BRPI0816364B1

BRPI0816364B1 - solução de injeção, preparação de kit de injeção e injetável para preparar solução de injeção

Info

Publication number: BRPI0816364B1
Application number: BRPI0816364-2A
Authority: BR
Inventors: Teruhisa Yoshizawa; Akiko Miyoshi; Masato Ota
Original assignee: Meiji Seika Pahrma Co., Ltd
Priority date: 2007-09-04
Filing date: 2008-09-03
Publication date: 2020-10-13
Also published as: EP2184066A4; MX2010001263A; CN101795694A; ES2439497T3; CN101795694B; EP2184066B1; BRPI0816364A2; BRPI0816364B8; EP2184066A1; US20100173862A1; JP4456177B2; KR101511398B1; JPWO2009031577A1; US8227430B2; KR20100051694A; WO2009031577A1; HK1142820A1

Abstract

INJETÁVEL, SOLUÇÃO DE INJEÇÃO E KIT DE PREPARAÇÃO DA INJEÇÃO. A presente invenção refere-se a um injetável compreendendo: um antibiótico antineoplásico de antraciclina; e pelo menos uma amida de ácido selecionada a partir do grupo que consiste em amida do ácido nicotínico, amida do ácido isonicotínico e etanolamida do ácido gentísico.

Description

Campo Técnico

[0001] A presente invenção refere-se a um injetável facilmente solúvel com uma solubilidade aumentada de um antibiótico antineoplási- co de antraciclina, bem como uma solução para injeção e um kit de preparação de injeção usando o mesmo.

Antecedentes da Invenção

[0002] Um antibiótico antineoplásico de antraciclina é um antibiótico potente anticancerígeno, e é amplamente usado para o tratamento de um linfoma maligno, leucemia, câncer de mama e similares. Em muitos casos, o antibiótico é administrado ao paciente sob a forma, em geral, de um injetável (solução de injeção).

[0003] Embora o injetável do antibiótico antineoplásico de antraciclina possa ser dissolvido em água destilada para injeção, a água destilada para injeção possivelmente irritar a bexiga urinária mais fortemente do que uma solução salina fisiológica. Por esta razão, a fim de reduzir a dor da qual o paciente sofre no momento da injeção, esse injetável é muitas vezes dissolvido em uma solução salina fisiológica e usado em um estado em que cada injetável é dessa forma tornado iso- tônico com o sangue ou fluidos do corpo. Não obstante, é sabido que o injetável do antibiótico antineoplásico de antraciclina é quase sempre formado como um aglomerado devido a nuvens de elétrons do mesmo se sobreporem uma com a outra devido a uma substância como a so-lução salina fisiológica que contém uma carga elétrica. Por esse motivo, leva muito tempo para dissolver esse injetável (ver o Documento 1: Q&A of injection drug incompatibility, Jiho Inc., 2006, pp. 61 a 62).

[0004] Por essa razão, tem havido tentativas de métodos para aumentar a solubilidade de um antibiótico antineoplásico de antracicli- na em uma solução salina fisiológica. Por exemplo, a adição de um solvente orgânico tal como o etanol na ocasião da preparação de uma preparação farmacêutica está descrita (ver o Documento 2: Publicação do Pedido de Patente Japonesa Não- Examinado N° Hei 7-76515). No entanto, esse método ainda não é prático devido a um problema de manipulação. Por enquanto, o uso de p-hidroxibenzoato de metila ou similares (parabenos) como um agente de cossolubilização com o gli- cosídeo de antraciclina está descrito (ver o Documento 3: Publicação do Pedido de Patente Japonesa Não-Examinado N° Sho 61-246129).

[0005] Quando usado na forma de uma solução de injeção, um fármaco necessita ser dissolvido em um solvente predeterminado. No entanto, os fármacos são diferentes uns dos outros em propriedades fisioquímicas, por consequência, dependendo do tipo de solvente, um fármaco não pode ser dissolvido completamente em muitos casos. Por essa razão, tem havido diversas tentativas para a dissolução de fármacos individuais através da utilização de um auxiliar de solubilização de uma forma tal que o fármaco possa ser dissolvido rapidamente nos seus referidos solventes.

[0006] No entanto, mesmo quando um fármaco é dissolvido com sucesso, é sabido que a adição do auxiliar de solubilização, por sua vez, ocasiona uma chamada contraindicação que a estabilidade do fármaco possa ser deteriorada, ou o injetável possa ser colorido ou decomposto. Por esse motivo, não é fácil encontrar um auxiliar de solubilização específico compatível com cada fármaco.

[0007] Por essa razão, com a finalidade de melhorar a solubilidade de vários injetáveis, o uso de um auxiliar de solubilização tem sido examinado. Por exemplo, um ácido carboxílico aromático é usado como um auxiliar de solubilização para a amitiamicina que é um antibiótico antibacteriano (ver o Documento 4: Publicação do Pedido de Patente Japonesa Não-Examinado N° Hei 9-124503). Além disso, uma base tal como o hidróxido de sódio é usada como um auxiliar de solubilização para o loxoprofeno de sódio que é um fármaco anti-inflamatório (ver o Documento 5: Publicação do Pedido de Patente Internacional de Fase Japonesa N° 2004-515526).

Descrição da Invenção

[0008] Como um injetável de um antibiótico antineoplásico de an- traciclina leva um tempo significativamente longo para dissolver completamente o injetável em uma solução salina fisiológica. Por consequência, esse injetável ocasiona uma carga penosa considerável na operação para ser usada por profissionais de proteção a saúde. Além disso, quando uma solução salina fisiológica é adicionada de modo não-intencional, o injetável não pode ser dissolvido dentro de um espaço de tempo prático. Por consequência, o injetável caro é desperdiçado, não somente ocasionando uma grande perda econômica, porém também prejudicando a promoção da redução das despesas medicas pelo governo. Desse modo, é desejado um desenvolvimento de um injetável, que seja capaz de dissolver um antibiótico antineoplásico de antraciclina com facilidade e rapidez mesmo na presença de uma solução salina fisiológica, e além disso que não induza um efeito adverso tal como uma contra indicação sobre o antibiótico.

[0009] Os presentes inventores estudaram com afinco como melhorar a solubilidade de um injetável de um antibiótico antineoplásico de antraciclina em uma solução salina fisiológica. Como consequência, os inventores descobriram o que se segue. Específicamente, quando uma amida específica de um ácido cíclico tal como a amida do ácido nicotínico, amida do ácido isonicotínico, ou a etanolamina do ácido gentísico é adicionada como um auxiliar de solubilidade torne possível a dissolução do antibiótico antineoplásico de antraciclina rapidamente mesmo na presença de uma solução salina fisiológica sem a indução de um efeito adverso tal como uma contra indicação sobre o antibióti- co. Dessa forma, os inventores completaram a presente invenção. A presente invenção se relaciona com as seguintes invenções: 1. Um injetável compreendendo: um antibiótico antineoplásico de antraciclina e pelo menos uma amida de ácido selecionada a partir do grupo que consiste da amida do ácido nicotínico, amida do ácido isonicotínico e a etanolamida do ácido gentísico. 2. O injetável de acordo com <1>, em que o antibiótico anti-neoplásico de antraciclina é pelo menos uma substância selecionada a partir do grupo constituído por cloridrato de aclarrubicina, cloridrato de anrubicina, cloridrato de idarrubicina, cloridrato de epirrubicina, cloridrato de daunorrubicina, cloridrato de doxorrubicina, cloridrato de pirar- rubicina e cloridrato de mitoxantrona. 3. O injetável de acordo com <1>, no qual o teor da amida de ácido é de 0,75 mg até 12,5 mg por mg (titulação) do antibiótico antineoplásico de antraciclina. 4. Uma solução injetável que compreende: um antibiótico antineoplásico de antraciclina; pelo menos uma amida de ácido selecionado a partir do grupo que consiste em amida do ácido nicotínico, amida do ácido isonicotínico e etanolamida do ácido gentísico, e uma solução de dissolução. 5. Um kit para preparação de uma injeção que compreende: um injetável secado por congelamento de um antibiótico antineoplásico de antraciclina; e uma solução de dissolução que contenha pelo menos uma amida de ácido selecionada a partir do grupo que consiste em amida do ácido nicotínico, amida do ácido isonicotínico e etanolamida do ácido gentísico. 6. Um kit para a preparação de uma injeção que compreende: um injetável secado por congelamento de um antibiótico antineoplásico de antraciclina; e um recipiente cheio com pelo menos uma amida de ácido selecionada a partir do grupo que consiste em amida do ácido nicotínico, amida do ácido isonicotínico e etanolamida do ácido gentísico.

[0010] Na presente invenção, uma amida de um ácido cíclico específico tal como a amida do ácido nicotínico, amida do ácido isonicotínico ou a etanolamida do ácido gentísico é adicionada como um auxiliar de solubilização. Por meio disso, um antibiótico antineoplásico de antraciclina é rapidamente dissolvido mesmo na presença de uma solução salina fisiológica. Isso permite um melhoramento na operação pelos profissionais de proteção da saúde e eficiência no tempo de tratamento. Além do mais, a presente invenção permite um aperfeiçoamento na solubilidade sem a indução de um efeito adverso tal como uma contraindicação com relação ao antibiótico antineoplásico de an-traciclina. Por meio disso, a estabilidade do injetável e a estabilidade da solução para injeção depois da dissolução são suficientemente mantidas.

Descrição Detalhada das Modalidades Preferidas.

[0011] Primeiro serão descritos um injetável e uma solução para injeção da presente invenção.

[0012] O injetável da presente invenção compreende: um antibiótico antineoplásico de antraciclina; e pelo menos uma amida de ácido selecionada a partir do grupo que consiste em amida do ácido nicotínico; amida do ácido isonicotínico e etanolamida do ácido gentísico.

[0013] Além disso, a solução para injeção da presente invenção compreende: um antibiótico antineoplásico de antraciclina; pelo menos uma amida de ácido selecionada a partir do grupo que consiste em amida do ácido nicotínico; amida do ácido isonicotínico e etanolamida do ácido gentísico; e uma solução de dissolução.

[0014] No injetável e na solução para injeção da presente invenção, pelo menos é misturada uma amida de um ácido cíclico selecionado a partir do grupo que consiste na amida do ácido nicotínico; ami- da do ácido isonicotinico e etanolamida do ácido gentisico. A adição dessa amida específica do ácido cíclico como um auxiliar de solubilização torna possível a dissolução de um antibiótico antineoplásico de antraciclina rapidamente mesmo na presença de uma solução salina fisiológica sem a indução de um efeito adverso, tal como uma contra- indicação sobre o antibiótico.

[0015] No injetável e na solução para injeção da presente invenção, a quantidade da amida específica do ácido não é específicamente limitada. No entanto, a partir do ponto de vista que os profissionais de proteção à saúde podem sentir uma redução na carga da operação devido à melhora na estabilidade, a quantidade é de preferência de 0,75 mg ou mais, e de mais preferência de 1,00 mg ou mais, por mg (titulação) do antibiótico antineoplásico de antraciclina. No entanto, não específicamente necessária o ajuste de um limite superior sobre a quantidade da amida específica do ácido. Contudo, considerando também os exemplos de utilização anteriores, o limite superior é de preferência de 12,5 mg ou menos por mg (titulação) do antibiótico antineoplásico de antraciclina.

[0016] Os exemplos do antibiótico antineoplásico de antraciclina usado na presente invenção incluem o cloridrato de aclarrubicina, clo- ridrato de anrubicina, cloridrato de idarrubicina, cloridrato de epirrubici- na, cloridrato de daunorrubicina, cloridrato de doxorrubicina, cloridrato de pirarrubicina, cloridrato de mitoxantrona e similares. Acima de tudo, o cloridrato de daunorrubicina, o cloridrato de doxorrubicina, e o cloridrato pirarrubicina são preferíveis.

[0017] Um sal do antibiótico antineoplásico de antraciclina da presente invenção não está específicamente limitado, contanto que o sal seja farmaceuticamente aceitável. De preferência, é possível a utilização de cloridrato, sulfato, nitrato, acetato, fosfato, benzoato, maleato, fumarato, succinato, bromidrato, iodidrato, tartarato, oxalato, citrato, aspartate, metanossulfonato, metanodissulfonato, etanossulfonato, propanossulfonato, glioxilato, benzenossulfonato ou similares.

[0018] Um método para a preparação do injetável da presente invenção não está específicamente limitado, e um método comum pode ser adotado. Como um método geral, por exemplo, um antibiótico antineoplásico de antraciclina, um excipiente e uma amida específica de ácido descrita acima, são dissolvidos em água destilada para injeção. O pH é ajustado com um ajustador de pH. Desse modo, uma solução de dissolução é obtida. Em seguida, essa solução de dissolução é filtrada de modo asséptico através de um filtro de membrana, e uma quantidade predeterminada da solução de dissolução é distribuída em um frasco ou garrafa e em seguida secado por congelamento. Desse modo, pode ser preparado um injetável da presente invenção.

[0019] Como o excipiente, é possível a adição de lactose, manitol, sorbitol, dextrano, glicose ou similares. Entrementes, os exemplos de ajustadores de pH incluem o ácido clorídrico, hidróxido de sódio, e similares.

[0020] O recipiente dentro do qual a solução de dissolução é distribuída não está limitado a uma garrafa do tipo pequeno. Também é possível o uso de uma ampola, uma seringa preenchida ou similares.

[0021] No injetável da presente invenção, os aditivos farmaceuti- camente aceitáveis que são normalmente usados para uma injeção podem ainda ser usados em um grau em que o objetivo da presente invenção não seja prejudicado. Os exemplos de tais aditivos incluem um conservante, um analgésico, um antioxidante e similares. Os exemplos do conservante incluem o para-hidróxi benzoate de metila, o para-hidróxi benzoate de propila, timerosal, clorobutanol e similares. Os exemplos de analgésicos incluem o álcool benzílico, o cloridrato de mepivacaína, e o cloridrato de xilocaína. Os exemplos do antioxidante incluem o ácido ascórbico, hidrogenossulfito de sódio, sulfite de sódio e similares.

[0022] Um método para ser obtida uma solução de injeção da presente invenção com a utilização do injetável da presente invenção não está específicamente limitado, qualquer método, e um método comum pode ser aditado. Como um método geral, por exemplo, o injetável da presente invenção é dissolvido em uma solução de dissolução quando em uso. Desse modo, pode ser obtida uma solução injetável da presente invenção. Essa solução de dissolução não está específicamente limitada, porém a água destilada para injeção, uma solução salina, uma solução de dextrose ou similares podem ser usadas de forma adequada. No entanto, a quantidade da solução de dissolução pode ser ajustada da forma apropriada para ser usada, dependendo da concentração da solução de injeção quando usada.

[0023] Em seguida, um kit de preparação de injeção da presente invenção será descrito.

[0024] Um primeiro kit de preparação de injeção da presente invenção compreende: um injetável secado por congelamento de um antibiótico antineoplásico de antraciclina; e uma solução de dissolução que contenha pelo menos uma amida de ácido selecionado a partir do grupo que consiste em amida do ácido nicotínico, amida do ácido isonicotínico e etanolamida do ácido gentísico.

[0025] Além disso, um segundo kit de preparação de injeção da presente invenção compreende: um injetável secado por congelamento de um antibiótico antineoplásico de antraciclina; e um recipiente cheio com pelo menos uma amida de ácido selecionado a partir do grupo que consiste em amida do ácido nicotínico, amida do ácido isonicotínico e etanolamida do ácido gentísico.

[0026] O injetável secado por congelamento de um antibiótico antineoplásico de antraciclina usado no primeiro e no segundo kits de preparação de injeção da presente invenção pode ser o mesmo como o injetável da presente invenção acima mencionado exceto em que a amida específica do ácido não está incluída. Por exemplo, o injetável secado por congelamento pode ser preparado através do mesmo método como o método antes mencionado de preparação do injetável da presente invenção, exceto em que a amida específica do ácido não é adicionada.

[0027] No entanto, a solução de dissolução que contém a amida de ácido específica usada no primeiro kit de preparação de injeção da presente invenção é de preferência uma solução aquosa, na qual a amida de ácido específica é dissolvida em água destilada para injeção, uma solução salina fisiológica, ou similar. Essa solução de dissolução pode ser usada enquanto está sendo enchida em um frasco pequeno, uma ampola, uma seringa preenchida ou similares.

[0028] Além do mais, no recipiente enchido com a amida específica de ácido acima descrito usado no segundo kit de preparação de injeção da presente invenção, é de preferência que a amida específica de ácido em uma forma de pó seja enchida em um recipiente usado para um injetável tal como um frasco pequeno, uma ampola, uma seringa preenchida, ou similares. Nesse caso, o recipiente pode ser usado enquanto a amida específica de ácido está sendo dissolvida em uma solução de dissolução tal como a água destilada para injeção ou uma solução salina fisiológica quando em uso. Além do mais, nesse caso, aditivos farmaceuticamente aceitáveis que são normalmente usados para um injetável podem ser adicionados também em uma quantidade que não prejudique o objetivo da presente invenção.

[0029] A quantidade da amida específica de ácido usada nos primeiro e segundo kits de preparação de injeção da presente invenção não está especificamente limitada. No entanto, a partir do ponto de vista em que os profissionais da proteção de saúde podem sentir uma redução na carga devido à melhoria da solubilidade, a quantidade é de preferência de 0,4 mg ou mais, e de maior preferência de 1,0 mg ou mais, por mg (de titulação) do antibiótico antineoplásico de antraciclina. Entretanto, o limite superior da quantidade da amida específica de ácido não tem que ser fixado especificamente. No entanto, considerando também os exemplos anteriores de utilização, o limite superior é de preferência de 12,5 mg ou menos por mg (de titulação) do antibiótico antineoplásico de antraciclina.

[0030] Mais abaixo, aqui neste pedido de patente, a presente invenção será descrita de modo mais específico com base nos Exemplos e nos Exemplos Comparativos. No entanto, a presente invenção não está limitada aos exemplos que se seguem.

[0031] Observe que foram usados os compostos que se seguem: cloridrato de pirarrubicina: preparado pela adição de ácido clorídrico 0,0014-mL com uma concentração de 35% para 10 mg (de titulação) da pirarrubicina (fabricado pela Meiji Seika Kaisha, Ltd.). ■ Terarrubicina injetável: nome genérico pirarrubicina ", fabricado pela Meiji Seika Kaisha, Ltd. ■ Daunorrubicina: fabricado pela Meiji Seika Kaisha, Ltd. ■ Idarrubicina: fabricado pela Pfizer Inc. ■ Doxorrubicina: fabricado pela Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. ■ Epirrubicina: fabricado pela Pfizer Inc. ■ Aclarrubicina: fabricado por Mercian Corporation ■ Amida do ácido nicotínico: fabricado por YUKI GOSEI Kogyo Co., LTD. ■ Amida do ácido isonicotínico: fabricado pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd. ■ Etanolamida do ácido gentísico: fabricada por SEKISUI MEDICAL Co., Ltd. (nome anterior: Daiichi Pure Chemical Co., Ltd.) ■ Ácido nicotínico: fabricado pela Wako Pure Chemical ln- dustries, Ltd. ■ N, N'-dimetilacetamida: fabricada pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd. ■ Para-hidróxi benzoato de metila: fabricado por: Nacalai Tesque, Inc. ■ Ureia: fabricada pela Junsei Chemical Co., LTD. ■ Polissorbato 20: fabricado por Nikko Chemicals Co., Ltd. ■ Macrogol 4000: fabricado pela NOF CORPORATION ■ Polioxietileno (160) polioxipropileno (30) glicol: fabricado pela BASF SE ■ Ácido cítrico: fabricado pela Junsei Chemical Co., LTD. ■ Edetato de sódio: fabricado por DOJINDO LABORATORIES.

(Exemplo de Preparação 1) Preparação de injetável com 20 mg de Amida do Ácido Nicotínico Combinada.

[0032] 1,6 g (de titulação) do cloridrato de pirarrubicina, 1,6 g de amida do ácido nicotínico, 14,4 g de lactose foram dissolvidos em água destilada para injeção. O pH foi ajustado para 6 com 0,01 mol /1 de uma solução de hidróxido de sódio aquoso. Desse modo, foi obtida uma solução de dissolução com uma quantidade total de 240 ml. A solução de dissolução foi assepticamente filtrada e colocada dentro de frascos, cada um com um volume de 10 ml. Em seguida, a solução foi secada por congelamento. Após a secagem, cada frasco foi fechado com uma rolha de borracha. Desse modo, foram obtidos 80 injetáveis da presente invenção.

(Exemplo de Preparação 2) Preparação de Injetável com 80 mg de Amida do Ácido Nicotínico Combinada.

[0033] 1,6 g (de titulação) do cloridrato de pirarubicina, 6,4 g de amida do ácido nicotínico, 14,4 g de lactose foram dissolvidos em água destilada para injeção. O pH foi ajustado para 6 com 0,01 mol /1 de uma solução de hidróxido de sódio aquoso. Desse modo, foi obtida uma solução de dissolução com uma quantidade total de 240 ml. A solução de dissolução foi assepticamente filtrada e colocada dentro de frascos, cada um com um volume de 10 ml. Em seguida, a solução foi secada por congelamento. Após a secagem, cada frasco foi fechado com uma rolha de borracha. Desse modo foram obtidos 80 injetáveis da presente invenção.

(Exemplo de Preparação 1) Preparação de injetável sem Amida do Ácido Específico Combinada Acima Descrita.

[0034] 1,6 g (de titulação) do cloridrato de pirarrubicina e 14,4 g de lactose foram dissolvidos em água destilada para injeção. O pH foi ajustado para 6 com 0,01 mol /1 de uma solução de hidróxido de sódio aquoso. Desse modo, foi obtida uma solução de dissolução com uma quantidade total de 240 ml. A solução de dissolução foi assepticamente filtrada e colocada dentro de frascos, cada um com um volume de 10 ml. Em seguida, a solução foi secada por congelamento. Após a secagem, cada frasco foi fechado com uma rolha de borracha. Desse modo, foram obtidos 80 injetáveis da presente invenção.

Exemplo de Teste 1: Exemplos 1 a 3 e Exemplos Comparativos 1 a 9 Teste de Solubilidade em Injetáveis com Diversos Auxiliares de Solubilização Combinados.

[0035] Vários tipos de auxiliares de solubilização mostrada na Tabela 1 foram dissolvidos em 3 ml de água destilada para injeção de modo a ser misturado em um correspondente das quantidades mostradas na Tabela. As soluções foram cada uma adicionada a 20 mg de terarrubicina para injeção e completamente dissolvida. As soluções obtidas dessa forma foram secadas por congelamento como no Exemplo de Preparação 1. Dessa forma foram preparados injetáveis. Em seguida, para cada um dos injetáveis obtidos foram adicionados 10 ml de uma solução salina fisiológica e agitados. A solubilidade do antibiótico foi verificada.

[0036] Como resultado, como mostrado na Tabela 1, com relação ao injetável no qual a amida do ácido nicotínico, amida do ácido isonicotínico, ou a etanolamida do ácido gentísico foram misturadas, o antibiótico foi dissolvido na solução salina fisiológica em um curto espaço de tempo. Em contraste, com relação aos injetáveis em que os outros auxiliares de solubilização respectivos foram misturados, os antibióticos não foram dissolvidos na solução salina fisiológica em um curto espaço de tempo. Note que o auxiliar de solubilização foi misturado em uma quantidade determinada com a quantidade máxima do uso nos exemplos anteriores levada em consideração.Tabela 1

Exemplo de Teste 2: Exemplos 4 a 8 e Exemplos Comparativos 10 até 14-Teste de Solubilidade em Diversos Antibióticos Antineoplásicos de Antraciclina.

[0037] Vários tipos de antibiótico antineoplásico de antraciclina mostrados na Tabela 2 foram cada um dissolvido em 2 ml de água destilada para injeção com 160 mg de amida do ácido nicotínico misturados de modo a serem misturados em uma das quantidades correspondentes mostradas na tabela. Cada uma das soluções obtidas dessa forma foi secada por congelamento como no Exemplo de Preparação 1. Desse modo foram preparados injetáveis (Exemplos 4 até 8). Além disso, foram preparados injetáveis como nos Exemplos 4 a 8 exceto em que a amida do ácido nicotínico não foi misturada. Esses injetáveis foram concebidos como produto de referência (Exemplos comparativos 10 a 14). Em seguida, para cada um dos injetáveis obtidos, foram adicionados 3 ml de solução salina a 10%. Enquanto a mistura estava sendo sacudida, a solubilidade do antibiótico foi verificada a cada 30 segundos.

[0038] Como resultado, como mostrado na Tabela 2, com relação aos injetáveis nos quais não foi misturada nenhuma amida do ácido nicotínico com o antibiótico antineoplásico de antraciclina, nenhum dos antibióticos foi dissolvido nas soluções salinas. Em contraste, com relação aos injetáveis nos quais a amina do ácido nicotínico foi misturada, todos os antibióticos foram dissolvidos nas soluções salinas em um espaço de tempo curto. Note-se que os nomes dos antibióticos foram relacionados pelos nomes genéticos dos mesmos.Tabela 2

Exemplo de teste 3 5: Exemplos 9 até 11 e Exemplo Comparativo 15- Teste de solubilidade em Injetáveis com Quantidades Diferentes de Amida do Ácido Nicotínico Combinada.

[0039] Injetáveis (Exemplos 9 a 11 e Exemplo Comparativo 15) com diferentes quantidades de amida do ácido nicotínico acrescentado como mostrado na Tabela 3 foram preparados através do mesmo método, como aquele no Exemplo de Preparação 1. Em seguida, a cada um dos injetáveis obtidos, foram adicionados 10 ml de uma solução salina fisiológica, e o frasco foi agitado. O estado da dissolução do antibiótico foi verificado ao longo do tempo, e foi medido um período de tempo necessário até que o antibiótico estivesse completamente dissolvido.

[0040] Como um resultado, como mostrado na Tabela 3, com relação ao produto injetável de referência no qual não foi adicionada nenhuma amida do ácido nicotínico, levou 10 minutos ou mais para o antibiótico ser completamente dissolvido, e a medição foi encerrada no meio da execução. Enquanto isso, com relação aos injetáveis com a quantidade de amida do ácido nicotínico adicionada sendo de 20 mg ou mais, os antibióticos foram rapidamente dissolvidos. Além disso, foi constatado que quanto maior a quantidade de amida do ácido nicotínico adicionada, menor o tempo de dissolução, e que, quando a quantidade adicionada foi de 20 mg ou mais, a solubilidade foi drasticamente melhorada, e, portanto, a dissolução foi rapidamente realizada.Tabela 3

Exemplo de Teste 4: Exemp o 12 e Exemplo Comparativo 16-Testes de estresse sobre injetáveis.

[0041] O injetável (contendo 20 mg de amida do ácido nicotínico) preparado no Exemplo de Preparação 1 foi usado e deixado sob uma condição de temperatura de 40°C. A percentagem de pirarrubicina remanescente após o final do período de armazenamento mostrado na Tabela 4 foi medido. Note que o injetável preparado no Exemplo Comparativo de Preparação 1 sem a mistura da amida do ácido nicotínico foi utilizado como um produto de referência, e o percentual de pirarrubicina remanescente foi medido da mesma forma.

[0042] Como um resultado, como mostrado na Tabela 4, o injetável preparado no Exemplo de Preparação 1 mostrou a estabilidade (percentual de pirarrubicina restante) equivalente àquele do produto de referência que não continha a amida do ácido nicotínico. Em outras palavras, foi constatado que, mesmo se amida do ácido nicotínico fosse misturada, nenhum efeito adverso tal como uma contraindicação é induzido com relação à pirarrubicina que é o componente principal. Tabela 4

Exemplo de Teste 5: Exemplos 13 a 17 e Exemplo Compa-rativo 17-Teste de Solubilidade com a Solução de Dissolução de Amida do Ácido Nicotínico.

[0043] A 20 mg (de titulação) de terarrubicina para injeção, foram adicionados 10 ml da solução de dissolução na qual a amida do ácido nicotínico foi dissolvida em uma solução salina fisiológica, de modo a ser misturada em uma das quantidades correspondentes mostradas na Tabela 5. A mistura foi agitada. A solubilidade do antibiótico foi em seguida verificada a cada 30 segundos.

[0044] Como resultado, como mostrado na Tabela 5, foi verificado que a adição da amida do ácido nicotínico permite que a pirarrubicina seja dissolvida em uma solução salina fisiológica. Por consequência, foi constatado que a adição da amida do ácido nicotínico sob a forma de uma solução de dissolução permite que a pirarrubicina, isto é, que um antibiótico antineoplásico de antraciclina seja dissolvido, e também permite que a pirarrubicina seja dissolvida, mesmo quando também exista uma solução salina fisiológica.Tabela 5

Aplicabilidade Industrial

[0045] A presente invenção torna possível a dissolução de um antibiótico antineoplásico de antraciclina rapidamente mesmo na presença de uma solução salina fisiológica, sem induzir um efeito adverso tal como uma contraindicação ao antibiótico. Por esse motivo, a presente invenção é bastante útil como uma tecnologia para a provisão de um injetável e uma solução para injeção cada um compreendendo um antibiótico antineoplásico de antraciclina.

Claims

1. Solução de injeção, caracterizada pelo fato de que compreende: pelo menos um antibiótico antineoplásico de antraciclina selecionado do grupo que consiste em cloridrato de aclarubicina, cloridrato de idarubicina, cloridrato de epirrubicina, cloridrato de daunorru- bicina, cloridrato de doxorrubicina e cloridrato de pirarubicina; pelo menos uma amida de ácido selecionada a partir do grupo que consiste em amida do ácido nicotínico, amida do ácido isonicotínico e etanolamida do ácido gentísico; e uma solução de dissolução, em que um conteúdo da amida ácida é de 0,75 mg a 12,5 mg por mg (título) do antibiótico antineoplásico da antraciclina.

2. Preparação de kit de injeção para preparar a solução de injeção como definida na reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: um injetável secado por congelamento de um antibiótico antineoplásico de antraciclina; e uma solução de dissolução contendo pelo menos uma amida de ácido selecionada a partir do grupo que consiste em amida do ácido nicotínico, amida do ácido isonicotínico e etanolamida do ácido gentísico, em que o injetável é dissolvido na solução de dissolução quando em uso.

3. Preparação de kit de injeção para preparar a solução de injeção como definida na reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: um injetável secado por congelamento de um antibiótico antineoplásico de antraciclina; e um recipiente enchido com pelo menos uma amida de ácido selecionada a partir do grupo que consiste em amida do ácido nicotínico, amida do ácido isonicotínico e etanolamida do ácido gentísico em que uma solução de dissolução e o injetável são adicionados ao recipiente quando em uso.

4. Injetável para preparar a solução de injeção como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: pelo menos um antibiótico antineoplásico de antraciclina selecionado do grupo que consiste em cloridrato de aclarubicina, cloridrato de idarubicina, cloridrato de epirubicina, cloridrato de daunorrubi- cina, cloridrato de doxorrubicina e cloridrato de pirarubicina; e pelo menos uma amida de ácido selecionada do grupo que consiste em amida do ácido nicotínico, amida do ácido isonicotínico e etanolamida do ácido gentísico. em que o ácido amido é dissolvido em uma solução de dissolução quando em uso.