In Vitro (study within the laboratory), melatonin acts as an especially effective scrubber of the toxic hydroxyl radical (-OH), through the donation of an electron (Reiter, 1996, Tan, 1993).
  • melatonin is a peroxyl radical scavenger more efficient than vitamin E.
  • Melatonin has also been shown to stimulate glutathione peroxidase, an important anti-oxidative enzyme at the level of the mucosa of the digestive tract High-endogenous scrubber mechanism Barlow-tVa / den, 1995.
  • Free radical damage to the esophagus and stomach can be prevented with the administration of free radical scavengers.
  • vitamins (C and E) the synthesis of hydroxyproline (HP) has decreased, this has also been studied in the pathophysiology of esophageal stenosis, the sequel to caustic injury.
  • Melatonin and its metabolites act as antioxidant scavengers for hydroxyl, peroxyl, singlet oxygen and peroxynitrite anion; secondarily, they are also eliminators of superoxide anion radicals. Considering these events, it is reported that melatonin stimulates a variety of antioxidant enzymes including: glutathione peroxidase (GPx), glutathione reductase and glucose-6-phosphate dehydrogenase. It has been found that melatonin and / or its metabolites also inhibit the pro-oxidative enzyme, nitric oxide synthase.
  • GPx glutathione peroxidase
  • glutathione reductase glutathione reductase
  • glucose-6-phosphate dehydrogenase glucose-6-phosphate dehydrogenase
  • Melatonin reduces the infiltration of polymorphonuclear cells into damaged tissue and limits the adhesion of leukocytes to endothelial cells, increasing blood flow and reducing edema.
  • Figure 1 is a graph showing the levels of lipid peroxidation in the esophagus of rats treated with sodium hydroxide, with and without melatonin treatment.
  • Figure 2 illustrates a graph showing the activity of glutathione peroxidase in the esophagus of rats after the application of sodium hydroxide.
  • Figure 3 shows a bar graph that shows the levels in the hydroxyproline tissue in the esophagus 14 days after the burn injuries caused by sodium hydroxide.
  • the objective of the present work was to examine the protection role of melatonin in the early and late stage of esophageal burns induced by the administration of sodium hydroxide to rats.
  • the lesions in the digestive tract caused by corrosive substances are of oxidative origin (release of hydroxyl radicals by corrosives).
  • the study used 140 male Sprague Dawley rats, with an average weight of 250-30Og, which were obtained from our bioterium.
  • the rats were stored at an ambient temperature of 27 ° C, under a light / dark cycle of 12hr / 12hr, fed a standard rodent diet and drinking filtered water.
  • the local Research Committee approved the protocol and the animals were treated in accordance with institutional and federal regulations.
  • a middle laparotomy was then performed, the abdominal viscera were retracted to the left side and a 1.5 cm segment. From the abdominal esophagus he was isolated, placing two reins with 2-0 chromic catgut, isolating the segment, in all groups. According to the protocol, the tip of the catheter was placed in the middle part of the isolated segment referred to above (32). Subsequently, 1 mi. of 10% sodium hydroxide, it was instilled in the isolated segment through the catheter (PE-90 / c) for 3 minutes. The isolated esophageal segment was after the corrosive irrigated for 1 min. with distilled water and the abdomen was closed with absorbable suture, continually emerge in two planes (7,10).
  • MEL Group systemic melatonin
  • NS Group normal saline
  • S normal saline
  • Melatonin (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO 1 USA), was dissolved in 0.5 ml of 1% ethanol and was administered at 10 mg / kg in saline.
  • the placebo solution consisted of only normal saline.
  • Melatonin, or placebo was administered through the dorsal vein of the penis, just after the burn and every hour for 6 hr.
  • Hydroxyproline (HP) melatonin was administered intraperitoneally every day for 14 days at 09:00 hr.
  • LPO lipid peroxidation products
  • GPx glutathione peroxidase
  • Morphological studies were evaluated at 72 hr after the burn. Five animals from each group were studied at: 0, 1, 6, 24.48 and 72 hr after the burn. Esophageal stenosis was evaluated in five animals of each group, by measuring HP levels in the damaged site 14 days after the esophageal burn. The measurement of the products of LPO, malondialdehyde (MDA) and 4-hydroxyalkenes (4-HDA) allowed to establish their levels and graph them. Immediately after the burn the esophageal segment was cut and stored at -8O 0 C until it was evaluated.
  • MDA malondialdehyde
  • 4-HDA 4-hydroxyalkenes
  • Tissue was homogenized in 2OmM Tris-hydroxymethyl aminomethane as buffer (pH 7.4), with a polytron stirrer, to produce 1: 10 a homogenate containing 5mL of butyrate hydroxytoluene, and centrifuged at 300Og for 30 min at 4 ° C. The supernatant aliquot was then stored of at least 20 0 C for the determination of total protein or LPO used to calculate an LPO-568 kit (Oxis International Inc. Portland, OR, USA). This test is based on the reaction of a chromogenic reactant with MDA and 4-HDA 45 0 C, in a chromophore stable with an absorbance of 586nm field.
  • the protocol used to measure GPx activity is a modification of Jaskot's method (33).
  • the homogenate was centrifuged at 15,000 g for 15 minutes at 4 ° C and the supernatant was decanted and re-centrifuged at 100.00Og for 60 min at 4 ° C.
  • the supernatant was diluted 1: 2 with 5 ⁇ mol / L potassium chloride (pH 7.6).
  • the Samples were stored at -8O 0 C. After the first centrifugation, a fraction of the supernatant (10 ⁇ L), were taken for protein analysis (34).
  • GPx was measured indirectly, in 50 ⁇ l_ of the homegenated prepared, by a coupling reaction with glutathione reductase using the accumulated hydroperoxide activity: a modified spectrophotometric system for esophageal tissue. This activity was referred to as micromoles of NADPH / min / mg oxidized protein (oxidized NADPH ( ⁇ M) min / mg protein).
  • Esophageal fragments of about 100 mg They were dried at 10 0 C until they showed a constant weight. The fragments were hydrolyzed in 6 N HCL at 100 0 C for 48 hr, filtered and evaporated until drying. The material was re-suspended in water, neutralized to pH 7, and the different aliquots were used in the determination of proline and HP using the method of Woessner (35). The data is expressed as micrograms of HP per milligram of dry tissue.
  • the damaged area of the esophagus was dissected, cut, opened longitudinally and photographed.
  • Esophageal fragments were fixed in paraformaldehyde, embedded in Paraplast Plus, longitudinally sectioned and fixed with hematoxylin-eosin.
  • LPO concentrations decreased during the first 24 hr, and the levels were similar to the Sham groups. ( Figure 1).
  • the mucosa consists of a stratified squamous epithelium, a lamina muscularis mucosae. The boundary between the mucosa and submucosa is less marked but is still discernible. External muscularis contains smooth muscle in two layers.
  • the animals in the experimental group developed ulcers, esophagitis and severe damage.
  • the ulcers involved the mucosa and submucosa, with abundant cell detritus and the presence of edema in the deep layers, as well as a severe infiltration of neutrophils and eosinophils. Animals treated with Melatonin exhibited less damage compared to animals of the experimental group.
  • HP levels in the NS group were 2.25 ⁇ 0.68 ⁇ g / mg tissue (p ⁇ 0.05 relative to the sham group and Melatonin groups), however the HP levels in the sham group and treated with Melatonin were 0.49 ⁇ 0.23 ⁇ g / mg tissue, respectively ( Figure 3).
  • the invention consists in preparing pharmaceutical forms containing melatonin: 1.- in oral solution, 2.- in intravenous injectable solution and 2a.- in intramuscular injectable solution, 3.- in capsules, 4.- in suppositories 5.- transdermal patch and 6.- in sublingual tablet.
  • the injectable grade melatonin solution covers the pharmacopeic requirements of sterility, absence of pyrogens and toxicity.
  • the vehicle used for the dissolution of the melatonin consists of a mixture of several compounds in different proportions that integrate a solution that keeps the melatonin in stable solution and under conditions specified by the current NOM for the stability of medications.
  • the mixture ratio of components 10:20:70 and 5:25:70 contain propylene glycol, absolute ethyl alcohol and polyethylene glycols.
  • the vehicles used in the pharmaceutical forms are: Ethyl alcohol, propylene glycol, polyethylene glycols, lactose, injectable water, purified water, sucrose, sodium benzoate, sodium citrate, citric acid, acesulfame potassium, magnesium chloride, sodium chloride , sodium ethylenediamine tetracetate, sodium metabisulfite, lidocaine, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, "tween ⁇ O", Croscarmellose sodium, yellow color # 5, green color # 5, dimethylsulfoxide, "polaxamer", “pluronic”, triethanolamine, carbopol 940 , magnesium stearate.
  • Melatonin is the active ingredient, it is added in a concentration of 10% in order to facilitate its dosage in children, in kilograms by weight, considering the effective dose for the antioxidant action in the process of reversing a serious burn effect in esophagus.
  • the purpose is to prolong the administration of the medication avoiding intravenous and intramuscular application.
  • the recommended dose range is in a range of 5 to 15%.
  • the Polyethylene Glycol (400) are incorporated into the mixture of components of the formula as diluent and stabilizer. In the Polyetinelglicol (400) the proportion required as solvent is 5 to 10%.
  • the "Tween 80" is incorporated into the formula as a solvent. The recommended proportion is 65 to 80%.
  • Sucrose and acesulfame are added as sweeteners to improve the flavor and facilitate the intake of the asset, both products are incorporated in a range of 5 to 50% in the first and 0.1% to 2% in the second.
  • the essence of Chocolate and the essence of Mint are added as flavorings to improve the organoleptic condition and facilitate the intake.
  • the recommendation for use is 0.1% to 5.0%.
  • Sodium benzoate is added to the preparation with the conservative function and the proportion is from 0.1% to 2.0%.
  • the water fulfills in the formula the diluent function and is added to reach the desired volume after dissolving the active principle and the components of the water soluble formula. The use ratio is 1a! 10%
  • this pharmaceutical form is recommended after the patient has been suspended fasting, using a concentration of 0 mgr / kg / dose per day, to complete 14 days.
  • Melatonin is the active ingredient, it is added in a concentration of 10% w / v, in order to facilitate its dosage in children, in kilograms by weight, considering the effective dose for the antioxidant action in the process of reversing an effect of severe burn in the esophagus.
  • the recommended dose range is in a range of 8 to 15% w / v.
  • Sodium citrate and citric acid are incorporated into the formulation to prepare a pH regulator that helps stabilize the concentration of the active ingredient in solution. The concentrations of these components vary from 0.02% to 0.8% w / v.
  • the sodium bisulfite in solution is added to the preparation with the antioxidant function.
  • Polyethylene glycol (400) and distilled water are incorporated into the mixture of components of the formula as solvents.
  • the proportion required as solvent is 60 to 80% w / v. Water is used to dilute and complete the volume.
  • the melatonin powder is incorporated and stirred for 30 minutes.
  • 10.- Inspection is carried out to detect foreign particles, they are labeled and conditioned (cartoning and packing).
  • the recommended dose for corrosive lesions is 10 mg / kg / dose, raised in a 6-dose schedule on the first day or closest to the moment of the intake of the corrosive, preferably immediately or in the first hour and from the second day would be a daily dose for 14 days. While the patient remains fasting for their injuries, the medication will be administered intravenously and when starting orally or gastrostomy usually on the second or third day) the medication is administered orally.
  • Melatonin is the active substance, it is added in a concentration of 5% w / v, with the purpose of facilitating its dosage in children, in kilograms by weight, considering the effective dose for the antioxidant action in the maintenance process of blood concentration , after the intravenous application, to help the process of reversing a serious burn effect on the esophagus.
  • Ethyl alcohol is used as a solvent in the preparation, the concentration for this purpose ranges from 25 to 40% w / v of the amount to be prepared.
  • Propylene glycol is added to the preparation as a stabilizer and diluent; The recommended range is 3 to 10%, in relation w / v.
  • the Lidocaine is incorporated as an anesthetic and stabilizer in a range of 0.01 to 0.06% in aw / v ratio.
  • the recommended dose is 10 mg / kg / dose, if the patient has contraindicated the oral route and / or there are limitations of the intravenous route, the intramuscular route can be used for as long as necessary.
  • Concentration 100 mg by child suppository; 500 mg in each suppository for adults.
  • Melatonin is the active substance, it is added in a concentration of 100 mg in children in order to facilitate its dosage and 500 mg. in adults, as a prior treatment, before entering the hospital and after discharge if it is required to continue administration to maintain a concentration of Melatonin in the blood.
  • Colloidal silicate is an ingredient whose function is to disperse the particles of the active ingredient to achieve a better distribution in the mass formed by the Polyethylene Glycols that are part of the mixture of components of the formula as the most important vehicle, fulfilling the diluent function, solvent and stabilizer. The required proportion is 20 to 90% w / v.
  • Lactose 84,865 Kg Lactose 84,865 Kg.
  • Melatonin is the active substance, it is added in a concentration of 100 mg and 250 mg in order to facilitate its dosage in children and adults, as a treatment after discharge from the hospitalization period of patients, if it is required to continue The administration to maintain a concentration of Melatonin in blood.
  • Lactose is an ingredient whose function is to dilute the particles of the active substance to achieve a better distribution in the mixture and complete the volume required to fill the container (rigid gelatin capsule). The required proportion is 10 to 90% w / v.
  • Magnesium stearate is incorporated as a lubricant.
  • the pediatric patient of school age or adolescent can take 100 mgr capsules of melatonin at a rate of 10 mgr / kg / day until 14 days are completed, (the dose cap must be 500 mgr).
  • the adult should take 250 mg capsules with a maximum dose of 500 mg. per day until completing 14 days of treatment.
  • Concentration 100 mg childish; 250 mg for adults Formula for 100 kg. of sublingual tablets.
  • Melatonin is the active substance, it is added in a concentration of 5 to 20% w / v, polyethylene glycol is incorporated as a solvent, the "Tween 80", hydroxypropylcellulose and croscarmellose sodium are incorporated into the mixture to help Ia Dissolution of the active substance, polyvinylpyrrolodone is incorporated as a binding agent and to help the disintegration of the tablet, the ecesulfame and compressible sugar to improve the flavor of the tablet, the lactose and the compressible sugar, are added to the formulation as diluents, Magnesium stearate as a lubricant. The proportions of the formula correspond to the recommended percentages. Method of obtaining sublingual Melatonin Tablets.
  • the pediatric patient of school age or adolescent can take 100 mg tablets. of melatonin at a rate of 10 mgr / kg / day to complete 14 days, (the dose cap should be 500 mgr). The adult should take 250 mgr tablets with a maximum dose of 500 mg. Per day until completing 14 days of treatment. 5.- Transdermal patches of Melatonin.
  • Melatonin is the active substance and is used in a concentration of 100 mg. per gram of the matrix of the transdermal patch contained in materials of Acrylate-Vinyl Acetate Copolymer (Durotak 387-2516), Hydroabiethyl Phthalate (Cellolyn 21 E), Butyl Titanate Polymer and lacquered polypropylene sheet.
  • the matrix is formed by dimethylsulfoxide in a proportion of 1 to 20% with the solvent function, the mixture polyethylene glycol, ethyl alcohol and propylene glycol in a 2: 2: 1 ratio incorporated into the mixture in a proportion of 20 to 80%, with the solvent function .
  • the "Pluronic F127" is added to stabilize the emulsion, it is recommended to use it in a proportion of 2 to 30%.
  • Carbopol 940 is used as an emulsifying agent and is incorporated in a range of 0.1 to 2%.
  • Triethanolamine is a pH regulating agent and it is recommended to use it in the range of 0.1 to 1%.
  • a transdermal patch will be applied immediately after the ingestion of corrosive and every hour for six doses until the medicine is given intravenously, with a maximum dose of 500 mg per dose (in children the dose will be adapted to their weight). Method to obtain Melatonin in Transdermal patches.
  • the pharmaceutical compositions may be contained in: containers of adequate capacity ranging from 5 ml. up to 150 mi. made of high and / or low density polyethylene, polyethylene terephthalate, polyvinyl chloride, polypropylene, polystyrene, glass type I, II, III and IV, among others, with or without color.
  • the cover may be inviolable, threaded, cap to cap, child proof, made of high and / or low density polyethylene, polyethylene terephthalate, polyvinyl chloride, polypropylene, polystyrene, with or without color.
  • PVDC polygidene chloride
  • the pharmaceutical composition for treating burns in tissues and internal organs by corrosive substances provides the following benefits.

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica y su método de fabricación, donde dicha composición sirve para tratar quemaduras en tejidos y órganos internos ocasionadas por sustancias corrosivas y esta compuesta por Melatonina, polietilenglicol, vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables en las preparaciones. La ingestión de cáusticos es uno de los accidentes que pone en mayor riesgo la vida en la edad pediátrica, requiere de un manejo inmediato y un tratamiento subsecuente de una de las complicaciones más significativas, por ejemplo alteraciones en la estructura esofágica. La Melatonina- disminuye la respuesta oxidativa y la cantidad de Hidroxiprolina en la fase tardía de la quemadura esofágica inducida por el hidróxido de sodio.

Description

"COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS PARA TRATAR QUEMADURAS EN TEJIDOS Y ÓRGANOS INTERNOS CAUSADAS POR SUSTANCIAS
CORROSIVAS"
CAMPO TÉCNICO
La presente invención tiene su campo técnico en el área química más específicamente en aquellas composiciones farmacéuticas que utilizan sustancias antioxidantes para el tratamiento farmacológico de quemaduras en tejidos y órganos internos ocasionadas por Ia ingestión de sustancias corrosivas.
Objeto de Ia invención.- Desarrollar una composición farmacéutica capaz de tratar en pacientes pediátricos o adultos las quemaduras en tejidos y órganos internos ocasionadas por sustancias corrosivas.
ANTECEDENTES
La melatonina inicialmente fue utilizada para el insomnio (regulación de ritmos circadianos), el síndrome de Jet Lag (alteraciones del sueño por viajes que impliquen cambio de usos horarios o trabajos con horarios nocturnos), alteraciones premenstruales y anticoncepción, estrés, fenómeno de antienvejecimiento, cáncer, respuesta inmune y desde 1993 Hardelands y Cois. señalaron su efecto para bloquear radicales hidroxilo (antioxidante directo) y como un antioxidante indirecto al estimular otras enzimas antioxidantes (Reiter y Cois en el 2000). Por Io tanto Ia melatonina se considera un antioxidante potente y superior a el prototipo que es Ia vitamina E. A partir de estos reportes se han realizado numerosos trabajos con Ia melatonina Io mas cercano a Ia aplicación de Ia presente invención, es Ia utilización de melatonina en el manejo de quemaduras térmicas y solo existe un reporte de Gunnel y Cois, en 2004 (en el tratamiento de lesiones por sustancias corrosivas empleando Vitamina E en forma experimental en ratas).
La melatonina u hormona pineal, es generalmente conocida por su capacidad para modular Ia función endocrina y circadiana regulación del estado de vigilia- sueño en un ciclo de 24 horas- {Reiter, 1980), y también se Ie han descrito efectos benéficos actuando como eliminador de radicales libres, sustancias que lesionan Ia membrana celular- (Reiter, 1995). In Vitro (estudio dentro del laboratorio), Ia melatonina actúa como un depurador especialmente eficaz del radical hidroxilo tóxico (-OH), a través de Ia donación de un electrón (Reiter, 1996, Tan, 1993).
Los estudios de Pieri, 1994, pusieron de manifestó que Ia melatonina es un depurador del radical peroxyl mas eficiente que Ia vitamina E. La melatonina también ha demostrado estimular Ia glutatión peroxidasa, una importante enzima anti-oxidativa a nivel de Ia mucosa del tubo digestivo alto-mecanismo depurador endógeno Barlow-tVa/den, 1995.
Como es sabido Ia ingestión de productos cáusticos ocasiona lesiones en el tubo digestivo alto (esófago y estómago), dichas lesiones están consideradas como quemaduras químicas, ya sea por ácidos o álcalis (sosa cáustica) esta última es Ia más agresiva y se considera Ia lesión prototipo. Se dice que son lesiones de tipo necrosis colicuativa profunda y se tratan con corticosteroides del tipo Dexametazona y Prednisona por espacio de mes y medio, acompañándolos de un antibiótico tipo Penicilina o Ampicilina. Sin embargo este manejo ha sido cuestionado por un estudio clínico reportado por Anderson y Cois.1990, en el cual un grupo de pacientes recibió este tratamiento y el otro grupo se dejó sin tratamiento, no hubo diferencias significativas. Así que esto hizo evidente que el tratamiento actual no es efectivo y más bien Ia evolución de los pacientes dependerá del grado de Ia lesión ocasionada por Ia ingestión del corrosivo.
Ante Ia poca respuesta a dicho tratamiento se ha optado por dar a los pacientes un tratamiento de dilataciones del tubo digestivo por meses o años hasta lograr un tamaño adecuado para su alimentación y en los casos graves se realiza cirugía de alto riesgo llamada sustitución de esófago con segmentos del tubo digestivo.
En base a Io anterior decidimos estudiar primero cual era el origen o causa a nivel bioquímico de Ia lesión por corrosivos (sosa cáustica y ácidos), y encontramos que los dos son productores de radicales libres de oxígeno y estas son sustancias capaces de lesionar gravemente a las membranas celulares y en general a las células provocando destrucción de las mismas.
La lesión cáustica y corrosiva del tracto gastrointestinal superior puede ocasionar como consecuencia el desarrollo de una estenosis o perforación a este nivel, Io cual conlleva una morbilidad y mortalidad importante. Los productos para Ia limpieza del hogar, contienen álcalis, ácidos o detergentes, cada uno de los cuales produce diferentes lesiones histológicas y anatómicas, que ocasionan daño a nivel del tracto gastrointestinal superior. Los signos y síntomas después de Ia ingestión de una sustancia corrosiva, no son confiables a Ia exploración clínica y el diagnóstico exacto solo puede establecerse después de una endoscopía esófago-gástrica. Los tratamientos médicos y quirúrgicos como son los esteroides, antibióticos, dilataciones esofágicas, colocación de férulas esofágicas y reconstrucción quirúrgica son llevados a cabo para prevenir Ia estenosis esofágica pero son motivo de controversia en el manejo actual.
El rol de los radicales libres derivados del oxígeno, en Ia lesión aguda esofágica y gástrica debido a etanol, anti-inflamatorios o isquemia ha sido estudiado. Como quiera el mecanismo exacto por el cual los radicales libres de oxígeno ocasionan Ia lesión de Ia mucosa esofágica todavía no ha sido bien precisado. Los radicales libres reaccionan con los ácidos grasos poli insaturados, las proteínas que contienen sulfuro, aminoácidos y ácidos nucleicos. Estas interacciones alteran las propiedades vitales de las membranas celulares y dañan Ia capacidad de barrera de las células epiteliales y endoteliales.
El daño por radicales libres a el esófago y estómago, pueden ser prevenidos con Ia administración de barredores de radicales libres. El uso de vitaminas (C y E), a disminuido Ia síntesis de hidroxiprolina (HP), esto ha sido también estudiado en Ia fisiopatología de Ia estenosis esofágica, Ia secuela de Ia lesión cáustica.
La Melatonina y sus metabolitos actúan como eliminadores de antioxidantes de los radicales hidroxilo, peróxilo, oxígeno singlete y anión peroxinitrito; secundariamente, son también eliminadores de los radicales de anión superóxido. Considerando estos eventos, se reporta que Ia melatonina estimula a una variedad de enzimas antioxidantes incluyendo: glutatión peroxidasa (GPx), glutation reductasa y glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Se ha encontrado que Ia melatonina y/o sus metabolitos también inhiben Ia enzima pro-oxidativa, óxido nítrico sintasa.
En adición a estas acciones las cuales atenúan el daño oxidativo y previenen Ia rigidez de membrana. La melatonina reduce Ia infiltración de células polimorfonucleares dentro del tejido dañado y limita Ia adhesión de leucocitos a las células endoteliales, incrementando el flujo sanguíneo y reduciendo el edema.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los detalles característicos de este novedoso medicamento para tratar quemaduras en tejidos y órganos internos ocasionadas por sustancias corrosivas se muestran claramente en Ia siguiente descripción.
Breve descripción de las figuras.
La figura 1 es una gráfica que muestra los niveles de peroxidación de lípidos en el esófago de ratas tratadas con hidróxido de sodio, con y sin tratamiento de melatonina.
La figura 2 ilustra una gráfica donde se aprecia Ia actividad de Ia glutation peroxidasa en el esófago de ratas después de Ia aplicación de hidróxido de sodio.
La figura 3 muestra una gráfica de barras que señala los niveles en el tejido de hidroxiprolina en el esófago 14 días después de las lesiones de quemadura ocasionadas por el hidróxido de sodio.
El objetivo del presente trabajo fue examinar el rol de protección de Ia melatonina en Ia etapa temprana y tardía de las quemaduras esofágicas inducidas por Ia administración de hidróxido de sodio a las ratas. Primero se plantea que las lesiones en el tubo digestivo ocasionadas por sustancias corrosivas son de origen oxidativo (liberación de radicales hidroxilos por los corrosivos).
En el estudio se emplearon 140 ratas macho Sprague Dawley, con peso promedio de 250-30Og, las cuales fueron obtenidas de nuestro bioterio. Las ratas fueron conservadas a una temperatura ambiente de 27°C, bajo un ciclo de luz/obscuridad de 12hr/12hr, alimentadas con una dieta estándar para roedores y tomando agua filtrada. El comité local de Investigación aprobó el protocolo y los animales fueron tratados de acuerdo con las regulaciones institucionales y federales.
Todos los procedimientos fueron llevados a cabo bajo anestesia general, inducida con droperidol (2.5mg/kg, im) y clorhidrato de ketamina (80mg/kg. im). Para prevenir Ia hipotermia, los animales fueron colocados sobre colchones térmicos y Ia piel abdominal fue rasurada y limpiada con antiséptico. Antes del procedimiento, el esófago fue intubado con un catéter de polietileno PE-90/c con un 0.86 mm i.d. (Intramedic, Parsippani, NJ, USA).
A continuación se realizó una laparotomía media, las visceras abdominales fueron retraídas hacia el lado izquierdo y un segmento de 1.5 cm. Del esófago abdominal fue aislado, colocando dos riendas con catgut crómico 2-0, aislando el segmento, en todos los grupos. De acuerdo al protocolo, Ia punta del catéter, fue colocada en Ia parte media del segmento aislado antes referido (32). Posteriormente, 1 mi. de hidróxido de sodio al 10%, fue instilado en el segmento aislado a través del catéter (PE-90/c) por 3 minutos. El segmento esofágico aislado fue después de extraído el corrosivo irrigado por 1 min. con agua destilada y el abdomen fue cerrado con sutura absorbible, súrgete continuo en dos planos (7,10).
Las ratas experimentales fueron asignadas a uno de dos grupos: Unas recibieron melatonina sistémica (Grupo MEL; n=35) y otros recibieron solución salina normal (Grupo NS; n=35); otro grupo de 35 animales, fueron sometidos a el mismo protocolo quirúrgico sin quemadura esofágica (Grupo S) y otros 35 animales fueron sometidos a el mismo protocolo quirúrgico pero con Ia administración de melatonina a tiempos equivalentes a el grupo MEL (Grupo S+MEL).
La melatonina (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO1 USA), fue disuelta en 0.5 mi de etanol al 1% y fue administrada a 10 mg/kg en solución salina. La solución placebo consistió de solamente solución salina normal. La melatonina, o el placebo fueron administrados a través de Ia vena dorsal del pene, justamente después de Ia quemadura y cada hora por 6 hr. En los animales usados para Ia evaluación de Hidroxiprolina (HP), Ia melatonina fue administrada intra- peritonealmente cada día por 14 días a las 09:00 hr.
La generación de radicales libres fue evaluada en términos de productos de peroxidación lipídica (LPO) y actividad de Ia glutatión peroxidasa (GPx). Los estudios morfológicos fueron evaluados a las 72 hr después de Ia quemadura. Cinco animales de cada grupo fueron estudiados a: 0, 1 , 6, 24,48 y 72 hr después de Ia quemadura. La estenosis esofágica fue evaluada en cinco animales de cada grupo, mediante Ia medición de los niveles de HP en el sitio dañado a los 14 días después de Ia quemadura esofágica. La medición de los productos de LPO, malondialdehido (MDA) y 4-hidroxialquenos (4-HDA) permitió establecer sus niveles y graficarlos. Inmediatamente después de Ia quemadura el segmento esofágico fue cortado y guardado a -8O0C hasta que fue evaluado. Exactamente 250 mg. de tejido fue homogenizado en 2OmM Tris-hidroximetil aminometano como buffer (pH 7.4), con una agitador polytron, para producir 1 :10 un homogenado conteniendo 5mL de butirato hidroxitolueno, y centrifugar a 300Og por 30 min a 4°C. La alícuota del sobrenadante fue entonces almacenada a menos 200C para Ia determinación de proteínas totales o usada para calcular LPO con un LPO-568 kit (Oxis International, Inc. Portland, OR, USA). Esta prueba está basada en Ia reacción de un reactante cromogénico con MDA y 4-HDA a 450C, en un campo cromóforo estable con una absorbancia de 586nm.
El protocolo usado para medir Ia actividad de GPx es una modificación del método de Jaskot (33). El homogenado fue centrifugado a 15,000 g por 15 minutos a 4°C y el sobrenadante fue decantado y re-centrifugado a 100,00Og por 60 min a 4°C. El sobrenadante fue diluido 1 :2 con 5 μmol/L de cloruro de potasio (pH 7.6). Las muestras fueron almacenadas a -8O0C. Después de Ia primera centrifugación, una fracción del sobrenadante (10μL), fueron tomados para análisis de proteínas (34). GPx fue medida indirectamente, en 50μl_ del homegenado preparado, por una reacción de acoplamiento con glutatión reductasa usando Ia actividad del hidroperóxido acumulado: un sistema espectrofotométrico modificado para tejido esofágico. Esta actividad fue referida como micromoles de NADPH/min/mg oxidado de proteína (oxidado NADPH (μM) min/mg de proteína).
Los fragmentos de esófago de cerca de 100 mg. fueron secados a 100C hasta que ellos mostraron un peso constante. Los fragmentos fueron hidrolizados en 6 N HCL a 1000C por 48 hr, filtrados y evaporados hasta el secado. El material fue re-suspendido en agua, neutralizado a pH 7, y las diferentes alícuotas fueron usadas en Ia determinación de prolina y HP usando el método de Woessner (35). Los datos están expresados como microgramos de HP por miligramo de tejido seco.
El área dañada del esófago fue disecada, cortada, abierta longitudinalmente y fotografiada. Dos expertos (Cirujanos Pediatras), en quemaduras esofágicas evaluaron Ia quemadura y se clasificaron las lesiones de acuerdo a Ia escala de 4 puntos usada por Bautista (5): 0= no quemadura visible, 1 = primer grado, eritema y edema; 2 = segundo grado, ulceras no sangrantes y fibrina; 3 = tercer grado, ulceras sangrantes y/o perforación y 4 = estenosis esofágica.
Los fragmentos de esófago fueron fijados en paraformaldehído, embebidos en Paraplast Plus, seccionados longitudinalmente y fijados con hematoxilina-eosina. La severidad de Ia quemadura esofágica fue establecida con una escala de 4 puntos (5): 0 = no infiltración inflamatoria : linfocitos ocasionales o monocitos en Ia lámina propia, no se observa hiperplasia; 1 = primer grado: leve infiltración inflamatoria de linfocitos en Ia lámina propia; 2 = segundo grado, moderada infiltración inflamatoria con eosinófilos in el epitelio y Ia lámina propia, hiperplasia de las células básales; 3 = tercer grado: infiltración inflamatoria severa con eosinófilos y neutrófilos, ausencia de epitelio y severa hiperplasia de las células básales. o
Estos datos son presentados ± el error estándar de Ia media (S.E.M.). Los grupos fueron comparados usando Ia prueba de Student Neuman KeulsD t-test después de Ia prueba normal. Se consideró estadísticamente significativo cuando p < 0.05. Todos los cálculos fueron realizados con Sigma Stat W, ver. 3.2 software (SPSS Inc, Chicago, IL1 USA).
Resultados.
Las quemaduras esofágicas causan incremento en productos LPO (MDA + 4HDA). Los valores básales de el grupo NS fueron 0.54 ± 0.03 μmol/mg, y durante Ia primera hora post-quemadura, los niveles de MDA y 4. HDA fueron elevados a 2.86 ± 0.16 μmol/mg (p < 0.05). En adición, en las ratas tratadas con melatonina, los niveles de LPO fueron altos durante Ia primera hora post-quemadura (2.23 ± 0.15 μmol/mg), como quiera los niveles fueron consistentemente menores en todos los puntos estudiados en relación a el grupo de NS. En las ratas que recibieron Melatonina, las concentraciones de LPO disminuyeron durante las primeras 24 hr, y los niveles fueron similares a los grupos Sham. (Figura 1).
Un importante incremento en Ia actividad de GPx fue observado en el esófago de los animales tratados con melatonina después de Ia quemadura (p< 0.001 respecto al grupo Sham). Este incremento fue más pronunciado en las ratas inyectadas con Melatonina en Ia primera hora y a las 24 hr. con valores de 0.065 ± 0.002 y 0.042 ±0.001 nmol NADPH mg/min, respectivamente (p < 0.05 y p < 0.01 respectivamente, relativa a los ratas tratadas del grupo Sham; (Figura 2).
Solamente los grupos control, sham y Melatonina mostraron una estenosis esofágica típica. La mucosa consiste de un epitelio escamoso estratificado, una lámina propia y muscularis mucosae. El límite entre Ia mucosa y submucosa es menos marcado pero es todavía discernible. La muscularis externa contiene músculo liso en dos capas. Los animales del grupo experimental desarrollaron ulceras, esofagitis y severo daño. Las ulceras involucraban Ia mucosa y submucosa, con abundantes detritus celulares y Ia presencia de edema en las capas profundas, así como una severa infiltración de neutrófilos y eosinófilos. Los animales tratados con Melatonina exhibieron menos daño en comparación con los animales del grupo experimental. El daño involucraba Ia mucosa pero no Ia submucosa: con edema generalizado y Ia presencia de infiltrado fue moderado.
Los niveles de HP en el grupo NS fueron 2.25 ± 0.68 μg/mg tejido (p< 0.05 relativo a el grupo sham y grupos de Melatonina), como quiera los niveles de HP en el grupo sham y tratado con Melatonina fueron 0.49 ± 0.23 μg/mg tejido, respectivamente (Figura 3).
La invención consiste en preparar formas farmacéuticas que contienen melatonina: 1.- en solución oral, 2.- en solución inyectable intravenosa y 2a.- en solución inyectable intramuscular, 3.- en cápsulas, 4.- en supositorios 5.- parche transdérmico y 6.- en tableta sublingual. La solución de melatonina en grado inyectable cubre los requerimientos farmacopeicos de esterilidad, ausencia de pirógenos y de toxicidad. El vehículo empleado para Ia disolución de Ia melatonina, consiste en una mezcla de varios compuestos en diferentes proporciones que integran una disolución que mantiene Ia melatonina en solución estable y en condiciones que especifica Ia NOM vigente para Ia estabilidad de medicamentos. La proporción de Ia mezcla de los componentes 10:20:70 y 5:25:70 contienen propilenglicol, alcohol etílico absoluto y polietilenglicoles. Los vehículos que se utilizan en las formas farmacéuticas son: Alcohol etílico, propilenglicol, polietilenglicoles, lactosa, agua inyectable, agua purificada, sacarosa, benzoato de sodio, citrato de sodio, acido cítrico, acesulfame de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de sodio, etilendiamino tetracetato de sodio, metabisulfito de sodio, lidocaína, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, "tweenδO", Croscarmelosa sódica, color amarillo #5, color verde #5, dimetilsulfoxido, "polaxamer", "pluronic", trietanolamina, carbopol 940, silicato coloidal, estearato de magnesio.
1.- Melatonina en Solución Oral.
Concentración: 100 mg. por mi.
Formula para 1 0O L
No. Ingredientes Cantidad Unds
1.- Melatonina 10.00 Kg.
2.- "Tween 80" 75.00 Kg. 3.- Polietilenglicol (400) 5.00 Kg.
4.- Acesulfame de potasio 500 gr.
5.- Sacarosa 5.00 Kg.
6.- Esencia sabor chocolate 500 mi.
7.- Esencia sabor menta 500 mi.
8.- Benzoato de sodio 250 gr-
9.- Agua purificada 4.5 L
La melatonina es el principio activo, se adiciona en una concentración del 10% con el propósito de facilitar su dosificación en niños, en kilogramo por peso, considerando Ia dosis efectiva para Ia acción antioxidante en el proceso de reversión de un efecto de quemadura grave en el esófago. El propósito es prolongar Ia administración del medicamento evitando Ia aplicación intravenosa e intramuscular. El intervalo de dosis recomendada es en un rango de 5 a 15 %. El Polietilenglicol (400) se incorporan a Ia mezcla de componentes de Ia formula como diluente y estabilizador. En el Polietinelglicol (400) Ia proporción requerida como disolvente es del 5 al 10%. El "Tween 80" es incorporado a Ia formula como disolvente. La proporción recomendada es de 65 al 80%. La sacarosa y el acesulfame se añaden como edulcorantes para mejorar el sabor y facilitar Ia ingesta del activo, ambos productos se incorporan en un rango del 5 al 50% en el primero y del 0.1% al 2% en el segundo. La esencia de Chocolate y Ia esencia de Menta se agregan como saborizantes para mejorar Ia condición organoléptica y facilitar Ia ingesta. La recomendación de uso es del 0.1% al 5.0 %. El benzoato de sodio se agrega a Ia preparación con Ia función de conservador y Ia proporción es del 0.1% al 2.0 %. El agua cumple en Ia formula Ia función de diluente y se agrega para llegar al volumen deseado después de disolver el principio activo y los componentes de Ia formula solubles en agua. La proporción de uso es de 1a! 10 %.
Método para obtener melatonina en Solución Oral.
1.- En un recipiente de 450 L. de acero inoxidable, con agitador mecánico, se agrega el "Tween 80", se incorpora Ia melatonina, se agita durante 20 minutos para disolver. 2.- En un recipiente de acero inoxidable de 3 L. de capacidad, se agrega 1.0 L. de agua destilada y se disuelve el acesulfame de potasio. Esta solución se agrega a Ia disolución de Ia melatonina. 3.- En una marmita con agitador mecánico, calentar agua destilada y sacarosa agitando hasta disolución y obtener consistencia de jarabe, ya disuelta Ia sacarosa, agregue el benzoato, continuando Ia agitación hasta disolver. 4.- Agregue el jarabe a Ia mezcla de melatonina. 5.- Con agitación continua, incorpore a Ia disolución de melatonina del recipiente de 450 L. el polietilenglicol (400), Ia esencia sabor chocolate y Ia esencia sabor menta. 6.- Afore Ia solución preparada en el tanque de acero inoxidable de 450 L. con agua purificada para completar los cien litros.
7.- Filtre el total de solución (100 L.) por cartucho de polipropileno de 1.2 mieras. 8.- Envase en frascos de vidrio color ámbar de 120 mililitros. 9.- Etiquete y acondicione (encartonado y empacado).
La aplicación de esta forma farmacéutica se recomienda a partir de que al paciente se Ie suspenda el estado de ayuno, empleando una concentración del 0 mgr/Kg/dosis por día, para completar 14 días.
2.- Melatonina en solución Inyectable Intravenosa.
Concentración 100 mg. por mi.
Fórmula para 100 L.
Presentación en ampolleta ámbar de 5 mi. para usarse en dilución con solución fisiológica estéril de gran volumen.
No. Inqredientes Cantidad Unds
1.- Melatonina 10.00 kg.
2.- Citrato de sodio 40.00 gr-
3.- Acido cítrico 64.52 gr.
4.- Bisulfito de sodio 10.00 gr.
5.- Polietilenglicol (400) 75.00 L.
6.- Agua destilada 14.89 L. La melatonina es el principio activo, se adiciona en una concentración del 10% w/v, con el propósito de facilitar su dosificación en niños, en kilogramo por peso, considerando Ia dosis efectiva para Ia acción antioxidante en el proceso de reversión de un efecto de quemadura grave en el esófago. El intervalo de dosis recomendada es en un rango de 8 a 15 %w/v. El citrato de sodio y el acido cítrico se incorporan a Ia formulación para preparar un regulador de pH que ayuden a estabilizar Ia concentración del principio activo en disolución. Las concentraciones de estos componentes varia del 0.02% al 0.8%w/v. El bisulfito de sodio en solución se agrega al preparado con Ia función de antioxidante. El rango en que se emplea es de 0.005% al 0.015%w/v. El Polietilenglicol (400) y el agua destilada se incorporan a Ia mezcla de componentes de Ia formula como disolventes. En el Polietilenglicol (400) Ia proporción requerida como disolvente es del 60 al 80%w/v. El agua es se utiliza para diluir y completar el volumen.
Método para obtener melatonina en Solución Inyectable Intravenosa.
1.- En un reactor enchaquetado se agrega el PEG (400) y se calienta a 60 0C.
Luego se incorpora el polvo de Ia melatonina y se agita durante 30 minutos. 2.- En un recipiente de acero inoxidable de 10 L. se agregan 5.0 L. de agua, se disuelve el ácido cítrico y enseguida en el mismo recipiente sobre Ia solución de ácido cítrico se mezcla el citrato de sodio y se agita hasta disolución. 3.- En un vaso de precipitados de 1.0 L. se disuelve en 200 mi. de agua el bisulfito de sodio. 4.- Se mezcla a Ia solución de melatonina Ia disolución de ácido cítrico, citrato de sodio y Ia solución de bisulfito de sodio. 5.- Se verifica el valor del pH y se ajusta según sea necesario con ácido cítrico o citrato de sodio para obtener un valor de pH de 7.0 a 7.3 6.- Se afora con agua destilada. 7.- Se pasa Ia solución a un tanque de filtración de acero inoxidable y se efectúa un filtrado utilizando una capsula para microfiltración con membrana de 0.22 mieras.
8.- La solución se envasa en ampolletas de vidrio ámbar de 5 mi. 9.- Se esteriliza en autoclave a 1.5 Kg. de presión durante 30 minutos. ^
10.- Se realiza inspección para detección de partículas extrañas, se etiquetan y se acondiciona (encartonar y empacar).
La dosis recomendada para las lesiones corrosivas es de 10 mg/kg/dosis, planteadas en un esquema de 6 dosis el primer día Io más cercano al momento de Ia ingestión del corrosivo de preferencia en forma inmediata o en Ia primera hora y a partir del segundo día sería una dosis diaria por 14 días. Mientras el paciente permanezca en ayuno por sus lesiones el medicamento será administrado por vía intravenosa y al iniciar Ia vía oral o por gastrostomía generalmente al segundo o tercer día) se pasa a Ia administración del medicamento a Ia vía oral.
2a.- Melatonina en Solución Inyectable Intramuscular.
Concentración 50 mg. por mi.
Formula para 100 L.
Presentación en ampolleta ámbar de 3 mi.
No. Ingredientes Cantidad Unds
1.- Melatonina 5.0 kg.
2.- Lidocaína base 50.0 grs.
3.- Alcohol etílico 37.5 L.
4.- Propilenglicol 5.00 L.
5.- Agua destilada 52.45 L.
La melatonina es el principio activo, se adiciona en una concentración del 5 % w/v, con el propósito de facilitar su dosificación en niños, en kilogramo por peso, considerando Ia dosis efectiva para Ia acción antioxidante en el proceso mantenimiento de Ia concentración sanguínea, después de Ia aplicación endovenosa, para auxiliar al proceso de reversión de un efecto de quemadura grave en el esófago. El alcohol etílico se utiliza como disolvente en Ia preparación Ia concentración para tal propósito oscila en un intervalo del 25 al 40% w/v de Ia cantidad a preparar. El propilenglicol se adiciona a Ia preparación como estabilizador y diluente; el rango recomendado es de 3 al 10%, en relación w/v. La lidocaína se incorpora como anestésico y estabilizador en un rango de 0.01 al 0.06% en relación a w/v.
Método para obtener melatonina Solución Inyectable Intramuscular
1.- En un tanque de acero inoxidable de 100 L. con agitador mecánico, se agrega el alcohol etílico absoluto, se incorpora el polvo de Ia melatonina y se agita durante 10 minutos. 2.- En un recipiente de acero inoxidable de 10 L. se agregan el propilenglicol y Ia lidocaína, se agita hasta disolver. 3.- Se mezcla a Ia solución de melatonina con Ia disolución lidocaína/propilenglicol. Y se revuelve Ia mezcla, agitando durante 10 minutos. 4.- Se afora en el tanque de preparación, con agua destilada para obtener 100 L 5.- Se pasa Ia solución a un tanque de filtración y se efectúa un filtrado utilizando una capsula para microfiltración con membrana de 0.22 mieras. 6.- La solución se envasa en ampolletas de vidrio ámbar de 3 mi. 7.- Se esteriliza en autoclave a 1.5 Kg. de presión durante 30 minutos. 8.- Se realiza inspección para detección de partículas extrañas, se etiquetan y se acondiciona (se encartona y empaca).
La dosis recomendada es de 10 mg/kg/dosis, si el paciente tiene contraindicada Ia vía oral y/o existen limitantes de Ia vía intravenosa, se puede utilizar Ia vía intramuscular por el tiempo que sea necesario.
4.- Supositorios de Melatonina.
Concentración: 100 mg. por supositorio infantil; 500 mg. en cada supositorio para adultos.
Formula para 100 kg. de supositorios para niños.
No. Ingredientes Cantidad Unds.
1.- Melatonina 6.666 kg.
2.- Silicato coloidal 1.333 Kg.
3.- Polietilenglicol (300) 10.20 Kg. 4.- Polietilenglicol (6000) 5.81 Kg.
5.- Polietilenglicol (1540) 76.00 Kg.
Formula para 100 kg. de supositorios para adultos.
No. Inqredientes Cantidad Unds.
1.- Melatonina 33.33 Kg.
2.- Silicato coloidal 1.333 Kg.
3.- Polietilenglicol (300) 10.20 Kg.
4.- Polietilenglicol (6000) 5.81 Kg.
5.- Polietilenglicol (1540) 49.33 Kg.
La melatonina es el principio activo, se adiciona en una concentración de 100 mg en niños con el propósito de facilitar su dosificación y de 500 mg. en adultos, como tratamiento previo, antes de ingresar al hospital y posterior a Ia alta si se requiere de continuar Ia administración para mantener una concentración de Melatonina en sangre. El silicato coloidal es un ingrediente cuya función es dispersar las partículas del principio activo para lograr una mejor distribución en Ia masa formada por los Polietilenglicoles que forman parte de Ia mezcla de componentes de Ia fórmula como el vehículo más importante, cumpliendo Ia función de diluente, disolvente y estabilizador. La proporción requerida es del 20 al 90%w/v.
Método de obtención de Supositorios de Melatonina.
1.- En una marmita de acero inoxidable, se agregan los polietilenglicoles y se calienta a temperatura de 90 0C. hasta que se funda Ia masa. 2.- Se mezclan Ia melatonina y el silicato coloidal. 3.- Se agrega Ia mezcla de polvos a Ia masa fundida, se agita 10 minutos. 4.- Se vacía a contenedores. 5.- Se deja solidificar Ia masa. 6.- Se sella el contenedor. 7.- Se acondiciona el producto, (se empaca y se encartona). La dosis recomendada es de 10 mg/kg/dosis, dividida en 6 dosis el primer día y luego 1 dosis diaria por 14 días.
4.- Cápsulas de Melatonina.
Concentración: 100 mg. por cápsula. ¡ c\ Concentración: 250 mg. por cápsula.
Fórmula para 100 kg. de Ia preparación; 100 mg. por cápsula.
No. Inqredientes Cantidad Uds.
1.- Melatonina 14.140 Kg.
Lactosa 84.865 Kg.
3.- Estearato de magnesio 0.995 Kg.
Fórmula para 100 kg. de Ia preparación; 250 mg. por cápsula.
No. Ingredientes Cantidad Uds.
1.- Melatonina 35.360 Kg.
2.- Lactosa 63.650 Kg.
3.- Estearato de magnesio 0.990 Kg.
La melatonina es el principio activo, se adiciona en una concentración de 100 mg y 250 mg con el propósito de facilitar su dosificación en niños y en adultos, como tratamiento posterior a Ia alta del período de hospitalización de los pacientes, si se requiere de continuar Ia administración para mantener una concentración de Melatonina en sangre. La lactosa es un ingrediente cuya función es diluir las partículas del principio activo para lograr una mejor distribución en Ia mezcla y completar el volumen requerido para llenar el contenedor (cápsula de gelatina rígida). La proporción requerida es del 10 al 90%w/v. El estearato de magnesio se incorpora como lubricante. Método de obtención de las Cápsulas de Melatonina.
1.- La melatonina y Ia lactosa de mezclan durante 20 minutos en un mezclador de polvos tipo "V". 2.- Se agrega a Ia mezcla el estearato de magnesio y se revuelven todos los componentes de Ia formula por 1.0 min.
3.- Se lleva el polvo a Ia máquina envasadora de cápsulas para el llenado. 4.- Se limpia del polvo adherido a Ia superficie de las cápsulas. 5.- Se pulen las cápsulas 6.- Se acondicionan (se enblistan, se encartona y envasa).
Al iniciar Ia vía oral o gastrostomía el paciente pediátrico en edad escolar o adolescente puede tomar cápsulas de 100 mgr de melatonina a razón de 10 mgr/kg/día hasta completar 14 días, (el tope de dosis debe ser de 500 mgr). El adulto debe tomar cápsulas de 250 mgr teniendo como dosis tope 500 mgrs. por día hasta completar 14 días de tratamiento.
4.- Tabletas sublinguales de Melatonina.
Concentración: 100 mg. infantil; 250 mg. para adultos. Formula para 100 kg. de tabletas sublinguales.
Formula para niños.
No. Inqredientes Cantidad Unds.
1.- Melatonina 20.834 kg.
2.- Polietilenglicol (6000) 0.084 Kg.
3.- Azúcar compresible 62.500 Kg.
4.- Lactosa 5.625 Kg.
5.- Croscarmelosa sódica 1.041 Kg.
6.- Hidroxipropilcelulosa 1.667 Kg.
7.- Polivinilpirrolidona 1.667 Kg-
8.- "Tween 80" 0.834 Kg.
9.- Acesulfame de potasio 0.417 Kg.
10.- Sabor chocolate en polvo 0.625 Kg. 11.- Sabor Menta en polvo 0.625 Kg.
12.- Color Amarillo No.5 0.834 Kg.
13.- Estearato de Magnesio 0.417 Kg.
14.- Alcohol etílico de 96° 7.500 Kg.
15.- Agua purificada 7.500 L.
C\¡
Formula para adultos.
No. Ingredientes Cantidad Unds.
1.- Melatonina 39.682 Kg.
2.- Polietilenglicol (4000) 0.160 Kg.
3.- Azúcar compresible 41.483 Kg.
4.- Lactosa 8.570 Kg.
5.- Croscarmelosa sódica 2.385 Kg.
6.- Hidroxipropilcelulosa 1.269 Kg.
7.- Polivinilpirrolidona 1.587 Kg.
8.- "Tween 80" 0.634 Kg.
9.- Acesulfame de potasio 0.625 Kg.
10.- Sabor chocolate en polvo 0.625 Kg.
11.- Sabor Menta en polvo 0.625 Kg.
Color verde No.5 0.834 Kg.
13.- Estearato de Magnesio 0.317 Kg.
14.- Alcohol etílico de 96° 7.500 L.
Agua purificada 7.500 L.
La melatonina es el principio activo, se adiciona en una concentración del 5 al 20 % w/v, el polietilenglicol se incorpora como agente disolvente, el "Tween 80", Ia hidroxipropilcelulosa y Ia croscarmelosa sódica se incorporan a Ia mezcla para ayudar a Ia disolución del principio activo, Ia polivinilpirrolodona se incorpora como agente aglutinante y para ayudar a Ia desintegración de Ia tableta, el ecesulfame y azúcar compresible para mejorar el sabor de Ia tableta, Ia lactosa y el azúcar compresible, se agregan a Ia formulación como diluentes, el estearato de magnesio como lubricante. Las proporciones de Ia formula corresponden a los porcentajes recomendados. Método de obtención de Tabletas sublinguales de Melatonina.
1.- En una marmita de acero inoxidable de 100 Kg. de capacidad, se funde el polietilenglicol (4000) calentando a 100 0C. durante 10 minutos. 2.- Se incorpora al Polietilenglicol fundido Ia melatonina y se agita durante 20 minutos para impregnar Ia melatonina del polietilenglicol. 3.- Se agrega a Ia mezcla de Melatonina/Polietilenglicol el "Tween 80" y Ia lactosa, se continúa agitando quince minutos para homogeneizar. 4.- Se agrega a Ia mezcla Melatonina/Polietilenglicol/lactosa, Ia hidroxipropilcelulosa y Ia croscarmelosa sódica, se agitan 10 minutos para homogeneizar Ia mezcla. 5.- Se incorpora a Ia mezcla el azúcar compresible, el acesulfame, el sabor chocolate, el sabor menta y el color y se agita durante 15 minutos. 6.- En un recipiente de acero inoxidable de 10.0 L. se colocan el alcohol etílico, el agua y Ia polivinilpirrolidona y se agita hasta completa disolución de Ia polivinilpirrolidona. 7.- Con Ia solución alcohólica de polivinilpirrolidona se humedece Ia mezcla de los polvos conteniendo Ia melatonina para favorecer Ia granulación. 8.- Se tamiza el polvo granulado por malla No. 10. 9.- Se seca en horno durante 3 horas a 500C. 10.- El polvo seco se tamiza por malla 16. 11.- Se mezcla el polvo tamizado con el estearato de magnesio. 12.- Se comprime el polvo en máquina tableteadota. 13.- Se acondicionan las tabletas (enblistado, encartonado y empacado).
Al iniciar Ia vía oral o gastrostomía el paciente pediátrico en edad escolar o adolescente puede tomar tabletas de 100 mg. de melatonina a razón de 10 mgr/kg/día hasta completar 14 días, (el tope de dosis debe ser de 500 mgr). El adulto debe tomar tabletas de 250 mgr teniendo como dosis tope 500 mg. Por día hasta completar 14 días de tratamiento. 5.- Parches transdermicos de Melatonina.
Concentración: 100 mg. Por parche. Fórmula para 100 kg. de Ia preparación.
No. Inqredientes Cantidad Uds.
1.- Melatonina 10.00 kg.
2.- Dimetilsulfóxido 5.00 Kg.
3.- Polietilenglicol (400) 20.00 Kg.
4.- Carbopol (940) 0.500 Kg.
5.- Trietanolamina 0.670 Kg.
6.- Alcohol etílico 96° 20.00 L.
7.- Propilenglicol 10.00 Kg.
8.- "Pluronic F 127" 20.00 Kg.
9.- Sorbato de potasio 0.200 Kg.
10.- Agua purificada 5.00 L
La melatonina es el principio activo y se emplea en una concentración de 100 mg. por gramo de Ia matriz del parche transdermico contenida en materiales de Copolímero de acrilato-acetato de vinilo (Durotak 387-2516), Ftalato de hidroabietilo (Cellolyn 21 E), Polímero titanato de butilo y lámina de polipropileno lacada. La matriz esta formada por dimetilsulfóxido en proporción del 1al 20% con Ia función de disolvente, Ia mezcla polietilenglicol, alcohol etílico y propilenglicol en proporción 2:2:1 incorporado a Ia mezcla en proporción de 20 al 80%, con Ia función de solvente. El "Pluronic F127" se adiciona para estabilizar Ia emulsión, se recomienda emplearla en proporción del 2 al 30%. El carbopol 940 es utilizado como agente emulsionante y se incorpora en un rango del 0.1 al 2%. La trietanolamina es un agente regulador de pH y se recomienda emplearlo en el rango de 0.1 al 1 %.
Se aplicara un parche transdermico inmediatamente después de Ia ingestión de corrosivo y cada hora por seis dosis hasta contar con el medicamento por vía intravenosa, teniendo como dosis máxima 500 mgr por dosis (en los niños se adecuara Ia dosis a su peso). Método para obtener Ia Melatonina en parches Transdérmicos.
1.- En una marmita de acero inoxidable con agitador mecánico, se agregan Ia mezcla de polietilenglicol 400, el alcohol etílico, el propilenglicol y el dimetisulfoxido, se agita durante tres minutos, se agrega Ia melatonina y se agita durante diez minutos para disolver.
2.- En un recipiente de acero inoxidable de 10 L. se agregan 5 L. de agua, se calienta a ebullición se agrega el sorbato de potasio, se incorpora el carbopol 940 y se agita hasta disolver los grumos formados. Agregue Ia trietanolamina y agite hasta obtener un gel transparente.
3.- Se agrega a Ia disolución de melatonina el "Pluronic F 127" y se agita hasta emulsionar Ia mezcla.
4.- Se agrega a Ia marmita el gel obtenido con el carbopol y se agita durante 20 min. para homogeneizar.
5.- Se dosifica a los contenedores del laminado de polipropileno.
6.- Se sella los contenedores.
7.- Se acondiciona el producto, (se empaca y se encartona).
Las composiciones farmacéuticas pueden estar contenidas en: envases de capacidad adecuada que van desde 5 mi. hasta 150 mi. fabricados de polietíleno de alta y/o baja densidad, polietilen tereftalato, Cloruro de polivinilo, polipropileno, poliestireno, vidrio tipo I, II, III y IV, entre otros, con o sin color. La tapa podrá ser inviolable, de rosca, cap to cap, child proof, fabricadas de polietileno de alta y/o baja densidad, polietileno-tereftalato, Cloruro de polivinilo, polipropileno, poliestireno, con o sin color. En envase de burbuja de Cloruro de polivinilo (P. V. C.) desde 200 μ a 250 μ, que puede o no estar recubierto de Cloruro de polivilideno (P. V. D. C.) de 25 g/m2 hasta 120 g/m2 y adherido con papel aluminio o en papel celopolial.
La composición farmacéutica para tratar quemaduras en tejidos y órganos internos por sustancias corrosivas provee de los siguientes beneficios.
1.- Las lesiones graves se transforman en moderadas y las moderadas en leves.
2.- Es mas efectivo que los esteroides porque actúa barriendo los radicales libres de oxigeno (-OH). 3.- El tratamiento puede ser aplicado inmediatamente después de Ia lesión y como va dirigido a los radicales libres evita el progreso de Ia quemadura. 4.- Al contar con diferentes composiciones farmacéuticas se pueden tratar en forma adecuada todas las circunstancias que se presenten en el paciente. 5.- Mejora Ia eficiencia y rapidez del tratamiento. 6.- El tratamiento tiene pocos efectos secundarios y alto margen de seguridad
(hasta el momento no se ha reportado dosis letal).
7.- El costo del tratamiento es bajo y evita complicaciones severas o graves. 8.- El uso de Ia melatonina en quemaduras por ingestión de sustancias corrosivas es un enfoque de tratamiento totalmente nuevo en humanos. 9.- Se evita el lavado gástrico que esta contraindicado en este tipo de problemas y sus graves complicaciones (perforación, esofágicas o gástrica). 10.- No se requiere de conocimientos médicos para su aplicación inmediata.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiendo descrito suficientemente mi invención, Ia considero como una novedad y por Io tanto reclamo como de nuestra exclusiva propiedad Io contenido en las siguientes cláusulas:
1.- Una solución oral para tratar quemaduras en tejidos y órganos internos ocasionadas por sustancias corrosivas caracterizada porque comprende melatonina, "Tween 80", Polietilenglicol (400), Acesulfame de potasio, sacarosa, esencia sabor chocolate, esencia sabor menta, benzoato de sodio y agua purificada.
2.- La solución oral de Ia reivindicación 1 , caracterizada porque Ia melatonina esta en una cantidad de 5.0 Kg, el "Tween 80" en 75 gr.; el Polietilenglicol (400) en 5.0 Kg.; el Acesulfame de potasio en 5.0 Kg.; Ia Sacarosa en 5.0 Kg.; Ia Esencia sabor Chocolate en 500 mi.; Ia esencia sabor menta en 500 mi.; el Benzoato de sodio en 250 gr. y agua purificada en 4.5 L.
3.- Un método para obtener Ia solución oral de las reivindicaciones 1 y 2 caracterizado porque consta de los siguientes pasos:
i) Agregar 75.0 Kg. de "Tween 80", en un recipiente de 450 L. Este ingrediente actúa como disolvente en Ia formula. ii) Incorpora a dicho recipiente 10.0 Kg. de melatonina. (Principio activo), iii) Agitar Ia mezcla "Tween 80" /melatonina durante 20 min. para disolver, iv) Agregar 1 L. de agua destilada en un recipiente de 3 L. y luego incorporar 500 gr. de acesulfame de potasio al litro de agua destilada hasta disolverlo. Este ingrediente se añade como edulcorante para mejorar el sabor y facilitar Ia ingesta del activo, v) Agregar Ia mezcla agua destilada/acesulfame de potasio a Ia disolución de Ia melatonina. vi) Calentar 4.5 L. de agua destilada y agregar 5.0 Kg. de sacarosa en una marmita y agitar hasta disolución hasta obtener consistencia de jarabe.
La sacarosa mejora el sabor en Ia formula, y una vez disuelta ésta; ^
v¡¡) Agregar al jarabe 250 gr. de benzoato de sodio y continuar agitando hasta disolver, viii) Agregar el jarabe a Ia mezcla de melatonina, (mantener agitación continua), ix) Incorporar a Ia disolución de melatonina, 5.0 Kg. de polietilenglicol
(400), 500 mi. de esencia sabor chocolate y 500 mi. de esencia sabor menta. El sabor chocolate y menta actúan como saborizantes para mejorar Ia condición organoléptica. x) Aforar Ia solución con agua purificada hasta completar 100 L. xi) Filtrar Ia solución total por cartucho de 1.2 mieras, xii) Envasar en frascos de 30 y/o 60 mi. de vidrio color ámbar, xiii) Etiquetar frascos.
4.- El uso de Ia melatonina para fabricar una solución oral para tratar quemaduras en tejidos y órganos internos ocasionadas por sustancias corrosivas.
5.- Una solución Inyectable Intravenosa para tratar quemaduras en tejidos y órganos internos ocasionadas por sustancias corrosivas caracterizada porque comprende: Melatonina, Citrato de sodio, Acido cítrico, Bisulfito de sodio, Polietilenglicol (400) y agua destilada.
6.- La solución Inyectable Intravenosa de Ia reivindicación 5, caracterizada porque Ia melatonina, esta en una cantidad de 10.0 Kg.; el Citrato de sodio en 40.0 gr.; el Acido cítrico en 64.52 gr.; el Bisulfito de sodio en 10.0 gr.; el Polietilenglicol (400) en 75.0 L. y el agua destilada en 14.89 L.
7.- Un método para obtener Ia solución Inyectable Intravenosa de las reivindicaciones 5 y 6 caracterizado porque consta de los siguientes pasos:
i) Agregar 75 L. de Polietilenglicol (400) en un reactor enchaquetado y calentarlo a 60 0C. Este ingrediente se usa como disolvente en Ia formula. ii) Incorporar al reactor 10 Kg. de polvo de melatonina y agitar durante 30 minutos. La melatonina es el principio activo. ¡ii) Agregar 5 L. de agua destilada en un recipiente de 10 L Y luego agregar 64.52 gr. de acido cítrico y mezclar hasta disolver. El acido cítrico se incorpora a Ia formulación para preparar un regulador de pH que ayuda a estabilizar Ia concentración del principio activo en disolución, ¡v) Adicionar a Ia mezcla agua destilada/ acido cítrico, 40 gr. de citrato de sodio y agitar hasta disolución. El citrato de sodio también actúa como regulador del pH. v) Disolver 10 gr. de bisulfito de sodio en 200 mi. de agua destilada. El bisulfito de sodio funciona como antioxidante, vi) Mezclar a Ia solución de melatonina, Ia disolución de acido cítrico, citrato de sodio y Ia solución de bisulfito de sodio. v¡¡) Verificar el valor del pH de Ia solución total y ajustar adicionando acido cítrico o citrato de sodio para obtener un valor de pH de 7.0 a 7.3. viii) Aforar Ia solución con agua destilada, ix) Pasar Ia solución a un tanque de filtración y efectuar un filtrado utilizando una capsula para microfiltración con membrana de 0.22 mieras. x) Envasar Ia solución en ampolletas de vidrio ámbar de 5 mi. xi) Esterilizar Ia solución en autoclave a 1.5 Kg. de presión durante 30 min. xii) Inspección Ia solución para detección de partículas extrañas, xiii) Etiquetar.
8.- El uso de Ia melatonina para fabricar una solución Inyectable Intravenosa para tratar quemaduras en tejidos y órganos internos ocasionadas por sustancias corrosivas.
9.- Una solución Inyectable intramuscular para tratar quemaduras en tejidos y órganos internos ocasionadas por sustancias corrosivas caracterizada porque comprende melatonina, Udocaína base, Alcohol etílico, Propilenglicol, y agua destilada. 10- La solución Inyectable intramuscular de Ia reivindicación 9 caracterizada porque Ia melatonina esta en un cantidad de 5.0 Kg.; Ia Lidocaína base en 50.0 grs.; el Alcohol etílico absoluto, en 37.5 L.; el Propilenglicol en 5.0 L. y el agua destilada en 52.45 L.
11.- Un método para preparar Ia solución Inyectable intramuscular de las reivindicaciones 9 y 10 caracterizado porque consta de los siguientes pasos:
i) Agregar 37.5 L. de alcohol etílico absoluto, en un tanque de 100 L. con agitador mecánico. Este ingrediente se utiliza como disolvente, ii) Incorporar 5 Kg. de melatonina en polvo y agitar durante 10 min.
La melatonina es el principio activo, iii) Agregar 5 L. de propilenglicol y 50 gr. de lidocaína base, en un recipiente de 10 L. y agitar hasta disolver. El propilenglicol se utiliza como estabilizador y diluente y Ia lidocaína se incorpora como anestésico, iv) Mezclar Ia solución de melatonina con Ia disolución lidocaína/propilenglicol, y revolver Ia mezcla, agitando durante 10 minutos, v) Verificar el valor del pH de Ia solución y ajustar con acido cítrico o citrato de sodio para obtener un valor de pH de 5.0 a 8.0. vi) Aforar Ia solución con agua destilada, vii) Pasar Ia solución Inyectable intramuscular a un tanque de filtración y efectuar un filtrado utilizando una capsula para microfiltración con membrana de 0.22 mieras. viii) Envasar en ampolletas de vidrio ámbar de 3 mi. ix) Esterilizar en autoclave a 1.5 Kg. de presión durante 30 min. x) Inspeccionar para detección de partículas extrañas, se etiquetan y se acondiciona.
12.- El uso de Ia melatonina para fabricar una solución Inyectable intramuscular para tratar quemaduras en tejidos y órganos internos ocasionadas por sustancias corrosivas.
13.- Un supositorio para tratar quemaduras en tejidos y órganos internos ocasionadas por sustancias corrosivas caracterizado porque comprende melatonina, Silicato Coloidal, Polietilenglicol (300), Polietilenglicol (6000), y Polietilenglicol (1540).
14.- El supositorio para tratar quemaduras en tejidos y órganos internos ocasionadas por sustancias corrosivas referido en Ia reivindicación 13, caracterizado porque Ia formulación para niño comprende: melatonina, Ia cual esta en una cantidad de 6.66 Kg.; Silicato coloidal en 1.333 Kg.; el Polietilenglicol (300) en 10.20 Kg.; el Polietilenglicol (6000) en 5.81 Kg.; y el Polietilenglicol (1540) en 76.00 Kg.
15.- El supositorio para tratar quemaduras en tejidos y órganos internos ocasionadas por sustancias corrosivas referido en Ia reivindicación 13, caracterizado porque Ia formulación para adulto comprende melatonina, Ia cual esta en una cantidad de 33.33 Kg.; Silicato coloidal en 1.333 Kg.; el Polietilenglicol (300) en 10.20 Kg.; el Polietilenglicol (6000) en 5.81 Kg.; y el Polietilenglicol (1540) en 49.33 Kg.
16.- Un método para preparar los supositorios de las reivindicaciones 13, 14 y 15 caracterizado porque consta de los siguientes pasos:
i) Agregar 10.20 Kg de polietilenglicol (300), 5.81 Kg. de polietilenglicol (6000), y 49.33 Kg. de polietilenglicol (1540), en una marmita. Calentarlos a 90 0C. hasta que se fundir en una masa. ii) Mezclar en un recipiente 33.33 Kg. de melatonina y 1.333 Kg. de silicato coloidal. La melatonina es el principio activo y el silicato coloidal es un ingrediente cuya función es dispersar las partículas del principio activo para lograr una mejor distribución en Ia masa formada por los Polietilenglicoles. iii) Agregar Ia mezcla melatonina/silicato coloidal a Ia masa fundida y agitar por 10 minutos. iv) Vaciar Ia mezcla total en contenedores. v) Se deja reposar para que solidifique Ia masa. vi) Sellar el contenedor. vii) Acondicionar (encartonar y empacar).
17.- El uso de Ia melatonina para fabricar supositorios para tratar quemaduras en tejidos y órganos internos ocasionadas por sustancias corrosivas.
18.- Cápsula para tratar quemaduras en tejidos y órganos internos ocasionadas por sustancias corrosivas caracterizada porque comprende: melatonina, Lactosa y Estearato de magnesio.
19.- Cápsula para tratar quemaduras en tejidos y órganos internos ocasionadas por sustancias corrosivas referida en Ia reivindicación 18, caracterizada porque Ia melatonina esta en una cantidad de 14.14 Kg.; Ia Lactosa en 84.865 Kg. y el Estearato de magnesio en 0.995 Kg.
20.- Un método para obtener las cápsulas de las reivindicaciones 19, caracterizado porque consta de los siguientes pasos:
i) Mezclar 14.14 Kg. de melatonina y 84.865 Kg. de lactosa de durante 20 minutos en un mezclador de polvos tipo "V". La melatonina es el principio activo. La lactosa es un ingrediente cuya función es diluir las partículas del principio activo para lograr una mejor distribución en Ia mezcla y completar el volumen requerido para llenar el contenedor. ii) Agregar a Ia mezcla anterior 0.995 Kg. de Estearato de magnesio y se revuelven todos los componentes de Ia formula por 1 min. El estearato de magnesio se incorpora como lubricante. iii) Se lleva el polvo a Ia máquina envasadora de cápsulas para el llenado. iv) Limpiar del polvo adherido Ia superficie de las cápsulas. v) Acondicionar capsulas (se enblistan, se encartona y envasa).
21.- El uso de Ia melatonina para obtener cápsulas para tratar quemaduras en tejidos y órganos internos ocasionadas por sustancias corrosivas.
22.- Tabletas sublinguales para tratar quemaduras en tejidos y órganos internos ocasionadas por sustancias corrosivas caracterizadas porque comprenden: Melatonina, Polietilenglicol (6000), Azúcar compresible, Lactosa, Croscarmelosa sódica, Hidroxipropilcelulosa, Polivinilpirrolidona, "Tween 80", Acesulfame de potasio, Sabor chocolate en polvo, Sabor Menta en polvo, Color Amarillo No.5, Estearato de Magnesio, Alcohol etílico de 96° y Agua purificada.
23.- Tabletas sublinguales para tratar quemaduras en tejidos y órganos internos ocasionadas por sustancias corrosivas referidas en Ia reivindicación 22, caracterizadas porque Ia fórmula para niños comprende: melatonina en 20.834 Kg., el Polietilenglicol (6000) en 0.084 Kg.; el Azúcar compresible en 62.5 Kg.; Ia Lactosa en 5.625 Kg.; Ia Croscarmelosa sódica en 1.041 Kg.; Ia Hidroxipropilcelulosa en 1.667 Kg.; Ia Polivinilpirrolidona en 1.667 Kg.; el "Tween 80" en 0.834 Kg.; el Acesulfame de potasio en 0.417 Kg.; el Sabor chocolate en polvo en 0.625 Kg.; el Sabor Menta en polvo en 0.625 kg.; el Color Amarillo No.5 en 0.834 Kg.; el Estearato de Magnesio en 0.417 Kg.; el Alcohol etílico 96° en 7.5 Kg. y el Agua purificada en 7.5 L.
24.- Tabletas sublinguales para tratar quemaduras en tejidos y órganos internos ocasionadas por sustancias corrosivas referidas en Ia reivindicación 22, caracterizadas porque Ia fórmula para adultos comprende: melatonina en 39.682 Kg., el Polietilenglicol (4000) en 0.160 Kg.; el Azúcar compresible en 41.483 Kg.; Ia Lactosa en 8.570 Kg.; Ia Croscarmelosa sódica en 2.835 Kg.; Ia Hidroxipropilcelulosa en 1.269 Kg.; Ia Polivinilpirrolidona en 1.587 Kg.; el "Tween 80" en 0.634 Kg.; el Acesulfame de potasio en 0.625 Kg.; el Sabor chocolate en polvo en 0.625 Kg.; el Sabor Menta en polvo en 0.625 kg.; el Color verde No.5 en 0.834 Kg.; el Estearato de Magnesio en 0.317 Kg.; el Alcohol etílico 96° en 7.5 Kg. y el Agua purificada en 7.5 L.
25.- Un método para obtener tabletas sublinguales para tratar quemaduras en tejidos y órganos internos ocasionadas por sustancias corrosivas caracterizado porque consta de los siguientes pasos:
i) Fundir 0.160 Kg. de polietilenglicol (4000) calentándolo a 100 0C. durante 10 minutos, en una marmita, ii) Incorporar el Polietilenglicol (4000), fundido a 39.682 Kg. de Melatonina y agitar durante 20 minutos para impregnar Ia melatonina del polietilenglicol. iii) Agregar a Ia mezcla de Melatonina/Polietilenglicol (4000), 0.634 Kg. de
"Tween 80" y 8.570 Kg. de lactosa, se continúa agitando por 15 minutos para homogeneizar. iv) Agregar a Ia mezcla me/afon/na/Polietilenglicol (4000)/lactosa, 1.269
Kg. de hidroxipropilcelulosa y 2.385 Kg. de croscarmelosa sódica, se agitan 10 minutos para homogeneizar Ia mezcla, v) Incorporar a Ia mezcla 41.483 Kg. de azúcar compresible, 0.625 Kg. de acesulfame, 0.625 Kg. de sabor chocolate, 0.625 Kg. de sabor menta y
0.834 Kg. de color verde No. 5 y agitarlos durante 15 minutos, vi) Colocar 7.5 L. de alcohol etílico del 96°, 7.5 L.de agua purificada y
1.587 Kg. de polivinilpirrolidona y agitar hasta completar Ia disolución de
Ia polivinilpirrolidona. vii) Humedecer Ia mezcla de los polvos con Ia solución alcohólica de polivinilpirrolidona conteniendo Ia melatonina para favorecer Ia granulación. viii) Tamizar el polvo granulado por malla No. 10. ix) Secar el polvo en horno durante 3 horas a 50 0C. x) Tamizar el polvo seco se por malla 16. xi) Mezclar el polvo tamizado con el estearato de magnesio, xii) Comprimir el polvo en máquina tableteadota. xjji) Acondicionar las tabletas sublinguales (emblistado, encartonado y empacado). 1
26.- El uso de Ia melatonina para fabricar tabletas sublinguales para tratar quemaduras en tejidos y órganos internos ocasionadas por sustancias corrosivas.
27.- Parches transdérmicos para tratar quemaduras en tejidos y órganos internos ocasionadas por sustancias corrosivas caracterizados porque comprenden melatonina, Dimetilsulfóxido, Polietilenglicol (400), Carbopol (940), Trietanolamina, Alcohol etílico 96°, Propilenglicol, "Pluronic F 127", Sorbato de potasio y Agua purificada.
28.- Parches transdérmicos para tratar quemaduras en tejidos y órganos internos ocasionadas por sustancias corrosivas referidos en Ia reivindicación 27, caracterizados porque Ia melatonina esta en 10 Kg.; el Dimetilsulfóxido en 5 Kg.; el Polietilenglicol (400) en 20 Kg.; el Carbopol (940) en 0.5 Kg.; Ia Trietanolamina en 0.670 Kg.; el Alcohol etílico 96° en 20 L; el Propilenglicol en 10 Kg.; el "Pluronic F 127" en 20 Kg.; el Sorbato de potasio en 0.2 Kg. y el Agua purificada en 5 Kg.
29.- Un método para obtener los parches transdérmicos de las reivindicaciones 27 y 28 caracterizado porque consta de los siguientes pasos:
i) Agregar en una marmita con agitador mecánico, 20 Kg. de polietilenglicol (400), 20 L. de alcohol etílico 96°, 10 Kg. de propilenglicol y 5 Kg. de dimetisulfoxido, agitarlos durante 3 minutos y luego agregar 10 Kg. de melatonina y agitarlos durante 10 minutos para disolver. ii) Agregar 5 L. de agua purificada, en un recipiente de 10 L. calentarla a ebullición, agregar 0.200 Kg. de sorbato de potasio, luego se incorporan 0.5 Kg. de carbopol (940) y agitarlos hasta disolver los grumos formados. Agregar 0.670 Kg. de trietanolamina y agitar hasta obtener un gel transparente. iii) Agregar a Ia disolución de melatonina 20 Kg. de "Pluronic F 127" y agitar hasta emulsionar Ia mezcla. iv) Agregar a Ia marmita el gel obtenido con el carbopol y agitarlos durante 20 minutos para homogeneizar. v) Dosificar a los contenedores del laminado de polipropileno. vi) Sellar los contenedores. vii) Acondicionar (empacar y encartonar).
30.- Las composiciones farmacéuticas de las reivindicaciones 1 , 2, 5, 6, 9, 10, 13, 14, 15, 18, 19, 22, 23, 24 27 y 28 caracterizadas porque el animal es un mamífero.
31.- Las composiciones farmacéuticas de las reivindicaciones 1 , 2, 5, 6, 9, 10, 13, 14, 15, 18, 19, 22, 23, 24 27 y 28, caracterizadas porque el animal mamífero es un humano (homo sapiens).
32.- Las composiciones farmacéuticas de las reivindicaciones 1 , 2, 5, 6, 9, 10, 13, 14, 15, 18, 19, 22, 23, 24 27 y 28, caracterizadas porque el animal mamífero es una rata (Sprague Dawley).
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2702992A1 (en) * 2011-10-19 2014-03-05 Universidad de Granada Use of melatonin for treating and/or preventing mucositis
WO2014044896A1 (es) * 2012-09-24 2014-03-27 Universidad De Granada Composición farmacéutica bucodispersable de melatonina
WO2013068565A3 (en) * 2011-11-10 2014-05-01 Eratech S.R.L. Melatonin-based solutions and powders for their preparation
WO2015144965A1 (es) * 2014-03-27 2015-10-01 Servicio Andaluz De Salud Preparación duradera de inyectable de melatonina estable a largo plazo
ITUA20164065A1 (it) * 2016-06-01 2017-12-01 Probiotical Spa Composizioni in gel per applicazioni topiche a base di batteri, preparazione delle stesse e loro usi.
WO2019038586A1 (en) 2017-08-19 2019-02-28 Ftf Pharma Private Limited PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF MELATONIN
WO2021038601A1 (en) 2019-08-30 2021-03-04 Vijayendrakumar Virendrakumarji Redasani Liquid pharmaceutical compositions of melatonin for oral and parenteral administration
WO2022157563A1 (en) * 2021-01-23 2022-07-28 Cellix Bio Private Limited A pharmaceutical composition comprising lidocaine and melatonin
US11903992B2 (en) 2021-01-23 2024-02-20 Cellix Bio Private Limited Composition comprising lidocaine, l-carnosine and dexpanthenol
RU2819721C1 (ru) * 2023-06-07 2024-05-23 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Средство с мелатонином для терапии воспалительных заболеваний кишечника в форме ректальных суппозиториев

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA960966A (en) * 1970-05-25 1975-01-14 Anton-Tay Pharmaceutical compositions containing melatonin
US4654361A (en) * 1986-01-27 1987-03-31 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Method of lowering intraocular pressure using melatonin

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA960966A (en) * 1970-05-25 1975-01-14 Anton-Tay Pharmaceutical compositions containing melatonin
US4654361A (en) * 1986-01-27 1987-03-31 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Method of lowering intraocular pressure using melatonin

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LARIOS-ARCEO, F. ET AL.: "Protective effects of melatonin against caustic esophageal bum injury in rats.", JOURNAL OF PINEAL RESEARCH., vol. 45, no. 2, September 2008 (2008-09-01), pages 219 - 223 *
MALDONADO, M-D. ET AL.: "Melatonin as pharmacologic support in burn patients: A proposed solution to thermal injury-related lymphocytopenia and oxidative damge.", CRITICAL CARE MEDICINE., vol. 35, no. 4, 2007, pages 1177 - 1185 *

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2702992A1 (en) * 2011-10-19 2014-03-05 Universidad de Granada Use of melatonin for treating and/or preventing mucositis
EP2702992A4 (en) * 2011-10-19 2014-06-11 Univ Granada USE OF MELATONIN FOR THE TREATMENT AND / OR PREVENTION OF MUCOSITIS
US8962673B2 (en) 2011-10-19 2015-02-24 Universidad De Granada Use of melatonin for treating and/or preventing mucositis
AU2012324752B2 (en) * 2011-10-19 2016-11-17 Universidad De Granada Use of melatonin for treating and/or preventing mucositis
WO2013068565A3 (en) * 2011-11-10 2014-05-01 Eratech S.R.L. Melatonin-based solutions and powders for their preparation
RU2646802C2 (ru) * 2011-11-10 2018-03-07 Эратек С.Р.Л. Растворы на основе мелатонина и порошки для их получения
WO2014044896A1 (es) * 2012-09-24 2014-03-27 Universidad De Granada Composición farmacéutica bucodispersable de melatonina
ES2457718A1 (es) * 2012-09-24 2014-04-28 Universidad De Granada Composición farmacéutica bucodispersable de melatonina
EP3124023A4 (en) * 2014-03-27 2017-09-06 Servicio Andaluz De Salud Durable preparation of an injectable of melatonin exhibiting long-term stability
US11344531B2 (en) 2014-03-27 2022-05-31 Servicio Andaluz De Salud Durable preparation of an injectable of melatonin exhibiting long-term stability
US20170112810A1 (en) * 2014-03-27 2017-04-27 Servicio Andaluz De Salud Durable preparation of an injectable of melatonin exhibiting long-term stability
WO2015144965A1 (es) * 2014-03-27 2015-10-01 Servicio Andaluz De Salud Preparación duradera de inyectable de melatonina estable a largo plazo
CN106659711A (zh) * 2014-03-27 2017-05-10 安达卢西亚健康服务部 呈现长期稳定性的褪黑素注射剂的持久制剂
CN114392228A (zh) * 2014-03-27 2022-04-26 安达卢西亚健康服务部 呈现长期稳定性的褪黑素注射剂的持久制剂
ITUA20164065A1 (it) * 2016-06-01 2017-12-01 Probiotical Spa Composizioni in gel per applicazioni topiche a base di batteri, preparazione delle stesse e loro usi.
WO2017208172A1 (en) * 2016-06-01 2017-12-07 Probiotical S.P.A. Bacteria-based gel compositions for topical applications and uses thereof
WO2019038586A1 (en) 2017-08-19 2019-02-28 Ftf Pharma Private Limited PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF MELATONIN
WO2021038601A1 (en) 2019-08-30 2021-03-04 Vijayendrakumar Virendrakumarji Redasani Liquid pharmaceutical compositions of melatonin for oral and parenteral administration
EP4021411A4 (en) * 2019-08-30 2023-08-09 Vijayendrakumar Virendrakumarji Redasani LIQUID PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF MELATONIN FOR ORAL AND PARENTERAL ADMINISTRATION
WO2022157563A1 (en) * 2021-01-23 2022-07-28 Cellix Bio Private Limited A pharmaceutical composition comprising lidocaine and melatonin
US11903992B2 (en) 2021-01-23 2024-02-20 Cellix Bio Private Limited Composition comprising lidocaine, l-carnosine and dexpanthenol
RU2819721C1 (ru) * 2023-06-07 2024-05-23 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Средство с мелатонином для терапии воспалительных заболеваний кишечника в форме ректальных суппозиториев

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