BRPI0307816B1 - Composição farmacêutica oral líquida adequada como uma composição de carga líquida para uma forma de dosagem de cápsula macia - Google Patents
Composição farmacêutica oral líquida adequada como uma composição de carga líquida para uma forma de dosagem de cápsula macia Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0307816B1 BRPI0307816B1 BRPI0307816-7A BR0307816A BRPI0307816B1 BR PI0307816 B1 BRPI0307816 B1 BR PI0307816B1 BR 0307816 A BR0307816 A BR 0307816A BR PI0307816 B1 BRPI0307816 B1 BR PI0307816B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- weight
- composition
- vinorelbine
- pharmaceutical composition
- ethanol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 97
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 79
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims abstract description 73
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims abstract 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 32
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 31
- GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N vinorelbinetartrate Chemical group C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC(C23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N 0.000 claims description 16
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 15
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 15
- 229960002166 vinorelbine tartrate Drugs 0.000 claims description 15
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 12
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 11
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims description 10
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 9
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 7
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 abstract description 6
- 150000003892 tartrate salts Chemical group 0.000 abstract description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 68
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 235000014066 European mistletoe Nutrition 0.000 description 1
- 241000143252 Idaea infirmaria Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 235000012300 Rhipsalis cassutha Nutrition 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 241000221012 Viscum Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- -1 octadecylsilyl silica gel Chemical compound 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007886 soft shell capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
"composição farmacêutica oral para cápsulas macias contendo vinorelbina e método de tratamento". a invenção descrita aqui refere-se a uma composição farmacêutica contendo vinorelbina como um ingrediente ativo que é adequado para encapsulação em cápsulas macias. a composição farmacêutica oral líquida adequada para a composição de carga líquida para uma forma de dosagem de cápsula macia compreende: vinorelbina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; etanol; água; glicerol; e polietileno glicol. na modalidade preferida, a forma de sal de tartrato de vinorelbina é empregada na composição. a invenção também prover a subsistência de um método para tratar câncer compreendendo oralmente administrar, a um paciente em necessidade de tal tratamento, uma cápsula macia compreendendo a composição farmacêutica da invenção.
Description
(54) Título: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL LÍQUIDA ADEQUADA COMO UMA COMPOSIÇÃO DE CARGA LÍQUIDA PARA UMA FORMA DE DOSAGEM DE CÁPSULA MACIA (51) Int.CI.: A61K 9/48; A61P 35/00 (30) Prioridade Unionista: 31/05/2002 US 10/161,454, 31/05/2002 FR 0206886, 31/05/2002 CA 2,388,431 (73) Titular(es): R.P. SCHERER TECHNOLOGIES, INC.
(72) Inventor(es): JOEL BOUGARET; MARIE-MADELEINE ΒΟΗΝ; NORBERT HEINTZ; ELIE LEVERD
1/16 “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL LÍQUIDA ADEQUADA COMO UMA COMPOSIÇÃO DE CARGA LÍQUIDA PARA UMA FORMA DE DOSAGEM DE CÁPSULA MACIA”
CAMPO DA INVENÇÃO [001]A invenção refere-se ao campo de composições farmacêuticas oralmente administráveis para o tratamento do câncer. Em particular, a invenção pertence a formas de dosagem oral contendo a vinorelbina vinca alcalóide como o ingrediente farmaceuticamente ativo.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO [002]A vinorelbina ou 3’,4’-dideidro-4’-deoxi-C’-norvincaleucoblastina é um composto derivado de vinca alcalóide que exibe efeitos citostáticos inibindose a polimerização da tubulina. A vinorelbina inibe a mitose na fase G2 + M. A vinorelbina e suas formas de sal farmacêuticas, incluindo a forma de sal de tartarato, são conhecidas igualmente como agentes anti-neoplásticos e agentes antimitóticos, e têm sido empregadas no tratamento de câncer do pulmão de célula não pequena e câncer de mama metastático.
[003]A vinorelbina tem sido amplamente administrada a pacientes com câncer como parte da quimioterapia por rota parenteral através de injeção ou infusão intravenosa. Embora a droga possa ser administrada por uma variedade de rotas, a rota intravenosa é uma das formas de administração mais comumente empregadas de vinorelbina porque ela está associada com o aumento da biodisponibilidade. O tartarato de vinorelbina é atualmente fabricado em Plantes et Industrie, Gaillac, França.
[004]As formas de dosagem oral, incluindo formas de dosagem de cápsula macia, contendo vinorelbina têm sido investigadas para uma rota de administração oral da droga. O uso potencial das formas de dosagem de cápsula macia para liberar as formas líquidas de vinorelbina para o tratamento de cânceres tem sido investigado em Rowinsky e outros, “Pharmacokinetic, Bioavailability,
Petição 870170082265, de 26/10/2017, pág. 13/32
2/16 and Feasibility Study of Oral Vinorelbine in Patients with Solid Tumor”, J.Clin. Oncol., Volume 12(9) (Setembro de 1994), página 1754-63; Zhou e outros “Relative Bioavailability of Two Oral Formulations of Navelbina in Câncer Patients”, Biopharmaceutics & Drug Disposition, Volume 15 (1994), página 577-86; e Jassem e outros, “A Multicenter Randomized Phase II Study of Oral vs. Intravenous Vinorelbina in Advanced Non-small-cell Lung Cancer Patients”, Annals of Oncology, Volume 12 (2001) página 1375-81.
[005]Apesar disso, o desenvolvimento de composições de carga líquida, adequadas para recipientes de cápsulas macias têm mostrado serem difíceis. Nas composições de carga da cápsula que podem ser empregadas em conjunto com as cápsulas macias, o ingrediente ativo necessita estar no estado solubilizado em uma mistura de solvente. Além disso, a composição da carga como um todo deve ser quimicamente compatível com o material da cápsula e evitar a degradação do material uma vez que ela foi encapsulada, bem como ser inerte ou reduzir a interação química adversa com o ingrediente ativo. Enfim, para ser útil, a atividade biológica do ingrediente ativo não deve ser significantemente comprometida. Conseqüentemente, os desafios do desenvolvimento podem surgir no equilíbrio de todas essas características ao mesmo tempo em que sendo responsável pela natureza química do ingrediente ativo.
[006]Há uma necessidade no campo farmacêutico de formas de dosagem oralmente administráveis contendo vinorelbina como o ingrediente ativo. Entretanto, há uma necessidade de formulações de carga de cápsulas contendo vinorelbina as quais tenham características de estabilidade e solubilidade melhoradas e que tenham biodisponibilidade pós-ingestão eficaz.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [007]A invenção está direcionada a uma composição farmacêutica contendo vinorelbina como um ingrediente ativo que é adequado para encapsular cápsulas macias, e métodos para o tratamento de cânceres por administração
Petição 870170082265, de 26/10/2017, pág. 14/32
3/16 oral desta. Conseqüentemente, a invenção fornece uma composição de carga líquida para uma forma de dosagem de cápsula macia, referida composição compreendendo:
(a) vinorelbina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
(b) etanol;
(c) água;
(d) glicerol; e (e) polietileno glicol.
[008]Em uma modalidade preferida, a forma de sal de tartarato de vinorelbina é empregada na composição. Em uma modalidade ainda mais preferida, a composição de cápsula macia para encapsular carga compreende uma mistura de gelatina porcina e bovina.
[009]A invenção também prover a subsistência de um método para tratamento do câncer compreendendo administrar oralmente, a um paciente em necessidade do tratamento deste, uma composição farmacêutica compreendendo:
(a) vinorelbina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
(b) etanol;
(c) água;
(d) glicerol; e (e) polietileno glicol.
onde referida composição é encapsulada em uma cápsula macia.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0010]O termo “sal farmaceuticamente aceitável” no contexto de vinorelbina é entendido indicar que a vinorelbina como ingrediente ativo está presente na composição farmacêutica em sua forma de sal adequada para administração oral. Uma variedade de formas de sal conhecidas na técnica por serem úteis paPetição 870170082265, de 26/10/2017, pág. 15/32
4/16 ra compostos tal como vinorelbina e outros derivados de vinca alcalóide pode ser empregada.
[0011]O termo “quantidade farmaceuticamente eficaz” no contexto de vinorelbina é entendido indicar que a dosagem de vinorelbina como o ingrediente ativo está presente entre a quantidade mínima que fornece o efeito farmacêutico desejado porém abaixo da quantidade determinada ser tóxica ao paciente como um todo além dos níveis de tolerância do paciente para o tratamento pretendido, ao mesmo tempo em que acomodando a variabilidade na resposta do paciente. A eficácia farmacêutica para vinorelbina pode ser determinada desse modo com base nas atividades anti-neoplásticas e anti-mitóticas exibidas da droga in vivo.
[0012]A invenção envolve uma composição farmacêutica oralmente administrável melhorada compreendendo vinorelbina adequada para encapsular em uma forma de dosagem de cápsula macia. Tem sido descoberto que uma composição de carga líquida, contendo vinorelbina como um ingrediente ativo, pode ser formulada para fornecer biodisponibilidade e solubilidade realçadas para administração oral, ao mesmo tempo em que equilibrando as propriedades químicas dos vários ingredientes de uma maneira adequada para encapsular em um material de cápsula macia.
[0013]A vinorelbina e suas formas de sal para a preparação da composição de carga da invenção pode ser preparada por síntese orgânica de materiais de partida naturais, ou diretamente obtidos de fontes comerciais destes.
[0014]A quantidade de vonirelbina, isto é a quantidade farmaceuticamente eficaz de vonirelbina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, que pode ser empregada na composição farmacêutica da invenção pode variar desde que a quantidade e concentração do ingrediente ativo possam ser solubilizados em uma composição de carga permitindo um volume de forma de dosagem total adequado para ingestão oral. A composição farmacêutica da invenção pode compreender quantidades bases de vinorelbina presentes em quantidades variPetição 870170082265, de 26/10/2017, pág. 16/32
5/16 ando de cerca de 5 mg e cerca de 100 mg, preferivelmente entre cerca de 20 mg e cerca de 80 mg por cápsula macia. Com respeito às quantidades em percentual, a composição da invenção pode preferivelmente compreender tartarato de vinorelbina em uma quantidade farmaceuticamente eficaz variando de cerca de 14% a cerca de 18% em peso do peso da composição de carga total.
[0015]O etanol está presente como um co-solvente com polietileno glicol na composição de carga da invenção e importante para a estabilidade e solubilidade da vinorelbina e a estabilidade da casca da cápsula. A quantidade e relação do etanol e do polietileno glicol na composição de carga inventiva pode ser critica para preparar uma cápsula macia aceitável. Durante o armazenamento das cápsulas contendo composições com etanol, o etanol tipicamente tem uma tendência a evaporar da composição de carga líquida causando um efeito de “formação de covinhas” na cápsula. Preferivelmente, a quantidade de etanol a ser empregada na composição de carga da invenção é relativamente baixa. Desse modo, o etanol está presente em uma quantidade variando de cerca de 0,3% a cerca de 7,5% do peso total da composição de carga. Preferivelmente, o etanol está presente em uma quantidade de cerca de 1,6% a cerca de 5% do peso total da composição.
[0016]A relação de peso de água para etanol na composição da invenção pode ser de cerca de 2:1 a cerca de 3:1. Preferivelmente, a relação de peso de água para etanol é de cerca de 2,3:1 a cerca de 2,7:1, mais preferivelmente 2,5:1. O teor de água, preferivelmente água purificada, da composição compreende uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 15% do peso total da composição de carga.
[0017]A composição de acordo com a invenção pode ainda compreender glicerol, sorbitol e propileno glicol, e misturas destes. A quantidade total de glicerol, sorbitol e/ou propileno glicol empregada na composição pode variar de cerca de 0,1% a cerca de 20% do peso total da composição, preferivelmente de cerca
Petição 870170082265, de 26/10/2017, pág. 17/32
6/16 de 0,2% a cerca de 12%. Em uma modalidade ainda mais preferida, o glicerol, sorbitol e/ou propileno glicol total está presente em uma quantidade dentre cerca de 0,8% e 1,4% do peso de carga total.
[0018]A forma de polietileno glicol que pode ser empregada na invenção é a forma líquida de polietileno glicol tendo um peso molecular médio variando de cerca de 200 a cerca de 600 Daltons. Em uma modalidade preferida, o polietileno glicol tendo um peso molecular médio de cerca de 300 a cerca de 400 é empregado, mais preferivelmente 400. O polietileno glicol pode estar presente na composição da invenção em uma quantidade variando de cerca de 66% a cerca de 78% em peso da composição total.
[0019]Em uma modalidade ainda mais preferida, o material de cápsula macia compreende uma mistura de gelatina porcina e bovina em relações de peso de 2:1 a 1:2. Nos seguintes exemplos, todos os percentuais são percentuais em peso a menos que expressados de outro modo.
EXEMPLOS
Formulação de Vinorelbina de Cápsula Macia
Exemplo 1 Formulação de Vinorelbina para Cápsulas Macias [0020]O tartarato de vinorelbina é dissolvido na mistura de excipientes: água purificada, etanol, glicerol e pilietileno glicol 400, empregando um misturador Becomix ou equivalente. Um processo alternativo consiste em primeiro dissolver o tartarato de vinorelbina em água purificada e etanol e segundamente adicionar vagarosamente glicerol e polietileno glicol 400.
[0021]A seguinte formulação de carga para cápsula macia foi preparada de acordo com a invenção. É também o melhor modo de operação desta invenção.
Fórmula 1
Ingrediente: Quantidade:
Tartarato de vinorelbina 15,8%
Petição 870170082265, de 26/10/2017, pág. 18/32
7/16
Etanol 2,9%
Água purificada 7,1%
Glicerol 1,1%
Polietileno glicol 400 73,1%
Total 100,0% [0022]A casca da cápsula macia pode ser composta de qualquer polímero ou mistura de polímero que seja adequada para uso em formas de dosagem de cápsula macia farmacêutica. Uma variedade de tais materiais de cápsula macia pode ser empregada e são bem conhecidas por aqueles versados na técnica. Observe, por exemplo, Patente U.S. No 6.340.473. Os materiais de cápsula de casca macia que podem ser empregados incluem, porém não estão limitados aqueles apresentados na Patente U.S. No 6.340.473. Os materiais de casca de cápsula podem adicionalmente incluir plasticizantes, tais como glicerol, sorbitol e propileno glicol. Em uma outra modalidade, o material de casca da cápsula pode adicionalmente compreender um inibidor de quebra sob esforço. Uma tal composição inibidora é descrita na Patente européia No. 121.321, o texto total da qual está incorporado aqui por referência. Quando um inibidor de quebra sob esforço é empregado no material de casca, outros poliálcoois podem ser combinados com sorbitol e misturas de sorbitan também. Um exemplo de um poliálcool que pode ser desse modo combinado inclui polissacarídeos hidrogenados. Em uma modalidade, o material de cápsula compreende entre cerca de 4% e cerca de 25% em peso de mistura de sorbitol/ sorbitan, preferivelmente entre cerca de 9% e cerca de 15% em peso, relativo ao peso total da casca da cápsula .
[0023]Quando a gelatina é empregada como o material da cápsula, uma mistura de gelatinas porcinas e bovinas é preferida. Em uma modalidade ainda mais preferida, a casca da cápsula compreende 2 partes de gelatina porcina para cada parte de gelatina bovina. Outros aditivos, tal como agentes de coloração e lubrificantes, podem ser empregados no material de cápsula também.
Petição 870170082265, de 26/10/2017, pág. 19/32
8/16 [0024]A composição farmacêutica da invenção pode ser preparada empregando técnicas e equipamentos convencionais de fabricação de composição farmacêutica. As cápsulas macias que contêm a composição farmacêutica da invenção podem também ser preparadas empregando equipamentos e técnicas de fabricação e encapsulação de cápsula macia convencional também. As técnicas de encapsulação são bem conhecidas por aqueles versados na técnica.
Exemplo 2 Dados Comparativos para Teor de Etanol e
Relação Entre o Teor de Água e Teor de Etanol.
[0025]Duas composições de carga foram preparadas empregando quantidades diferentes de etanol na composição de carga. A Fórmula 1 e Fórmula 2 foram preparadas seguindo o mesmo processo. Primeiro o tartarato de vinorelbina é solubilizado na mistura de água purificada e etanol, segundamente o glicerol e polietileno glicol 400 são vagarosamente adicionados e misturados até que uma mistura homogênea seja obtida.
[0026]As composições de carga avaliadas foram como seguem:
Tabela 1 Formulações de Vinorelbina (para uma relação teórica tartarato de vinorelbina/ base de vinorelbina igual a 1,385)__
| Fórmula 1 | Fórmula 2 | |||
| Ingrediente: | (mg) | (%) | (mg) | (%) |
| Tartarato de vinorelbina | 55,40 | 15,8 | 55,40 | 26,6 |
| (base de vinorelbina) | (40,00) | (40,00) | ||
| Etanol | 10,0 | 2,9 | 20,60 | 9,9 |
| Água purificada | 25,00 | 7,1 | 12,40 | 6,0 |
| Glicerol | 4,00 | 1,1 | 8,80 | 4,2 |
| PEG 400 | 255,60 | 73,1 | 110,80 | 53,3 |
| Total | 350,00 | 100,0 | 208,00 | 100,0 |
[0027]As formulações foram preparadas de modo que cerca de 7% em peso de diferença na concentração de etanol nas formulações estivesse presenPetição 870170082265, de 26/10/2017, pág. 20/32
9/16 te para comparação. A Fórmula 1 teve uma relação de teor de água para etanol de cerca de 2,5:1, ao mesmo tempo em que a relação de água para etanol da Fórmula 2 foi de cerca de 0,6:1. As formulações de carga foram então encapsuladas em um material capsular composto de uma mistura compreendendo 2 partes de gelatina porcina e 1 parte de gelatina bovina.
[0028]A formação de covas de 100 por cento das 20 cápsulas contendo a Fórmula 2 embaladas em 50 cc de vidro de âmbar foi observada após 18 meses de armazenamento. Este fenômeno de “formação de covas” foi devido à evaporação do etanol da composição de carga. Os resultados demonstram que ambos o teor de etanol e a relação de água para etanol presente na composição de carga da invenção são importantes para preservar as propriedades desejáveis igualmente da composição farmacêutica e do material de cápsula.
Exemplo 3 Dados Comparativos das Formulações de
Vinorelbina de Cápsula Macia.
[0029]Cinco composições de carga líquida diferentes contendo vinorelbina foram preparadas e avaliadas quanto às características de solubilidade. Cada das formulações comparadas foram preparadas contendo a mesma quantidade de tartarato de vinorelbina ativo, ao mesmo tempo em que variando a presença e quantidades dos outros ingredientes. Para cada formulação, 50 g a 100 g de carga foram preparados empregando um misturador de disco de escala laboratorial e incorporando-se a substância de droga nos ingredientes diferentes. A solubilidade foi avaliada por verificação visual da clareza de cada preparação de carga. Os ingredientes da composição e as quantidades respectivas são sumarizados na seguinte Tabela 2:
Petição 870170082265, de 26/10/2017, pág. 21/32
Tabela 2 Formulações de Vinorelbina (para . uma relação teórica de tartarato de vinorelbina/ base de vinorelbina igual a 1,385)
| Ingrediente | Fórmula 3 | % | Fórmula 4 | % | Fórmula 5 | % | Fórmula 6 | % | Fórmula 7 | % |
| Tartarato de Vino- relbina | 27,70 mg | 73,5 | 27,70 mg | 19,1 | 27,70 mg | 73,5 | 27,70 mg | 62,7 | 27,70 | 26,6 |
| (Base de Vinorel- bina | (20,00 mg) | (20,00 mg) | (20,00 mg) | (20,00 mg) | (20,00 mg) | |||||
| Etanol | 0 | 0 | 10,00 mg | 26,5 | 10,30 mg | 23,3 | 10,30 mg | 9,9 | ||
| Água Purificada | 10,00 mg | 26,5 | 11,20 | 7,7 | 0 | 6,20 mg | 14,0 | 6,20 mg | 6,0 | |
| Polietileno glicol 400 | 0 | 104,60 mg | 72,1 | 0 | 0 | 55,40 mg | 53,3 | |||
| Quantidade Total | 37,70 mg | 100, | 145,10 | 100, | 37,70 mg | 100, | 44,20 mg | 100, | 104,00 | 100 |
10/16
Petição 870170082265, de 26/10/2017, pág. 22/32
11/16 [0030]Os resultados a partir desta experiência estão sumarizados na Tabela 3 como segue:
Tabela 3 Dados da Solubilidade
| Fórmula 3 | Fórmula 4 | Fórmula 5 | Fórmula 6 | Fórmula 2 | |
| Observa- | Vinorelbina | Vinorelbina | Altamen- | Vinorelbi- | Vinorelbina |
| ção | não totalmen- | não totalmen- | te visco- | na solubi- | solubilizada |
| te solubilizada | te solubilizada | so | lizada |
[0031]Como a vinorelbina não foi totalmente solubilizada nas fórmulas 3 e 4, elas não foram retidas para outra avaliação. A fórmula 5 foi descartada devido a sua alta viscosidade e a impossibilidade de bombeamento para a máquina de encapsulação. A fórmula 2 foi mais preferida do que a Fórmula 6 porque preferivelmente a composição de carga líquida deveria incluir Polietileno Glicol 400, a fim de preservar uma boa compatibilidade com o material capsular. Além disso, o percentual elevado de etanol na Fórmula 6 poderia induzir a um fenômeno de formação de covas inaceitável.
[0032]Os resultados demonstram que a água e o etanol precisam estar presentes com o polietileno glicol, bem como presentes em certas quantidades/ relações, a fim de fornecer a solubilidade desejada de vinorelbina na formulação.
[0033]A formulação da invenção aumenta a concentração de vinorelbina solubilizada ao mesmo tempo em que minimiza a presença de ambos água e etanol. Como pôde ser observado a partir dos dados, 20 mg de vinorelbina não foram completamente solubilizados em 10 mg de água, e a tentativa de dissolver uma quantidade de 20 mg de vinorelbina em 10 mg de etanol produz um produto viscoso. Surpreendentemente, tem sido descoberto que 20 mg de vinorelbina pode ser solubilizado em uma mistura composta de somente 6,20 mg de água e 10,30 mg de etanol, antes da adição de polietileno glicol, sem precipitação obPetição 870170082265, de 26/10/2017, pág. 23/32
12/16 servável de vinorelbina. Desse modo, a formulação da invenção é particularmente adequada para formas de dosagem de cápsula macia.
Exemplo 4 Dados da Estabilidade da Vinorelbina [0034]A estabilidade da vinorelbina na: (1) forma de pó (ingrediente farmacêutico ativo) em um recipiente composto de uma garrafa de alumínio com um verniz de epóxi interno, e (2) solubilizada em uma composição de carga para uma cápsula macia que foi embalada em um pacote de bolhas, foi avaliado medindo-se o teor de impureza e coloração seguinte ao armazenamento.
[0035]O teor de impureza foi medido de acordo com um método HPLC para quantificar a presença de vinorelbina ativo medido em intervalos de 3, 6, 9, 12, 18 e 24 meses. O método cromatográfico de HPLC empregado incluiu uma montagem ajustada com um injetor automático e detector de UV de extensão de onda variável fixado em 267 nm. A coluna foi aço inoxidável com uma extensão de 150 mm e diâmetro de 3,9 mm e carregada com sílica gel de octadecilsilila 300 À - esférica, 5 pm. A fase móvel foi realizada com decanosulfonato de sódio (1,2217 g), 380 ml de 0,05 M de tampão de fosfato (pH= 4,2), e metanol (620 ml), com uma temperatura de coluna termostaticamente controlada de +40oC e uma taxa de fluxo de fase móvel de 1 ml/min.
[0036]Cada batelada foi armazenada durante o tempo de análise a 5oC +
3oC.
[0037]A variação média foi calculada quanto a diferença entre a média dos resultados no determinado tempo da análise e a média dos resultados do tempo inicial (to) para várias bateladas (3 bateladas para o pó de vinorelbina, 3 bateladas para as cápsulas macias de 20 mg, 4 bateladas para as cápsulas macias de 30 mg, 3 bateladas para as cápsulas macias de 40 mg, 3 bateladas para as cápsulas macias de 80 mg).
[0038]Os resultados são sumarizados na seguinte tabela:
Tabela 5 Teor de Impureza do Percentual da Área
Petição 870170082265, de 26/10/2017, pág. 24/32
13/16
Relativa
| Tempo de Análise (meses) | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | 24 |
| Vinorelbina (pó) | ||||||
| Variação média (t0^ tempo de análise | n.p | 0,12 | n.p | 0,39 | 0,78 | 1,13 |
| Variação máxima (tw tempo de análise) | n.p | 0,21 | n.p | 0,44 | 0,85 | 1,32 |
| Vinorelbina Líquida | ||||||
| Variação média (t0^ tempo de análise) | 0,08 | 0,15 | 0,12 | 0,15 | 0,16 | 0,10 |
| Variação máxima (tw tempo de análise | 0,25 | 0,36 | 0,32 | 0,42 | 0,42 | 0,32 |
n.p. = não realizada [0039]Como pôde ser observada a partir dos resultados, a composição de carga líquida contendo vinorelbina solubilizada em uma cápsula macia exibiu um valor de percentual muito menor de impurezas em períodos de tempo de 12, 18 e 24 meses. Os resultados demonstram que a formulação de vinorelbina líquida da invenção possui longevidade aumentada no armazenamento quando comparada com a forma em pó da droga.
Exemplo 5 Evolução de Cor Comparativa [0040]A cor de evolução comparativa foi também avaliada para cada amostra e intervalo de tempo correspondente como apresentado no Exemplo 4. Nesta experiência, a vinorelbina em forma de pó pura foi comparada com a composição de carga líquida de vinorelbina encapsulada de cápsula macia da invenção (Fórmula 1). A coloração foi medida a 5oC + 3oC por absorção ultravioleta em 420 nm de vinorelbina aquosa em 10 mg/ml expressado como base de vinorelbina. Os dados da coloração são indicativos de degradação de vinorelbina como impurezas oxidativas não cromatografadas. A variação média foi calculada
Petição 870170082265, de 26/10/2017, pág. 25/32
14/16 a partir da diferença entre a média dos resultados de acordo com o determinado tempo de análise e a média dos resultados no tempo inicial (t0) para várias bateladas (3 bateladas para o pó de vinorelbina, 3 bateladas para as cápsulas de 20 mg, 4 bateladas para as cápsulas macias de 30 mg, 3 bateladas para as cápsulas macias de 40 mg, 3 bateladas para as cápsulas macias de 80 mg).
[0041]Os resultados estão sumarizados na seguinte tabela: Tabela 6 Dados da Avaliação da Cor
| Tempo de Análise (meses) | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | 24 |
| Vinorelbina (pó) | ||||||
| Variação média (t0^ tempo de análise | n.p | 0,006 | n.p | 0,013 | 0,017 | 0,029 |
| Variação máxima (t0^ tempo de análise) | n.p | 0,012 | n.p | 0,015 | 0,025 | 0,041 |
| Vinorelbina Líquida | ||||||
| Variação média (t0^ tempo de análise) | 0,000 | 0,002 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,006 |
| Variação máxima (t0^ tempo de análise | 0,015 | 0,006 | 0,011 | 0,006 | 0,021 | 0,017 |
n.p. = não realizada [0042]Como pôde ser observada a partir dos dados acima, a composição de vinorelbina líquida exibe pureza mais elevada durante os tempos de análise de 6, 12, 18 e 24 meses quando comparada com a forma em pó da droga quando empregando coloração como um indicador de estabilidade no armazenamento.
Exemplo 6 Dados Comparativos para Material Capsular
Petição 870170082265, de 26/10/2017, pág. 26/32
15/16 [0043]As múltiplas amostras de dois tipos de cápsulas contendo composições de carga idênticas foram preparadas e testadas quanto à fragilidade da cápsula.
[0044]A composição das duas cápsulas diferentes é apresentada como segue:
Tabela 7 Composição da Cápsula Macia
| Ingredientes da Carga: | Cápsula 1 | Cápsula 2 |
| Tartarato de Vinorelbina | 55,40 mg | 55,40 mg |
| (base de vinorelbina) | (40,00 mg) | (40,00 mg) |
| etanol | 10,00 mg | 10,00 mg |
| Água purificada | 25,00 mg | 25,00 mg |
| Glicerol | 4,00 mg | 4,00 mg |
| Polietileno glicol 400 | 255,60 mg | 255,60 mg |
Tipo de gelatina da cápsula:
Porcina 2 partes nenhuma
Bovina 1 parte toda [0045]As cápsulas macias foram armazenadas durante um período de dois (2) anos em uma temperatura de 5oC + 3oC. Dez cápsulas de cada foram submetidas a provas de esmagamento realizadas empregando um alicate dinamométrico, e os valores de força média calculados para cada teste. A força média para a Cápsula 1 foi 160 N, ao mesmo tempo em que a força média para Cápsula 2 foi 98 N. A Cápsula 2, por esse motivo, exibiu maior fragilidade quando comparada com a Cápsula 1.
[0046]Como pôde ser observado a partir dos dados acima, a composição de material capsular propriamente dita pode afetar a integridade estrutural da forma de dosagem mesmo quando as composições de carga idênticas são encapsuladas nesta. A Cápsula 1 contendo a mistura de gelatinas porcinas e boviPetição 870170082265, de 26/10/2017, pág. 27/32
16/16 nas como a fonte de gelatina exibiu resistência aumentada às forças de esmagamento quando comparada com a Cápsula 2 contendo somente a gelatina bovina como a fonte de gelatina.
Método de Tratamento empregando Cápsulas Macias Contendo Vinorelbina [0047]A administração oral das cápsulas macias compreendendo a vinorelbina preparada de acordo com a invenção pode ser empregada para tratar cânceres responsivos a vinorelbina inibindo-se o crescimento da célula de câncer. Os efeitos anti-neoplásticos e anti-mitóticos de vinorelbina através da inibição da polimerização de tubulina são realizados em associação com a biodisponibilidade sistêmica da substância da droga pela rota de administração oral proporcionada pela invenção
Aplicabilidade Industrial:
[0048]A invenção pode ser empregada na quimioterapia de pacientes com câncer nos quais a administração de vinorelbina e seus efeitos antineoplásticos e anti-mitóticos podem ser benéficos. A invenção é especialmente útil em situações onde a administração oral é desejável ou preferível pela rota de administração intravenosa.
[0049]Cada patente e publicação citadas aqui neste pedido são incorporadas por referência como se todo o texto de cada fosse individualmente incorporado por referência. A invenção foi descrita aqui acima com referência às várias técnicas e modalidades preferidas e específicas. Será entendido, entretanto, que variações e modificações razoáveis de tais modalidades e técnicas podem ser feitas sem significantemente afastar-se ou do espírito ou escopo da invenção como definida pelas reivindicações abaixo.
Petição 870170082265, de 26/10/2017, pág. 28/32
1/3
Claims (11)
- REIVINDICAÇÕES1. Composição farmacêutica oral líquida adequada como uma composição de carga líquida para uma forma de dosagem de cápsula macia, a referida composição CARACTERIZADA pelo fato de que compreende:(a) vinorelbina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;(b) etanol presente em uma quantidade variando de 0,3% em peso a 7,5% em peso do peso total da composição de carga;(c) água;(d) glicerol; e (e) polietileno glicol;em que a razão em peso de água para etanol na composição varia de 2:1 a 3:1.
- 2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida forma de dosagem de cápsula macia é uma cápsula de gelatina macia.
- 3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida gelatina é uma mistura de gelatina porcina e bovina.
- 4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido sal farmaceuticamente aceitável de vinorelbina é tartarato de vinorelbina.
- 5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o polietileno glicol tem um peso molecular médio variando de 200 a 600 g/mol.
- 6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o polietileno glicol é polietileno glicol 400.Petição 870170082265, de 26/10/2017, pág. 29/322/3
- 7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição compreende:(a) tartarato de vinorelbina presente em uma quantidade variando de 5 mg a 100 mg por cápsula;(b) etanol presente em uma quantidade variando de 0,3% em peso a 7,5% em peso do peso total da composição de carga;(c) água presente em uma quantidade variando de 1% em peso a 15% em peso do peso total da composição de carga;(d) glicerol presente em uma quantidade variando de 0,1% em peso a 20% em peso do peso total da composição de carga;(e) polietileno glicol 400 presente em uma quantidade variando de 66% em peso a 78% em peso do peso total da composição de carga.
- 8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição compreende:(a) tartarato de vinorelbina presente em uma quantidade variando de 5 mg a 100 mg por cápsula;(b) etanol presente em uma quantidade variando de 1,6% em peso a 5% em peso do peso total da composição de carga;(c) água presente em uma quantidade variando de 1% em peso a 15% em peso do peso total da composição de carga;(d) glicerol presente em uma quantidade variando de 0,2% em peso a 12% em peso do peso total da composição de carga;(e) polietileno glicol 400 presente em uma quantidade variando de 66% em peso a 78% em peso do peso total da composição de carga.
- 9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a razão em peso de água para etanol na composição varia de 2,3:1 a 2,7:1.Petição 870170082265, de 26/10/2017, pág. 30/323/3
- 10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a razão em peso de água para etanol na composição é 2,5:1.
- 11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição compreende:(a) 15,8% em peso de tartarato de vinorelbina;(b) 2,9% em peso de etanol;(c) 7,1% em peso de água;(d) 1,1% em peso de glicerol; e (e) 73,1% em peso de polietileno glicol 400.Petição 870170082265, de 26/10/2017, pág. 31/32
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0206886 | 2002-05-31 | ||
| FR0206886A FR2840203B1 (fr) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Composition pharmaceutique orale pour capsules molles contenant vinorelbine et methode de traitement |
| US10/161,454 | 2002-05-31 | ||
| CA002388431A CA2388431C (en) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Oral pharmaceutical composition for soft capsules containing vinorelbine and method of treatment |
| CA2,388,431 | 2002-05-31 | ||
| US10/161,454 US6890558B2 (en) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Oral pharmaceutical composition for soft capsules containing vinorelbine and method of treatment |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR0307816A BR0307816A (pt) | 2005-08-02 |
| BR0307816C1 BR0307816C1 (pt) | 2006-09-19 |
| BRPI0307816B1 true BRPI0307816B1 (pt) | 2018-03-06 |
| BRPI0307816B8 BRPI0307816B8 (pt) | 2021-05-25 |
Family
ID=29715700
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0307816A BRPI0307816B8 (pt) | 2002-05-31 | 2003-05-28 | composição farmacêutica oral líquida adequada como uma composição de carga líquida para uma forma de dosagem de cápsula macia |
| BRC10307816A BRPI0307816F1 (pt) | 2002-05-31 | 2006-05-26 | Usos de uma composição de carga farmacêutica oral líquida para forma de dosagem de cápsula macia |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRC10307816A BRPI0307816F1 (pt) | 2002-05-31 | 2006-05-26 | Usos de uma composição de carga farmacêutica oral líquida para forma de dosagem de cápsula macia |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1530459B1 (pt) |
| JP (2) | JP4718170B2 (pt) |
| CN (1) | CN1287794C (pt) |
| AT (1) | ATE462419T1 (pt) |
| AU (1) | AU2003240808B2 (pt) |
| BR (2) | BRPI0307816B8 (pt) |
| CY (1) | CY1110184T1 (pt) |
| DE (1) | DE60331920D1 (pt) |
| DK (1) | DK1530459T3 (pt) |
| ES (1) | ES2343790T3 (pt) |
| HK (1) | HK1079421A1 (pt) |
| MX (1) | MXPA04006054A (pt) |
| PT (1) | PT1530459E (pt) |
| SI (1) | SI1530459T1 (pt) |
| WO (1) | WO2003101383A2 (pt) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL1830817T3 (pl) * | 2004-12-30 | 2013-06-28 | Pf Medicament | Stała trwała dyspersja pochodnej alkaloidu Vinca i sposób jej wytwarzania |
| FR2880274B1 (fr) * | 2004-12-30 | 2007-04-13 | Pierre Fabre Medicament Sa | Dispersion solide stable d'un derive d'alcaloides de vinca et son procede de fabrication |
| CN101134026B (zh) * | 2006-08-31 | 2011-12-07 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 长春瑞滨软胶囊及其制备方法和其应用 |
| FR2918566B1 (fr) | 2007-07-11 | 2009-10-09 | Pierre Fabre Medicament Sa | Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinflunine. |
| FR2918567B1 (fr) * | 2007-07-11 | 2012-08-03 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinorelbine. |
| WO2009105937A1 (zh) * | 2008-02-29 | 2009-09-03 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 长春瑞滨软胶囊及其制备方法和其应用 |
| CN108779129A (zh) | 2016-03-09 | 2018-11-09 | 赛比亚斯药业股份公司 | 长春瑞滨单酒石酸盐及其药物用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4623629A (en) * | 1983-10-31 | 1986-11-18 | Daniel Kerschensteiner | Solid-phase immunoassay support and method of use thereof |
| US5447936A (en) * | 1993-12-22 | 1995-09-05 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
| US5641512A (en) * | 1995-03-29 | 1997-06-24 | The Procter & Gamble Company | Soft gelatin capsule compositions |
| DE19545043A1 (de) * | 1995-12-02 | 1997-06-05 | Scherer Gmbh R P | Pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| WO2000071134A1 (en) * | 1999-05-24 | 2000-11-30 | Southern Research Institute | Isophosphoramide mustard analogs and use thereof |
-
2003
- 2003-05-28 DK DK03731404.4T patent/DK1530459T3/da active
- 2003-05-28 AT AT03731404T patent/ATE462419T1/de active
- 2003-05-28 MX MXPA04006054A patent/MXPA04006054A/es active IP Right Grant
- 2003-05-28 DE DE60331920T patent/DE60331920D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-28 SI SI200331808T patent/SI1530459T1/sl unknown
- 2003-05-28 BR BRPI0307816A patent/BRPI0307816B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-05-28 JP JP2004508741A patent/JP4718170B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-28 CN CNB038044390A patent/CN1287794C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-28 ES ES03731404T patent/ES2343790T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-28 EP EP03731404A patent/EP1530459B1/en not_active Revoked
- 2003-05-28 WO PCT/US2003/016732 patent/WO2003101383A2/en active Application Filing
- 2003-05-28 PT PT03731404T patent/PT1530459E/pt unknown
- 2003-05-28 AU AU2003240808A patent/AU2003240808B2/en not_active Expired
-
2005
- 2005-11-18 HK HK05110442.8A patent/HK1079421A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-26 BR BRC10307816A patent/BRPI0307816F1/pt unknown
-
2010
- 2010-06-11 CY CY20101100516T patent/CY1110184T1/el unknown
- 2010-09-30 JP JP2010221628A patent/JP5334937B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2010280739A (ja) | 2010-12-16 |
| EP1530459B1 (en) | 2010-03-31 |
| AU2003240808A1 (en) | 2003-12-19 |
| BR0307816A (pt) | 2005-08-02 |
| JP5334937B2 (ja) | 2013-11-06 |
| EP1530459A2 (en) | 2005-05-18 |
| CN1638745A (zh) | 2005-07-13 |
| PT1530459E (pt) | 2010-05-20 |
| SI1530459T1 (sl) | 2010-08-31 |
| BR0307816C1 (pt) | 2006-09-19 |
| BRPI0307816F1 (pt) | 2022-02-15 |
| MXPA04006054A (es) | 2004-09-27 |
| WO2003101383A3 (en) | 2004-09-30 |
| EP1530459A4 (en) | 2007-08-22 |
| DK1530459T3 (da) | 2010-07-19 |
| JP4718170B2 (ja) | 2011-07-06 |
| CY1110184T1 (el) | 2015-01-14 |
| ES2343790T3 (es) | 2010-08-10 |
| ATE462419T1 (de) | 2010-04-15 |
| BRPI0307816B8 (pt) | 2021-05-25 |
| DE60331920D1 (de) | 2010-05-12 |
| HK1079421A1 (en) | 2006-04-07 |
| WO2003101383A2 (en) | 2003-12-11 |
| CN1287794C (zh) | 2006-12-06 |
| AU2003240808B2 (en) | 2008-05-08 |
| JP2006516111A (ja) | 2006-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6366810B2 (pt) | ||
| BRPI0718497B1 (pt) | Cápsulas de gelatina macias compreendendo cloridrato de palonosetrona com biodisponibilidade e estabilidade aperfeiçoadas, método de fazer uma cápsula de gelatina de ingestão de palonosetrona e método de fazer uma batelada de cápsula de palonosetrona para ingestão | |
| CA1163199A (en) | Aqueous solution of nitroglycerin | |
| JP5334937B2 (ja) | ビノレルビンを含むソフトカプセルのための経口製薬組成物及び治療方法 | |
| US7658943B2 (en) | Oral pharmaceutical composition for soft capsules containing vinorelbine and method of treatment | |
| JPH08503945A (ja) | 注射可能組成物 | |
| BR112015012460B1 (pt) | Formulação estabilizada de pemetrexede | |
| BR112015030268B1 (pt) | Composição farmacêutica | |
| BR112020001907A2 (pt) | composição farmacêutica injetável contendo meloxicam, e seu método de preparação | |
| BR122019017088B1 (pt) | Preparaqao farmaceutica liofilizada de dipeptideos citotoxicos, kit contendo a dita preparaqao, uso da mesma para tratar e/ou prevenir cancer, metodo para preparar a dita preparaqao e uso de um excipiente na dita preparaqao | |
| BR112015028124B1 (pt) | Formulação estabilizada de pemetrexed | |
| BR112015009280B1 (pt) | Preparação farmacêutica liofilizada de melfalana flufenamida, composição e kit de combinação de partes | |
| CN102697795B (zh) | 一种抗肿瘤联合用药物 | |
| US10576070B2 (en) | Non-aqueous liquid nimodipine compositions | |
| BRPI0719236A2 (pt) | Composições de carbamato de fenilalquila | |
| BR112012030654B1 (pt) | Composição farmacêutica para administração oral compreendendo bendamustina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, como um ingrediente ativo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável | |
| BRPI0917562B1 (pt) | Composição farmacêutica estabilizada contra oxidação | |
| KR20230131815A (ko) | 에토포시드 토니리베이트 제제 | |
| RU2084226C1 (ru) | Композиция, обладающая противоопухолевым действием | |
| CA2388431C (en) | Oral pharmaceutical composition for soft capsules containing vinorelbine and method of treatment | |
| BRPI0816364B1 (pt) | solução de injeção, preparação de kit de injeção e injetável para preparar solução de injeção | |
| RU2279873C2 (ru) | Пероральная фармацевтическая композиция для мягких капсул, содержащая винорелбин, и способ лечения | |
| CN111217757A (zh) | 一种恩杂鲁胺化合物及其药物组合物制剂 | |
| FR2840203A1 (fr) | Composition pharmaceutique orale pour capsules molles contenant vinorelbine et methode de traitement | |
| TW200936185A (en) | Vinorelbine soft capsule, preparing method and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B03A | Publication of a patent application or of a certificate of addition of invention [chapter 3.1 patent gazette] |
Free format text: ADDITIONAL INVENTOR'S CERTIFICATE: |
|
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B15K | Others concerning applications: alteration of classification |
Free format text: "PARA: INT. CL. A61K 9/48 Ipc: A61K 9/48 (2011.01), A61P 35/00 (2011.01) Free format text: PARA: INT. CL. A61K 9/48; A61P 35/00 Ipc: A61K 9/48 (2011.01), A61P 35/00 (2011.01) |
|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] |
Free format text: ADDITIONAL INVENTOR'S CERTIFICATE: |
|
| B25D | Requested change of name of applicant approved | ||
| B25G | Requested change of headquarter approved | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: ADDITIONAL INVENTOR'S CERTIFICATE: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: ADDITIONAL INVENTOR'S CERTIFICATE: |
|
| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 28/05/2003 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
|
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] |
Free format text: ADDITIONAL INVENTOR'S CERTIFICATE: |
|
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] |
Free format text: ADDITIONAL INVENTOR'S CERTIFICATE: |
|
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: ADDITIONAL INVENTOR'S CERTIFICATE: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 28/05/2003, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO. |
|
| B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: ADDITIONAL INVENTOR'S CERTIFICATE: REFERENTE A 21A ANUIDADE. |
|
| B24J | Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12) |
Free format text: ADDITIONAL INVENTOR'S CERTIFICATE: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2777 DE 26-03-2024 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DO CERTIFICADO DE ADICAO, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |