JP2919112B2 - セファロスポリン注射剤およびその製造法 - Google Patents
セファロスポリン注射剤およびその製造法Info
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Description
剤およびその製造法に関する。従って、本発明は医薬品
の分野において利用される。
開示される式(I):
[2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イ
ル)−2(Z)−メトキシイミノアセタミド]−3−[(1−
イミダゾ[1,2−b]ピリダジニウム)メチル]−3−セフ
エム−4−カルボキシレート・塩酸塩[以下、単に、塩
酸塩(I)と、また塩酸塩を形成していないものをフリ
ー体と略す場合がある]は、グラム陽性菌のみならず、
緑膿菌を含むグラム陰性菌に対しても強い抗菌力を示す
他、メチレン−セフェム耐性ブドウ球(MRSA)感染症
に対しても、比較的強い有効性をしめすことから、抗菌
剤として極めて有用な抗生物質であり、該出願において
は、炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムと共にバイア
ルに充填し、用時溶解型粉末注射剤として用いる例が記
載されている。
り該塩酸塩(I)を大規模に製造する場合、対応するフ
リー体に極めて難溶性の結晶型のものが生じ、それが極
微量でも混在すると、用時溶解型粉末注射剤の溶解時に
該フリー体の結晶が析出し、注射剤として投与すること
ができなくなることがある。この問題に対し、未だ満足
すべき解決手段が得られていない。
本発明者らは塩酸塩(I)の用時溶解性に優れた粉末注
射剤を得るべく、鋭意検討した。その結果、塩酸塩
(I)と塩基性炭酸塩とを水またはエチルアルコール水
溶液で溶解し、凍結乾燥することにより、塩酸塩(I)
製造に用いるフリー体の結晶型にかかわりなく、用時溶
解性に優れた注射剤が得られることを知り、本発明を完
成するに至った。
わち、7β−[2−(5−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−2(Z)−メトキシイミノアセ
トアミド]−3−[1−イミダゾ[1,2−b]ピリダ
ジニウム)メチル]−3−セフェム−4−カルボキシレ
ート・塩酸塩と塩基性炭酸塩とを水またはエチルアルコ
ール水溶液に溶解した溶液を凍結乾燥することを特徴と
するセファロスポリン注射剤の製造法および該製造法に
よって得られる注射剤、特に、用時溶解型注射剤を提供
するもので、本発明においては、要すれば、塩酸塩
(I)と塩基性炭酸塩とを水またはエチルアルコール水
溶液に溶解した溶液に、凍結乾燥前に溶解補助剤をさら
に添加、溶解してもよい。
0322号の方法に記載のとおりの方法で製造できる。
塩基性炭酸塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム等が挙げられ、注射用に適したグレード
のものが使用される。塩基性炭酸塩は単独でも、2種以
上を併用してもよく、通常、該塩酸塩(I)1当量に対
して0.5〜5当量が用いられる。
る水は例えば注射用水でよく、また、エチルアルコール
水溶液としては、通常、4〜50容量%、好ましくは1
0〜30容量%程度のエチルアルコール水溶液が用いら
れ、具体的には注射用グレードのエチルアルコールの注
射用水溶液などが用いられる。通常、塩酸塩(I)1当
量に対して通常、水20〜300当量またはエチルアル
コール3〜6当量の割合で用いる。水を用いる場合は、
20〜60℃、好ましくは30〜50℃で加熱溶解する
か、該温度に加熱した水を用いることが好ましい。本発
明においては、要すれば、溶解補助剤をさらに加えても
よい。かかる溶解補助剤としては、例えば、塩化ナトリ
ウム、ニコチン酸アミド、安息香酸ナトリウム、サリチ
ル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレン
グリコール等、好ましくは、例えば塩化ナトリウムが挙
げられる。これらの溶解補助剤は単独でも、2種以上を
併用してもよく、通常、塩酸塩(I)1当量に対して
0.1〜5当量用いられる。凍結乾燥は自体公知の方法
に従って行うことができる。
塩(I)と塩基性炭酸塩を粉末状態で混合し、水または
エチルアルコール水溶液に溶解した後、あるいはそれぞ
れを予め水またはエチルアルコール水溶液に溶解し、混
合した後、要すれば、溶解補助剤を添加し、溶解後、無
菌ろ過し、一定量をバイアル(バイアル内真空度は通常
約0〜500mmHg、好ましくは約0〜100mmH
g)またはアンプル等に分注し、凍結乾燥して製造され
る。また、凍結乾燥後微粉化してバイアルまたはアンン
プル等に粉末充填してもよい。本発明注射剤の製造は、
密封条件下に行うのが好ましい。また、例えば塩酸リド
カイン、塩酸メピバカイン等の局所麻酔剤などの自体公
知の医薬、添加物をさらに必要により本発明の効果を損
なわない範囲で配合して製造することもできる。これを
用時に注射用蒸留水、生理食塩液またはブドウ糖液など
の溶解液を加えて、溶解し、投与する。溶解液の添加量
は、フリー体1gに体して通常1〜100ミリリットル
(10mg/ミリリットル〜1g/ミリリットル)であ
る。本発明の注射剤は、グラム陽性菌のみならず、緑膿
菌を含むグラム陰性菌に対しても強い抗菌力をしめす
他、メチレン−セフェム耐性ブドウ球(MRSA)感染症
に対しても非常に有効であり、安全性も高い。なお、本
発明の注射剤には、注用の剤形のものも包含される。従
って、本発明の注射剤は、細菌感染症治療剤として、例
えば人や他の哺乳動物の呼吸感染症、尿路感染症、化膿
性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産婦人科感染症、耳
鼻科感染症、外科感染症等の治療および予防に用いるこ
とができる。例えば、人、マウス、ラット、犬などの温
血動物に対してグラム陽性菌やグラム陰性菌に起因する
感染性疾患の治療予防薬として筋肉内注射あるいは静脈
内注射により投与される。具体的には、人あるいはマウ
スのエシリヒア・コリ感染による尿路感染症に対して
は、フリー体に換算して約5〜50mg/kgを、好ま
しくは1日3〜4回に分けて筋肉内または静脈内注射す
ればよい。
明をさらに詳しく説明する。例中の%は容量%を示す。 参考例 塩酸塩(I)1.1gに炭酸ナトリウム206mgを配合
し、注射用蒸留水5ml加えて溶解するとフリー体が析出
し、澄明な溶液が得られなかった。 実施例1 塩酸塩(I)1.1gと炭酸ナトリウム206mgを密封容
器中で混合し、18%エチルアルコール水溶液3ミリリ
ットルを注入し、溶解した後、塩化ナトリウム120mg
を添加、溶解し、メンブランフィルターでろ過し、パイ
アルに分注し、凍結乾燥した。本凍結乾燥品に注射用蒸
留水5ミリリットル加えて溶解すると、澄明にとけた。
器中で混合し、26%エチルアルコール水溶液2ミリリ
ットルを注入し、更に注射用水5ミリリットルを加え溶
解した後、ニコチン酸アミド200mgを添加、溶解し、
メンブランフィルターでろ過し、トレイに厚さ8mm位に
分注し、凍結乾燥した。この乾燥物を飾過・粉砕後、ア
ンプルに充填した。本品に生理食塩液5ml加えて溶解す
ると澄明にとけた。 実施例3 塩酸塩(I)0.5gと炭酸ナトリウム103mgを密封容
器中で混合し、40℃の温水3ミリリットルを注入し、
溶解した後、安息香酸ナトリウム200mgを添加溶解
し、メンブランフィルターでろ過し、パイアルに分注
し、凍結乾燥した。本凍結乾燥品に塩酸メピバカイン液
3ミリリットル加えて溶解すると澄明にとけた。 実施例4 塩酸塩(I)1.1gに炭酸ナトリウム206mgを密
封容器中で混合し、26.3%エチルアルコール水溶液
2ミリリットルを注入しよく混合した。更に注射用蒸留
水6ミリリットルおよび塩化ナトリウム120mgを添
加、溶解し、メンブランフィルターで濾過し、バイアル
に分注し、凍結乾燥した。本凍結乾燥品に注射用蒸留水
5ミリリットルを加えて溶解すると、透明にとけた。
使用する場合、特に、フリー体から塩酸塩を大規模に製
造する際のフリー体の結晶型の転移により、用時溶解の
際に難溶性のフリー体の結晶が析出して注射剤として使
用することが不可能になる場合があり、本発明はこの結
晶析出を抑制し、これにより該抗菌剤をフリー体の結晶
型にかかわりなく用時溶解型注射剤として使用すること
が可能となった。
Claims (5)
- 【請求項1】 7β−[2−(5−アミノ−1,2,4−
チアジアゾール−3−イル)−2(Z)−メトキシイミ
ノアセトアミド]−3−[(1−イミダゾ[1,2−b]ピ
リダジニウム)メチル]−3−セフェム−4−カルボキシ
レート・塩酸塩と塩基性炭酸塩とを水またはエチルアル
コール水溶液に溶解し、これにさらに塩化ナトリウム、
ニコチン酸アミドまたは安息香酸ナトリウムを溶解し、
次いで凍結乾燥することを特徴とするセファロスポリン
注射剤の製造法。 - 【請求項2】 塩基性炭酸塩が炭酸ナトリウムまたは炭
酸水素ナトリウムである請求項1記載の製造法。 - 【請求項3】 エチルアルコール水溶液が4〜50容量
%エチルアルコール水溶液である請求項1記載の製造
法。 - 【請求項4】 水に20〜60℃で溶解した溶液を凍結
乾燥させる請求項1記載の製造法。 - 【請求項5】 請求項1記載の製造法で製造される注射
剤。
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JP3107386A JP2919112B2 (ja) | 1991-05-13 | 1991-05-13 | セファロスポリン注射剤およびその製造法 |
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AU2002219127A1 (en) * | 2000-11-22 | 2002-06-03 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Process for the production of ceftifur sodium salt |
EP1618894B1 (en) * | 2003-04-28 | 2018-06-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Composition for injection |
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1991
- 1991-05-13 JP JP3107386A patent/JP2919112B2/ja not_active Expired - Fee Related
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