CN101795694B - 注射剂、注射液和注射用试剂盒制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种注射剂，含有：蒽环类抗恶性肿瘤抗生素；以及选自烟酰胺、异烟酰胺和龙胆酸乙醇胺中的至少一种酰胺。

Description

注射剂、注射液和注射用试剂盒制剂

技术领域

本发明涉及改良蒽环类抗恶性肿瘤抗生素的溶解性而得的速溶性注射剂，以及使用该注射剂的注射液和注射用试剂盒制剂。

背景技术

蒽环类抗恶性肿瘤抗生素是强抗癌抗生素，广泛应用于治疗恶性淋巴瘤、白血病、乳癌等。通常大多是制成注射剂(注射液)对患者用药的。

蒽环类抗恶性肿瘤抗生素的注射剂可以用注射用蒸馏水进行溶解，但由于注射用蒸馏水对膀胱的刺激性可能比生理盐水强，因而为了缓和注射时患者产生的疼痛，这些注射剂多数情况是用生理盐水溶解，在与血液和/或体液等渗的状态下使用的。但是，人们公知蒽环类抗恶性肿瘤抗生素注射剂由于生理盐水等带电荷的物质而发生π电子云彼此重合，常常变成块，溶解时需要时间(参见文献1：注射药配合变化Q&A，じほう，2006年，61～62页)。

因此，人们尝试了改善蒽环类抗恶性肿瘤抗生素对生理盐水的溶解性的方法。例如，公开了在制造制剂时添加乙醇等有机溶剂的方法(参见文献2：特开平7-76515号公报)。但是，因操作的问题而尚处于未实施的状况。此外，还公开了在蒽环糖苷中使用对羟基苯甲酸甲酯等(对羟基苯甲酸酯类)作为并用增溶剂(参见文献3：特开昭61-246129号公报)。

在将药物制成注射液时，需要溶解在所需的溶剂中。但是，由于药物的物理化学性质因各种药物的不同而不同，因而由于溶剂的种类而不能完全溶解的情况较多。因此，为了使各种药物在所需的溶剂中迅速溶解，尝试了使用各种助溶剂进行溶解。

但是，人们公知即使可以溶解药物，也由于添加助溶剂反而会产生药物的稳定性变差、注射剂着色或者分解等所谓的配伍禁忌。因此，要发现对各种药物的相容性良好的特定助溶剂并不容易。

因此，为了在各种注射剂中实现溶解性的改善，人们研究了助溶剂的应用。例如，在具有抗菌性的抗生素Amythiamicin中使用芳香族羧酸作为助溶剂(参见文献4：特开平9-124503号公报)。另外，在消炎镇痛药洛索洛芬钠中使用氢氧化钠等碱作为助溶剂(参见文献5：特表2004-515526号公报)。

发明内容

关于蒽环类抗恶性肿瘤抗生素的注射剂，其在生理盐水中完全溶解所需的时间非常长，对于医疗从业者的使用而言成为操作上较大的负担。另外，由于在添加生理盐水时一不小心就不能在有效时间内溶解，因而昂贵的注射剂被废弃，不仅造成较大的经济损失，而且妨碍政府促进医疗费抑制的工作。因此，希望开发一种即使在生理盐水存在下也可以容易且迅速地溶解蒽环类抗恶性肿瘤抗生素、且对该抗生素不产生配伍禁忌等恶劣影响的注射剂。

本发明者们为改良蒽环类抗恶性肿瘤抗生素注射剂对生理盐水的溶解性而进行了深入研究，结果发现，通过添加烟酰胺、异烟酰胺或龙胆酸乙醇胺等特定的环状酰胺作为助溶剂，从而可以不对蒽环类抗恶性肿瘤抗生素产生配伍禁忌等恶劣影响，并且即使在生理盐水存在下也可以迅速溶解该抗生素，从而完成了本发明。

本发明涉及以下<1>～<6>。

<1>一种注射剂，含有：蒽环类抗恶性肿瘤抗生素；以及选自烟酰胺、异烟酰胺和龙胆酸乙醇胺中的至少一种酰胺。

<2>如<1>所述的注射剂，所述蒽环类抗恶性肿瘤抗生素是选自盐酸阿柔比星(Aclarubicin hydrochloride)、盐酸氨柔比星(Amrubicinhydrochloride)、盐酸依达比星(Idarubicin hydrochloride)、盐酸表柔比星(Epirubicin hydrochloride)、盐酸柔红霉素(Daunorubicin hydrochloride)、盐酸多柔比星(Doxorubicin hydrochloride)、盐酸吡柔比星(pirarubicinhydrochloride)和盐酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)中的至少一种物质。

<3>如<1>所述的注射剂，所述酰胺的含量相对于每1mg(效价)蒽环类抗恶性肿瘤抗生素为0.75～12.5mg。

<4>一种注射液，含有：蒽环类抗恶性肿瘤抗生素；选自烟酰胺、异烟酰胺和龙胆酸乙醇胺中的至少一种酰胺；以及溶解液。

<5>一种注射用试剂盒制剂，包括：经冷冻干燥的蒽环类抗恶性肿瘤抗生素的注射剂；以及含有选自烟酰胺、异烟酰胺和龙胆酸乙醇胺中的至少一种酰胺的溶解液。

<6>一种注射用试剂盒制剂，包括：经冷冻干燥的蒽环类抗恶性肿瘤抗生素的注射剂；以及填充有选自烟酰胺、异烟酰胺和龙胆酸乙醇胺中的至少一种酰胺的容器。

根据本发明，通过添加烟酰胺、异烟酰胺或者龙胆酸乙醇胺等特定的环状酰胺作为助溶剂，从而即使在生理盐水存在下也可以迅速溶解蒽环类抗恶性肿瘤抗生素，因此可以实现改善治疗时间效率和/或医疗从业者的操作。进而，根据本发明，可以在不对蒽环类抗恶性肿瘤抗生素产生配伍禁忌等恶劣影响的状态下改善溶解性，因此可充分维持注射剂的稳定性以及溶解后注射液的稳定性。

具体实施方式

首先，对于本发明的注射剂和注射液进行说明。

本发明的注射剂含有：蒽环类抗恶性肿瘤抗生素；以及选自烟酰胺、异烟酰胺和龙胆酸乙醇胺中的至少一种酰胺。

另外，本发明的注射液含有：蒽环类抗恶性肿瘤抗生素；选自烟酰胺、异烟酰胺和龙胆酸乙醇胺中的至少一种酰胺；以及溶解液。

本发明的注射剂和注射液中，配合有选自烟酰胺、异烟酰胺和龙胆酸乙醇胺中的至少一种环状酰胺。通过添加这种特定的环状酰胺作为助溶剂，可以不对蒽环类抗恶性肿瘤抗生素产生配伍禁忌等恶劣影响，并且即使在生理盐水存在下也可以迅速溶解该抗生素。

作为本发明的注射剂和注射液中的上述特定酰胺的量，不特别限制，从可以通过改善溶解性来从体感上减轻医疗从业者操作上的负担的角度考虑，优选相对于每1mg(效价)蒽环类抗恶性肿瘤抗生素为0.75mg以上，更优选为1.00mg以上。另一方面，关于上述特定酰胺的量不必特别设定上限，但如果考虑使用先例，则优选相对于每1mg(效价)蒽环类抗恶性肿瘤抗生素为12.5mg以下。

作为本发明中使用的蒽环类抗恶性肿瘤抗生素，可列举盐酸阿柔比星、盐酸氨柔比星、盐酸依达比星、盐酸表柔比星、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、盐酸吡柔比星、盐酸米托蒽醌等。其中，优选盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、盐酸吡柔比星。

所谓本发明的蒽环类抗恶性肿瘤抗生素的盐，只要是制药学上允许的盐即可，不特别限制，优选盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、乙酸盐、磷酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、酒石酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、甲磺酸盐、甲烷二磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、乙醛酸盐、苯磺酸盐等。

对本发明的注射剂的制造方法不特别限制，可以采用常规方法。作为一般的方法，例如，使蒽环类抗恶性肿瘤抗生素、赋形剂和上述特定酰胺溶解在注射用蒸馏水中，用pH调节剂调节pH值而得到溶解液。接着，将该溶解液用滤膜进行无菌过滤，将该规定量的溶解液分装到小玻璃瓶中，并进行冷冻干燥，从而可以制造本发明的注射剂。

作为赋形剂，可以加入乳糖、甘露醇、山梨糖醇、葡聚糖、葡萄糖等。另外，作为pH调节剂，可列举盐酸、氢氧化钠等。

分装上述溶解液的容器不限于小玻璃瓶，也可以使用安瓿和/或载药注射器等。

在不损害本发明的目的的范围内，本发明的注射剂中可以进一步使用药学上允许的通常注射剂中使用的添加剂。作为这些添加剂，可列举防腐剂、镇痛剂、抗氧化剂等。作为防腐剂，可列举对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、乙基汞硫代水杨酸钠、氯丁醇等。作为镇痛剂，可列举苯甲醇、盐酸甲哌卡因、盐酸利多卡因等。作为抗氧化剂，可列举抗坏血酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等。

对使用本发明的注射剂得到本发明的注射液的方法也不特别限制，可以采用常规方法。作为一般方法，例如，可以将上述本发明的注射剂在临用时用溶解液溶解，从而得到本发明的注射液。对所述溶解液不特别限制，优选使用注射用蒸馏水、盐水、葡萄糖液等。另外，溶解液的量可以根据使用时的注射液的浓度进行适当调节来使用。

以下，对于本发明的注射用试剂盒制剂进行说明。

本发明的第一注射用试剂盒制剂包括：经冷冻干燥的蒽环类抗恶性肿瘤抗生素的注射剂；以及含有选自烟酰胺、异烟酰胺和龙胆酸乙醇胺中的至少一种酰胺的溶解液。

另外，本发明的第二注射用试剂盒制剂包括：经冷冻干燥的蒽环类抗恶性肿瘤抗生素的注射剂；以及填充有选自烟酰胺、异烟酰胺和龙胆酸乙醇胺中的至少一种酰胺的容器。

本发明的第一和第二注射用试剂盒制剂中所使用的经冷冻干燥的蒽环类抗恶性肿瘤抗生素注射剂，除了不含上述特定酰胺以外，可以是与上述本发明的注射剂同样的注射剂，例如，除了不添加上述特定酰胺以外，可以通过与上述本发明的注射剂的制造方法同样的方法来制造。

另一方面，作为本发明的第一注射用试剂盒制剂中所使用的含有上述特定酰胺的溶解液，优选是用注射用蒸馏水和/或生理盐水等溶解上述特定酰胺得到的水溶液。该溶解液可以以填充到小玻璃瓶、安瓿、载药注射器等中的方式来使用。

另外，作为本发明的第二注射用试剂盒制剂中所使用的填充有上述特定酰胺的容器，优选是粉末状的上述特定酰胺填充到小玻璃瓶、安瓿、载药注射器等注射剂所使用的容器中而制成的。这种情况下，可以在使用时用注射用蒸馏水和/或生理盐水等溶解液溶解来使用。另外，这种情况下，在不损害本发明的目的的范围内，还可以添加药学上允许的通常注射剂中所使用的添加剂。

作为本发明的第一和第二注射用试剂盒制剂中所使用的上述特定酰胺的量，不特别限制，从可以通过改善溶解性来从体感上减轻医疗从业者操作上的负担的观点考虑，优选相对于每1mg(效价)蒽环类抗恶性肿瘤抗生素为0.4mg以上，更优选为1.0mg以上。另一方面，对于上述特定酰胺的量不必特别设定上限，如果考虑使用先例，则优选相对于每1mg(效价)蒽环类抗恶性肿瘤抗生素为12.5mg以下。

实施例

以下，基于实施例和比较例更具体地说明本发明，但本发明并不限于以下的实施例。

此外，作为各化合物使用以下的化合物

·盐酸吡柔比星：相对于10mg(效价)吡柔比星(明治制菓(株)制)，加入浓度35％的盐酸0.0014mL进行调制。

·注射用吡柔比星(therarubicin)：通用名“吡柔比星(Pirarubicin)”、明治制菓(株)制

·柔红霉素：明治制菓(株)制

·依达比星：フアイザ一社制

·多柔比星：协和发酵工业社制

·表柔比星：フアイザ一社制

·阿柔比星：メルシヤン社制

·烟酰胺：有机合成药品工业社制

·异烟酰胺：和光纯药工业社制

·龙胆酸乙醇胺：积水メデイカル(旧第一化学药品)社制

·烟酸：和光纯药工业社制

·N，N’-二甲基乙酰胺：和光纯药工业社制

·对羟基苯甲酸甲酯：ナカライテスク社制

·脲：纯正化学社制

·聚山梨酯20：日光ケミカルズ社制

·聚乙二醇4000：日油社制

·聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇：BASF社制

·柠檬酸：纯正化学社制

·乙二胺四乙酸钠：同仁化学研究所社制。

(制造例1)配合有烟酰胺20mg的注射剂的制造

将盐酸吡柔比星1.6g(效价)、烟酰胺1.6g和乳糖14.4g溶解在注射用蒸馏水中，用0.01mol/L氢氧化钠水溶液调节至pH6，得到总量240mL的溶解液。将该溶解液进行无菌过滤，填充到容量为10mL的小玻璃瓶中，然后进行冷冻干燥。干燥后，塞上橡胶塞，得到本发明的注射剂80支。

(制造例2)配合有烟酰胺80mg的注射剂的制造

将盐酸吡柔比星1.6g(效价)、烟酰胺6.4g和乳糖14.4g溶解在注射用蒸馏水中，用0.01mol/L氢氧化钠水溶液调节至pH6，得到总量240mL的溶解液。将该溶解液进行无菌过滤，填充到容量为10mL的小玻璃瓶中，然后进行冷冻干燥。干燥后，塞上橡胶塞，得到本发明的注射剂80支。

(比较制造例1)不配合上述特定酰胺的注射剂的制造

将盐酸吡柔比星1.6g(效价)和乳糖14.4g溶解在注射用蒸馏水中，用0.01mol/L氢氧化钠水溶液调节至pH6，得到总量240mL的溶解液。将该溶解液进行无菌过滤，填充到容量为10mL的小玻璃瓶中，然后进行冷冻干燥。干燥后，塞上橡胶塞，得到注射剂80支。

<试验例1：实施例1～3和比较例1～9>配合有各种助溶剂的注射剂的溶解性试验

使表1所示各种助溶剂按该表所示配合量溶解在注射用蒸馏水3mL中，再将该液加入注射用吡柔比星20mg中，使其完全溶解，使得到的各溶液与制造例1同样地冷冻干燥，制成注射剂。然后，在得到的各注射剂中添加生理盐水10mL并进行振荡，确认抗生素的溶解性。

其结果如表1所示，在配合了烟酰胺、异烟酰胺、龙胆酸乙醇胺的注射剂中，抗生素对生理盐水在短时间内溶解，但在配合了其他助溶剂的注射剂中，抗生素对生理盐水在短时间内不溶解。此外，助溶剂配合量是考虑使用先例的最大量进行配合的。

[表1]

实施例·比较例	助溶剂	配合量	溶解性
				实施例1	烟酰胺	250mg	30秒以内溶解
实施例2	异烟酰胺	250mg	60秒以内溶解
				实施例3	龙胆酸乙醇胺	100mg	30秒以内溶解
比较例1	烟酸	60mg	10分钟以内不溶解
				比较例2	N，N’-二甲基乙酰胺	300mg	10分钟以内不溶解
比较例3	对羟基苯甲酸甲酯	2mg	10分钟以内不溶解
				比较例4	脲	50mg	10分钟以内不溶解
比较例5	聚山梨酯20	80mg	10分钟以内不溶解
				比较例6	聚乙二醇4000	120mg	10分钟以内不溶解
比较例7	聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)	10mg	10分钟以内不溶解
				比较例8	柠檬酸	0.4mg	10分钟以内不溶解
比较例9	乙二胺四乙酸钠	1.7mg	10分钟以内不溶解

<试验例2：实施例4～8和比较例10～14>各种蒽环类抗恶性肿瘤抗生素的溶解性试验

将表2所示各种蒽环类抗恶性肿瘤抗生素按该表所示配合量，溶解在配合有烟酰胺160mg的注射用蒸馏水2mL中，使得到的各溶液与制造例1同样地冷冻干燥，制成注射剂(实施例4～8)。另外，除了不配合烟酰胺以外，与实施例4～8同样地制造注射剂，制成对照品(比较例10～14)。然后，在得到的各注射剂中加入10％盐水并进行振荡的同时，每隔30秒时确认抗生素的溶解性。

其结果如表2所示，在未在蒽环类抗恶性肿瘤抗生素中配合烟酰胺的注射剂中，抗生素对盐水完全不溶解，但在配合了烟酰胺的注射剂中，抗生素全部对盐水在短时间内溶解。此外，抗生素名以通用名表示。

[表2]

<试验例3：实施例9～11和比较例15>在烟酰胺配合量不同的注射剂中的溶解性试验

如表3所示，分别按照与制造例1同样的方法，制造烟酰胺的添加量不同的注射剂(实施例9～11和比较例15)。然后，在得到的各注射剂中加入生理盐水10mL，并振荡小玻璃瓶，经时地确认抗生素的溶解状态，测定至抗生素完全溶解的时间。

其结果如表3所示，在未添加烟酰胺的对照品注射剂中，至抗生素完全溶解需要10分钟以上，中途停止测定。另一方面，在烟酰胺添加量为20mg以上的注射剂中，抗生素迅速溶解。另外，可确认烟酰胺的添加量越多溶解时间越短，如果添加量为20mg以上，则溶解性迅速变好，溶解迅速进行。

[表3]

	比较例15(对照品)	实施例9(处方1)	实施例10(处方2)	实施例11(处方3)
					盐酸吡柔比星	20mg(效价)	20mg(效价)	20mg(效价)	20mg(效价)
烟酰胺	-	15mg	20mg	80mg
					乳糖	180mg	180mg	180mg	180mg
氢氧化钠	适量	适量	适量	适量
					注射用蒸留水	使总量为3mL的量	使总量为3mL的量	使总量为3mL的量	使总量为3mL的量
溶解时间	10分钟以上	8分钟10秒	10秒	5秒

<试验例4：实施例12和比较例16>注射剂的负荷试验

使用制造例1所制造的注射剂(含有烟酰胺20mg)，在40℃的温度条件下放置，在经过表4所示的保存时间之后，测定吡柔比星的残存率。另外，使用未配合烟酰胺的比较制造例1所制造的注射剂作为对照品，同样测定吡柔比星的残存率。

其结果如表4所示，制造例1所制造的注射剂与不含有烟酰胺的对照品显示具有同等的稳定性(吡柔比星的残存率)。即，可确认即使配合烟酰胺，也不会对主成分吡柔比星产生配伍禁忌等恶劣影响。

[表4]

<试验例5：实施例13～17和比较例17>烟酰胺的溶解液的溶解性试验

在注射用吡柔比星20mg(效价)中按表5所示的配合量添加溶解在生理盐水中的烟酰胺的溶解液10mL并进行振荡，每隔30秒确认抗生素的溶解性。

其结果如表5所示，可确认通过添加烟酰胺可以使吡柔比星溶解在生理盐水中。因而可确认通过添加烟酰胺作为其溶解液，可以使蒽环类抗恶性肿瘤抗生素吡柔比星溶剂，同时即使与生理盐水共存也可以使吡柔比星溶解。

[表5]

实施例·比较例	烟酰胺添加量(mg)	溶解时间
			比较例17	无添加	10分钟以上
实施例13	8	120秒
			实施例14	15	120秒
实施例15	20	60秒
			实施例16	80	30秒以内
实施例17	250	30秒以内

产业可利用性

根据本发明，可以不对蒽环类抗恶性肿瘤抗生素产生配伍禁忌等恶劣影响，并且即使在生理盐水存在下也可以迅速溶解该抗生素，因此本发明作为提供含有蒽环类抗恶性肿瘤抗生素的注射剂和注射液的技术是非常有用的。

Claims (5)

1.一种注射剂，含有：蒽环类抗恶性肿瘤抗生素；以及选自烟酰胺、异烟酰胺和龙胆酸乙醇胺中的至少一种酰胺，

所述蒽环类抗恶性肿瘤抗生素是选自盐酸阿柔比星、盐酸氨柔比星、盐酸依达比星、盐酸表柔比星、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、盐酸吡柔比星和盐酸米托蒽醌中的至少一种物质。

2.如权利要求1所述的注射剂，相对于用效价评价的所述蒽环类抗恶性肿瘤抗生素1mg，所述酰胺的含量为0.75～12.5mg。

3.一种注射液，含有：蒽环类抗恶性肿瘤抗生素；选自烟酰胺、异烟酰胺和龙胆酸乙醇胺中的至少一种酰胺；以及溶解液，

所述蒽环类抗恶性肿瘤抗生素是选自盐酸阿柔比星、盐酸氨柔比星、盐酸依达比星、盐酸表柔比星、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、盐酸吡柔比星和盐酸米托蒽醌中的至少一种物质。

4.一种注射用试剂盒制剂，包括：经冷冻干燥的蒽环类抗恶性肿瘤抗生素的注射剂；以及含有选自烟酰胺、异烟酰胺和龙胆酸乙醇胺中的至少一种酰胺的溶解液，

所述蒽环类抗恶性肿瘤抗生素是选自盐酸阿柔比星、盐酸氨柔比星、盐酸依达比星、盐酸表柔比星、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、盐酸吡柔比星和盐酸米托蒽醌中的至少一种物质。

5.一种注射用试剂盒制剂，包括：经冷冻干燥的蒽环类抗恶性肿瘤抗生素的注射剂；以及填充有选自烟酰胺、异烟酰胺和龙胆酸乙醇胺中的至少一种酰胺的容器，

所述蒽环类抗恶性肿瘤抗生素是选自盐酸阿柔比星、盐酸氨柔比星、盐酸依达比星、盐酸表柔比星、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、盐酸吡柔比星和盐酸米托蒽醌中的至少一种物质。