ES2343790T3 - Composicion farmaceutica oral para capsulas blandas que contienen vinorelbina y un metodo de tratamiento. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica oral líquida adecuada como una composición líquida de carga para una forma de dosificación de tipo cápsula blanda, incluyendo dicha composición: a) vinorelbina o una sal farmacéuticamente de la misma; b) etanol; c) agua; d) glicerol; y e) polietilenglicol.
Description
Composición farmacéutica oral para cápsulas
blandas que contienen vinorelbina y un método de tratamiento.
La presente invención se refiere al campo de las
composiciones farmacéuticas oralmente administrables para tratar el
cáncer. En particular, la invención trata de formas de dosificación
oral que contienen el alcaloide de la vinca vinorelbina como el
ingrediente farmacéuticamente activo.
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La vinorelbina o
3',4'-dideshidro-4'-desoxi-C'-norvincaleucoblastina
es un compuesto derivado de alcaloides de la vinca que exhibe
efectos citostáticos inhibiendo la polimerización de tubulina. La
vinorelbina inhibe la mitosis en la fase G2 + M. La vinorelbina y
sus formas salinas farmacéuticas, incluyendo la forma salina de
tartrato, son conocidas como agentes antineoplásticos y agentes
antimitóticos, y se han usado en el tratamiento de cáncer de pulmón
no microcítico y cáncer de mama metastático.
La vinorelbina se ha administrado ampliamente a
pacientes con cáncer como parte de la quimioterapia mediante la
ruta parenteral a través de infusión o inyección intravenosa. Aunque
el fármaco puede administrarse mediante una variedad de rutas, la
ruta intravenosa es una de las formas de administración más
comúnmente usadas de vinorelbina debido a que se ha asociado con
una biodisponibilidad incrementada. El tartrato de vinorelbina se
fabrica actualmente en Plantes et Industrie, Gaillac, Francia.
Las formas de dosificación oral, incluyendo las
formas de dosificación de tipo cápsula blanda, que contienen
vinorelbina se han investigado para una ruta de administración oral
del fármaco en Zhou X.J. et ál., "relative bioavailability
of two oral formulations of navelbine in cancer patients",
Biopharmaceutics and Drug Disposition, Wiley, Chichester, EE. UU.,
vol. 15, nº 7, 1994, páginas 577-586; US5674874. El
uso potencial de formas de dosificación de tipo cápsula blanda para
aportar formas líquidas de vinorelbina para el tratamiento de
cánceres se ha investigado en Rowinsky et ál.,
"Pharmacokinetic, Bioavailability, and Feasibility Study of Oral
Vinorelbine in Patients with Solid Tumors", J. Clin. Oncol.,
Vol. 12 (9) (sept. 1994), pp. 1754-63; Zhou et
ál., "Relative Bioavailability of Two Oral Formulations of
Navelbine in Cancer Patients", Biopharmaceutics & Drug
Disposition, Vol. 15 (1994), pp. 577-86; y Jassem
et ál., "A Multicenter Randomized Phase II Study of Oral
vs. Intravenous Vinorelbine in Advanced
Non-small-cell Lung Cancer
Patients", Annals of Oncology, Vol. 12 (2001) p.
1375-81.
Sin embargo, el desarrollo de composiciones
líquidas de carga para la contención en cápsulas blandas ha
resultado difícil. En composiciones para carga de cápsulas que
pueden usarse junto con cápsulas blandas, los ingredientes activos
necesitan estar en estado solubilizado en una mezcla de disolventes.
Por otra parte, la composición de carga como un todo debe ser
químicamente compatible con el material de la cápsula y evitar la
degradación del material una vez que se ha encapsulado, así como
ser inerte o reducir la interacción química adversa con el
ingrediente activo. A fin de ser útil, la actividad biológica del
ingrediente activo no debe comprometerse significativamente. De
acuerdo con esto, pueden surgir retos de investigación al equilibrar
todas estas características mientras se tiene en cuenta la
naturaleza química del ingrediente activo
Existe una necesidad en el campo farmacéutico de
formas de dosificación oralmente administrables que contengan
vinorelbina como el ingrediente activo. Por otra parte, existe una
necesidad de formulaciones de carga para cápsulas que contengan
vinorelbina que tengan características de solubilidad y estabilidad
mejoradas y que tengan una biodisponibilidad eficaz después de la
ingestión.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se dirige a una composición
farmacéutica que contiene vinorelbina como un ingrediente activo
que es adecuado para la encapsulación en cápsulas blandas, y a un
método para tratar cánceres mediante la administración oral de la
misma. De acuerdo con esto, la invención proporciona una composición
líquida de carga para una forma de dosificación de tipo cápsula
blanda, comprendiendo dicha composición:
- a)
- vinorelbina o una sal farmacéuticamente de la misma;
- b)
- etanol;
- c)
- agua;
- d)
- glicerol; y
- e)
- polietilenglicol.
En una realización preferida, se usa en la
composición la forma de sal de tartrato de vinorelbina. En una
realización aún más preferida, la composición de la cápsula blanda
para encapsular la carga comprende una mezcla de gelatina porcina y
bovina.
La invención también proporciona un método para
tratar el cáncer que comprende administrar oralmente, a un paciente
que necesite el tratamiento del mismo, una composición farmacéutica
que comprende:
- a)
- una cantidad farmacéuticamente eficaz de vinorelbina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
- b)
- etanol;
- c)
- agua;
- d)
- glicerol; y
- e)
- polietilenglicol;
en el que dicha composición se encapsula dentro
de una cápsula blanda.
Se entiende que el término "sal
farmacéuticamente aceptable" dentro del contexto de la
vinorelbina indica que el ingrediente activo vinorelbina está
presente en la composición farmacéutica en su forma de sal adecuada
para la administración oral. Puede usarse una variedad de formas
salinas que se sabe en la técnica que son útiles para compuestos
tales como vinorelbina y otros derivados de alcaloides de la
vinca.
Se entiende que el término "cantidad
farmacéuticamente eficaz" dentro del contexto de la vinorelbina
indica que la dosificación de vinorelbina como el ingrediente
activo está presente entre la cantidad mínima que proporciona el
efecto farmacéutico deseado pero por debajo de la cantidad que se
determina que es tóxica para el paciente como un todo más allá de
los niveles de tolerancia del paciente para el tratamiento
pretendido, aunque ajustándose a la variabilidad en la respuesta
del paciente. La eficacia farmacéutica para la vinorelbina puede
determinarse con certeza basándose en las actividades
antineoplásticas y antimitóticas exhibidas del fármaco in
vivo.
La invención implica una composición
farmacéutica oralmente administrable mejorada que comprende
vinorelbina adecuada para la encapsulación dentro de una forma de
dosificación de tipo cápsula blanda. Se ha descubierto que puede
formularse una composición líquida de carga que contiene vinorelbina
como un ingrediente activo para proporcionar solubilidad y
biodisponibilidad mejoradas para la administración oral, mientras
que al mismo tiempo se equilibran las propiedades químicas de los
diversos ingredientes de un modo adecuado para la encapsulación
dentro de un material de cápsula blanda.
La vinorelbina y sus formas salinas para la
preparación de la composición de carga de la invención pueden
prepararse mediante síntesis orgánica a partir de materiales de
partida naturales, u obtenerse directamente a partir de fuentes
comerciales.
La cantidad de vinorelbina, a saber, la cantidad
farmacéuticamente eficaz de vinorelbina o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, que puede usarse en la composición
farmacéutica de la invención, puede variar con tal de que la
cantidad y la concentración del ingrediente activo pueda
solubilizarse dentro de una composición de carga, permitiendo un
volumen de la forma de dosificación global adecuado para la
ingestión oral. La composición farmacéutica de la invención puede
comprender cantidades nominales de vinorelbina presentes en
cantidades que varían de aproximadamente 5 mg y aproximadamente 100
mg, preferiblemente entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente
80 mg por cápsula blanda. Con respecto a cantidades porcentuales, la
composición de la invención puede comprender preferiblemente
tartrato de vinorelbina en una cantidad farmacéuticamente eficaz que
varía de aproximadamente 14% a aproximadamente 18% en peso del peso
total de la composición de carga.
El etanol está presente como un codisolvente con
polietilenglicol en la composición de carga de la invención y es
importante para la estabilidad y la solubilidad de vinorelbina y la
estabilidad de la envuelta de la cápsula. La cantidad y la relación
del etanol y el polietilenglicol en la composición de carga de la
invención pueden ser críticas para preparar una cápsula blanda
aceptable. Durante el almacenamiento de cápsulas que contienen
composiciones con etanol, el etanol tiene típicamente una tendencia
a evaporarse de la composición líquida de carga provocando un
efecto de "abollonado" sobre la cápsula. Preferiblemente, la
cantidad de etanol que ha de usarse en la composición de carga de
la invención es relativamente baja. Así, el etanol está presente en
una cantidad que varía de aproximadamente 0,3% a aproximadamente
7,5% del peso total de la composición de carga. Preferiblemente, el
etanol está presente en una cantidad de aproximadamente 1,6% a
aproximadamente 5% del peso total de la composición.
La relación en peso de agua a etanol en la
composición de la invención puede ser de aproximadamente 2:1 a
aproximadamente 3:1. Preferiblemente, la relación en peso de agua a
etanol es de aproximadamente 2,3:1 a aproximadamente 2,7:1, más
preferiblemente 2,5:1. El contenido de agua, preferiblemente agua
purificada, de la composición comprende una cantidad de
aproximadamente 1% a aproximadamente 15% del peso total de la
composición de carga.
La composición de acuerdo con la invención puede
comprender además glicerol, sorbitol y propilenglicol, y mezclas de
los mismos. La cantidad total de glicerol, sorbitol y/o
propilenglicol usada en la composición puede variar de
aproximadamente 0,1% a aproximadamente 20% del peso total de la
composición, preferiblemente de aproximadamente 0,2% a
aproximadamente 12%. En una realización aún más preferida, el
glicerol, sorbitol y/o propilenglicol total está presente en una
cantidad de entre aproximadamente 0,8% y 1,4% del peso total de la
carga.
La forma de polietilenglicol que puede usarse
con la invención es la forma líquida de polietilenglicol que tiene
un peso molecular promedio que varía de aproximadamente 200 a
aproximadamente 600 daltons. En una realización preferida, se usa
el polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio de
aproximadamente 300 a aproximadamente 400, lo más preferiblemente
400. El polietilenglicol puede estar presente en la composición de
la invención en una cantidad que varía de aproximadamente 66% a
aproximadamente 78% en peso de la composición total.
En una realización todavía más preferida, el
material capsular blando comprende una mezcla de gelatina porcina y
bovina con relaciones en peso de 2:1 a 1:2. En los siguientes
ejemplos, todos los porcentajes son porcentajes en peso a no ser
que se indique otra cosa.
Se disuelve tartrato de vinorelbina en la
combinación de excipientes: agua purificada, etanol, glicerol y
polietilenglicol 400, usando un mezclador Becomix o equivalente. Un
procedimiento alternativo consiste en disolver en primer lugar
tartrato de vinorelbina en agua purificada y etanol y en segundo
lugar añadir lentamente glicerol y polietilenglicol 400.
La siguiente formulación de carga para cápsulas
blandas se preparó de acuerdo con la invención. También es el mejor
modo de funcionamiento para esta invención.
Fórmula
1
La envuelta para cápsulas blandas puede estar
compuesta por cualquier polímero o mezcla de polímeros que sean
adecuados para el uso en formas de dosificación farmacéuticas de
tipo cápsula blanda. Puede usarse una variedad de tales materiales
para cápsulas blandas y son bien conocidos por los expertos en la
técnica. Véase, por ejemplo, la Patente de EE. UU. Nº 6.340.473.
Materiales para cápsulas con envuelta blanda que pueden usarse
incluyen, pero no se limitan a, los indicados en la Patente de EE.
UU. Nº 6.340.473. Materiales para envueltas de cápsulas pueden
incluir además plastificantes, tales como glicerol, sorbitol y
propilenglicol. En una realización adicional, el material para
envueltas de cápsula puede comprender además un inhibidor de la
fragilización. Una de tales composiciones inhibidoras se describe
en la Patente Europea Nº 121.321, cuyo texto completo se incorpora
en la presente memoria mediante referencia. Cuando se usa un
inhibidor de la fragilización en el material de la envuelta,
además, otros polialcoholes pueden combinarse con mezclas de
sorbitol y sorbitán. Un ejemplo de un polialcohol que ciertamente
puede combinarse incluye polisacáridos hidrogenados. En una
realización, el material para cápsulas comprende entre
aproximadamente 4% y aproximadamente 25% en peso de mezcla de
sorbitol/sorbitán, preferiblemente entre aproximadamente 9% y
aproximadamente 15% en peso, con relación al peso total de la
envuelta de la cápsula.
Cuando se usa gelatina como el material
capsular, se prefiere una mezcla de gelatinas porcina y bovina. En
una realización aún más preferida, la envuelta de cápsula comprende
2 partes de gelatina porcina por cada parte de gelatina bovina.
Además, pueden usarse otros aditivos, tales como agentes colorantes
y lubricantes, en el material de la cápsula.
La composición farmacéutica de la invención
puede prepararse usando técnicas y equipos convencionales de
fabricación de composiciones farmacéuticas. Las cápsulas blandas
que contienen la composición farmacéutica de la invención también
pueden prepararse usando asimismo técnicas y equipos convencionales
de encapsulación y fabricación de cápsulas blandas. Las técnicas de
encapsulación son bien conocidas por los expertos en la
especialidad.
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Se prepararon dos composiciones de carga usando
diferentes cantidades de etanol en la composición de carga. La
Fórmula 1 y la Fórmula 2 se prepararon siguiendo el mismo
procedimiento. En primer lugar, el tartrato de vinorelbina se
solubiliza en la combinación de agua purificada y etanol, en segundo
lugar, el glicerol y el polietilenglicol 400 se añaden lentamente y
se mezclan hasta que se obtenía una mezcla homogénea.
Las composiciones de carga evaluadas eran como
sigue:
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Las formulaciones se prepararon de modo que una
diferencia de aproximadamente 7% en peso en la concentración de
etanol en las formulaciones estuviera presente para comparación. La
Fórmula 1 tenía una relación de contenido de agua a etanol de
aproximadamente 2,5:1, mientras que la relación de agua a etanol de
la Fórmula 2 era aproximadamente 0,6:1. Las formulaciones de carga
se encapsularon a continuación en un material capsular compuesto por
una mezcla que comprendía 2 partes de gelatina porcina y 1 parte de
bovina.
Se observo abollonado de 100 por cien de 20
cápsulas que contenían Fórmula 2 envasadas en vidrio ámbar de 50 cc
después de 18 meses de almacenamiento. Este fenómeno de
"abollonado" se debía a la evaporación de etanol de la
composición de carga. Los resultados demuestran que tanto el
contenido de etanol como la relación de agua a etanol presentes en
la composición de carga de la invención son importantes para
preservar las propiedades deseables tanto de la composición
farmacéutica como del material de la cápsula.
\vskip1.000000\baselineskip
Cinco composiciones líquidas de carga diferentes
se prepararon y se evaluaron con respecto a las características de
solubilidad. Cada una de las formulaciones comparadas se preparó
conteniendo la misma cantidad de tartrato de vinorelbina activo,
aunque variando la presencia y las cantidades de los otros
ingredientes. Para cada formulación, se han preparado de 50 g a 100
g de carga usando un mezclador de disco a escala de laboratorio e
incorporando la sustancia farmacológica en los diferentes
ingredientes. La solubilidad se evaluó visualmente verificando la
transparencia de cada preparación de carga. Los ingredientes y las
cantidades respectivas de las composiciones se resumen en la
siguiente Tabla 2:
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
\newpage
Los resultados de este experimento se resumen en
la Tabla 3 como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como la vinorelbina no se solubilizaba
totalmente en las Fórmulas 3 y 4, no se retenían para una evaluación
adicional. La Fórmula 5 se descartó debido a su alta viscosidad y
la imposibilidad de bombearla hasta la máquina de encapsulación. La
Fórmula 7 se prefería a la Fórmula 6 debido a que preferiblemente la
composición líquida de carga debe incluir polietilenglicol 400,
para preservar una buena compatibilidad con el material capsular.
Por otra parte, el alto porcentaje de etanol en la Fórmula 6 podría
conducir a un fenómeno de abollonamiento inaceptable.
Los resultados demuestran que el agua y el
etanol necesitan estar presentes con el polietilenglicol, así como
estar presentes en ciertas cantidades/relaciones, para proporcionar
la solubilidad deseada de vinorelbina en la
formulación.
formulación.
La formulación de la invención incrementa la
concentración de vinorelbina solubilizada mientras que al mismo
tiempo minimiza la presencia tanto de agua como de etanol. Como
puede observarse a partir de los datos, 20 mg de vinorelbina no se
solubilizan completamente en 10 mg de agua, y el intento de disolver
una cantidad de 20 mg de vinorelbina en 10 mg de etanol produce un
producto viscoso. Sorprendentemente, se ha descubierto que 20 mg de
vinorelbina pueden solubilizarse en una mezcla compuesta por solo
6,20 mg de agua y 10,30 mg de etanol, antes de la adición de
polietilenglicol, sin precipitación observable de vinorelbina. Así,
la formulación de la invención es particularmente adecuada para
formas de dosificación de tipo cápsula blanda.
\vskip1.000000\baselineskip
La estabilidad de la vinorelbina en: 1) forma en
polvo (ingrediente farmacéutico activo) en un recipiente compuesto
por una botella de aluminio con un barniz epoxídico interno, y 2)
solubilizada en una composición de carga para una cápsula blanda
que se envasó en un blíster, se evaluó mediante la medida del
contenido de impurezas y la coloración después del
almacenamiento.
El contenido de impurezas se midió de acuerdo
con un método de HPLC para cuantificar la presencia de vinorelbina
activa medida a intervalos de 3, 6, 9, 12, 18 y 24 meses. El método
cromatográfico de HPLC usado incluía un dispositivo equipado con un
inyector automático y un detector UV de longitud de onda variable
fijado a 267 nm. La columna era de acero inoxidable con una
longitud de 150 mm y un diámetro de 3,9 mm y estaba cargada con gel
de sílice octadecilsilílica - 300 \ring{A} - esférico, 5 \mum.
La fase móvil se llevó a cabo con decanosulfonato sódico (1,2217
g), tampón de fosfato 0,05 M (pH = 4,2), 380 ml, y metanol (620 ml),
con una temperatura de columna controlada termostáticamente de
+40ºC y un caudal de la fase móvil de 1 ml/min.
Cada lote se almacenó durante el tiempo del
análisis a 5ºC \pm 3ºC.
La variación media se calculó a partir de la
diferencia entre el promedio de los resultados en el tiempo para un
análisis dado y el promedio de los resultados en el tiempo inicial
(t_{0}) para varios lotes (3 lotes para el polvo de vinorelbina,
3 lotes para las cápsulas blandas de 20 mg, 4 lotes para las
cápsulas blandas de 30 mg, 3 lotes para las cápsulas blandas de 40
mg, 3 lotes para las cápsulas blandas de 80 mg.)
\newpage
Los resultados se resumen en la siguiente
tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como puede observarse a partir de los
resultados, la composición líquida de carga que contiene vinorelbina
solubilizada en una cápsula blanda exhibía un valor porcentual muy
inferior de impurezas a los períodos de tiempo de 12, 18 y 24
meses. Los resultados demuestran que la formulación líquida de
vinorelbina de la invención posee una longevidad incrementada
durante el almacenamiento en comparación con la forma en polvo del
fármaco.
\vskip1.000000\baselineskip
También se evaluó la evolución comparativa del
color para cada muestra e intervalo de tiempo correspondiente según
se indica en el Ejemplo 4. En este experimento, vinorelbina pura en
forma de polvo se comparó con composición líquida de carga de
vinorelbina encapsulada en cápsulas blandas de la invención (Fórmula
1). La coloración se midió a 5ºC \pm 3ºC mediante la absorbancia
ultravioleta a 420 nm de vinorelbina acuosa a 10 mg/ml expresada
como base de vinorelbina. Los datos de coloración son indicativos de
la degradación de vinorelbina como impurezas oxidativas no
cromatografiadas. La variación media se calculó a partir de la
diferencia entre el promedio de los resultados en el momento de
análisis para un análisis dado y el promedio de los resultados en el
tiempo inicial (t_{0}) para varios lotes (3 lotes para el polvo
de vinorelbina, 3 lotes para las cápsulas blandas de 20 mg, 4 lotes
para las cápsulas blandas de 30 mg, 3 lotes para las cápsulas
blandas de 40 mg, 3 lotes para las cápsulas blandas de 80 mg).
\newpage
Los resultados se resumen en la siguiente
tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como puede observarse a partir de los datos
anteriores, la composición líquida de vinorelbina exhibe una pureza
superior a lo largo del tiempo a los tiempos de análisis de 6, 12,
18 y 24 meses en comparación con la forma en polvo del fármaco
cuando se usa la coloración como un indicador de la estabilidad
frente al almacenamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Múltiples muestras de dos tipos de cápsulas que
contienen composiciones de carga idénticas se prepararon y se
probaron con respecto a la fragilidad de las cápsulas.
\newpage
La composición de las dos cápsulas diferentes se
indica como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Las cápsulas blandas se almacenaron durante un
período de dos (2) años a una temperatura de 5ºC \pm 3ºC. Diez
cápsulas de cada una se sometieron a pruebas de compresión
realizadas usando una pinza dinamométrica, y los valores medios de
fuerza se calcularon a partir de cada prueba. La fuerza media para
la Cápsula 1 era 160 N, mientras que la fuerza media par la Cápsula
2 era 98 N. Por lo tanto, la Cápsula 2 exhibía mayor fragilidad en
comparación con la Cápsula 1.
Como puede observarse a partir de los datos
anteriores, la propia composición del material capsular puede
afectar a la integridad estructural de la forma de dosificación aun
cuando estén encapsuladas dentro composiciones de carga idénticas.
La Cápsula 1 que contiene la mezcla de gelatinas porcina y bovina
como la fuente de gelatina exhibía una resistencia incrementada a
las fuerzas de compresión en comparación con la Cápsula 2 que
contiene gelatina bovina sola como la fuente de gelatina.
La administración oral de cápsulas blandas que
comprenden vinorelbina preparadas de acuerdo con la invención puede
usarse para tratar cánceres sensibles a vinorelbina inhibiendo el
crecimiento de células cancerosas. Los efectos antineoplásticos y
antimitóticos de la vinorelbina por medio de la inhibición de la
polimerización de tubulina se consiguen en asociación con la
biodisponibilidad sistémica de la sustancia farmacológica mediante
la ruta de administración oral proporcionada por la invención.
La invención puede usarse en quimioterapia para
pacientes de cáncer en los que pueden ser beneficiosos la
administración de vinorelbina y sus efectos antineoplásticos y
antimitóticos asociados. La invención es especialmente útil en
situaciones en las que la administración oral es deseable o
preferible a la ruta de administración intravenosa.
Cada patente y publicación citadas en esta
solicitud se incorpora mediante referencia como si todo el texto de
cada una se incorporara individualmente mediante referencia. La
invención se ha descrito en la presente memoria anteriormente con
referencia a diversas realizaciones y técnicas específicas y
preferidas.
Claims (14)
1. Una composición farmacéutica oral líquida
adecuada como una composición líquida de carga para una forma de
dosificación de tipo cápsula blanda, incluyendo dicha
composición:
- a)
- vinorelbina o una sal farmacéuticamente de la misma;
- b)
- etanol;
- c)
- agua;
- d)
- glicerol; y
- e)
- polietilenglicol.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicha forma de dosificación de tipo
cápsula blanda es una cápsula blanda de gelatina.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 2, en la que dicha gelatina es una mezcla de
gelatina porcina y bovina.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la
que dicha sal farmacéuticamente aceptable de vinorelbina es
tartrato de vinorelbina.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la
que dicho polietilenglicol tiene un peso molecular promedio que
varía de 200 a 600 g/mol.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 5, en la que el polietilenglicol es polietilenglicol
400.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde
dicha composición incluye:
- a)
- tartrato de vinorelbina presente en una cantidad que varía de 5 mg a 100 mg por cápsula;
- b)
- etanol presente en una cantidad que varía de 0,3% en peso a 7,5% en peso del peso total de la composición de carga;
- c)
- agua presente en una cantidad que varía de 1% en peso a 15% en peso del peso total de la composición de carga;
- d)
- glicerol presente en una cantidad que varía de 0,1% en peso a 20% en peso del peso total de la composición de carga;
- e)
- polietilenglicol 400 presente en una cantidad que varía de 66% en peso a 78% en peso del peso total de la composición de carga.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 7, en donde dicha composición incluye:
- a)
- tartrato de vinorelbina presente en una cantidad que varía de 5 mg a 100 mg por cápsula,
- b)
- etanol presente en una cantidad que varía de 1,6% en peso a 5% en peso del peso total de la composición de carga,
- c)
- agua presente en una cantidad que varía de 1% en peso a 15% en peso del peso total de la composición de carga;
- d)
- glicerol presente en una cantidad que varía de 0,2% en peso a 12% en peso del peso total de la composición de carga; y
- e)
- polietilenglicol 400 presente en una cantidad que varía de 66% en peso a 78% en peso del peso total de la composición de carga.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 8, en la que la relación en peso de agua a etanol en
la composición varía de 2:1 a 3:1.
\newpage
10. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 9, en la que la relación en peso de agua a etanol
en la composición varía de 2,3:1 a 2,7:1.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 9, en la que la relación en peso de agua a etanol
en la composición es 2,5:1.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 8, en donde dicha composición incluye:
- a)
- 15,8% en peso de tartrato de vinorelbina;
- b)
- 2,9% en peso de etanol;
- c)
- 7,1% en peso de agua;
- d)
- 1,1% en peso de glicerol; y
- e)
- 73,1% en peso de polietilenglicol 400.
13. Uso de una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para
preparar un médicamente encapsulado dentro de una cápsula
blanda.
14. Uso de una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para la
fabricación de un medicamento, encapsulado dentro de una cápsula
blanda, para tratar el cáncer.
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