JPH0136445B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規製薬組成物に関し、特にｍ−
AMSAの抗腫瘍組成物即ち抗腫瘍剤に関する。

本発明の組成物は既知の遊離塩基化合物のすぐ
れた抗腫瘍性を有し、且つ予期せざる高水溶性を
有するものであり、それ故静脈内投与のための有
効な臨床投与形態の調製を可能とする。

アクリジン誘導体ｍ−AMSA〔4′−９−アクリ
ジニルアミノ）メタンスルホン−ｍ−アニシジ
ド、以下ｍ−AMSAと記す〕はCain等がEurop.
J.Cancer10、539−549（1974）に動物の腫瘍系に
すぐれた抗腫瘍活性を有するとして報告された。
それ以来、この化合物は臨床評価を受けすぐれた
初期効果を有することが認められている。

ｍ−AMSA等の抗腫瘍剤を人の臨床用に用い
る時は、しばしばその溶解性が投与形態を決定す
る因子となる。たとえば、水溶性物質は一般に静
脈内に投与されうるのに対し、水不溶性物質は筋
肉内や皮下等の他の非経口的投与制限される。水
溶液を有する治療剤はまた人への投与において経
口及び非静脈内非経口投与形態の調製も可能にす
る。それ故、特に人体内の医薬の治療上の血液レ
ベルを達成する最も直接的方法が静脈内投与であ
ることを考慮すると、治療剤が水溶性であること
は決定的優位性を有するといえる。

ｍ−AMSAの遊離塩基形態は水への溶解性が
極めて限られており、それ故静脈内投与のための
投与形態としては用い得ない。この溶解性問題を
解決するために、酸付加塩の製造が試みられた
が、報告されたモノ塩酸塩及びモノメタンスルホ
ン酸塩は臨床用途に不十分な水溶性しか示さな
い。臨床用途における現在の処方は使用直前に２
つの無菌液を混合することからなる。無水ｍ−
AMSAのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液が
アンプルに入れられる。別の小瓶に希釈剤として
用いるＬ（＋）−乳酸の水溶液を入れる。両者を使
用直前に混合して得られるｍ−AMSA溶液が静
脈内注入によつて投与される。この臨床処方は静
脈内投与形態となるがいくつかの欠点を有する。
投与形態を調製し投与することが極めて困難であ
ることに加えて、ビヒクルとしてジメチルアセト
アミドを含有している。ジメチルアセトアミドは
動物に種々の毒性症状を示すことが報告されてお
りそれ故製薬ビヒクルとしては使用し得ないか又
は望ましくないものである。

本発明の目的は静脈内投与が他のルート同様に
可能で製薬ビヒクルとしてジメチルアセトアミド
を含まず又は必要としない水溶液で、安定な治療
上受入れられる形態のｍ−AMSAを提供するこ
とにある。

本発明の上記目的は他の特徴及び効果同様以下
の記載から明らかとなろう。

本発明はｍ−AMSAの安定溶液として水又は
水性ビヒクルで再構成するための安定な、固体状
の、水溶性組成物を提供することにあり、この組
成物はｍ−AMSAと乳酸の混合物からなり、乳
酸のｍ−AMSAに対するモル比が1.5：１〜４：
１であるものである。本発明はまた上記組成物の
製法を提供する。

多くの既知のｍ−AMSAの製薬上受入れられ
る酸付加塩は水にほとんど不溶でありそれ故水性
静脈内溶液の調製には適しない。このことは塩酸
塩及びメタンスルホン酸塩に関する報文からも明
らかだし、レブリン酸塩、クエン酸塩、ラクトビ
オネート等の塩について本発明者等が行なつた溶
解度試験からも明らかである（これらの塩のすべ
ては５mg／mlより低い溶解性を示すにすぎない）。

ｍ−AMSA酸付加塩の溶解性を研究する過程
で、本発明者等はｍ−AMSAの結晶性Ｌ（＋）−
乳酸塩（エタノールから晶出）を製造し、それが
室温で水に対する溶解性が不十分で静脈内投与用
に受け入れられる水溶液とはなり得ないことを知
つた。しかしながら予期せざることに、乳酸1.5
〜４モル当りｍ−AMSA塩基１モルの混合物か
らなる固体投与形態が臨床用途に必要な極めて望
ましい溶解性、再構成及び安定性を有することを
知見した。上記固体組成物はドライフイル（乾燥
成分の混合物）又は凍結乾燥製品の形で用いられ
うる。固体投与形態は水又は無菌水性ビヒクルで
好都合かつ容易に再構成され、すぐれた溶解特性
を有する少なくとも５mg／mlのｍ−AMSA真溶
液を与えうる。

ドライフイル混合物としての本発明の水溶性組
成物の製造は、正しい割合で適切な出発原料を単
に混合することにより行ないうる。つまり、ｍ−
AMSA／乳酸組成物はｍ−AMSA塩基とＤ（−）
−又はＬ（＋）−乳酸を、ｍ−AMSA1モル当り乳
酸1.5〜４モルの比で、混合することによつて製
造される。好ましくはｍ−AMSA1モル当り乳酸
1.5〜2.5モルの混合物である。

ｍ−AMSA1モル当たり乳酸が１モルより少な
いと溶解性が不十分である。

凍結乾燥混合物としての水溶性組成物の製造
は、正しい割合で適切な出発原料を通常の凍結乾
燥手段に供することによつて行なわれうる。つま
り、凍結乾燥したｍ−AMSA／乳酸生成物は、
ｍ−AMSA1モル当り乳酸1.5〜４モル（好まし
くは1.5〜2.0モル）の比でｍ−AMSAと乳酸（Ｄ
（−）−、Ｌ（＋）−又はDL−乳酸）の水溶液を形
成し次いでこの水溶液を凍結乾燥して目的とする
固体組成物を得ることにより製造される。凍結乾
燥工程前に、水溶液は好ましくは不溶性不純物を
除くために過される。またマンニツト当の通常
の賦形剤を凍結乾燥製品の溶解性促進のために加
えることもできる。凍結乾燥は当業者に周知の方
法に従つて通常の実験室的又は工業的凍結乾燥機
を用いて行なうことができる。

本発明組成物の単位投与形態の製造のために、
ｍ−AMSA塩基は治療的に有効な投与量で用い
られうる。単位投与形態におけるｍ−AMSAの
好ましい投与量範囲は約20〜200ミリｇである。

本発明に基づくドライフイル及び凍結乾燥組成
物は、現在臨床的に用いられている公知のｍ−
AMSA形態と実質上同じ抗腫瘍特性を有してい
る。しかしながら、その高い水溶性の故に、ジメ
チルアセトアミド等の好ましからざる製薬ビヒク
ルを含有しない静脈投与用臨床投与形態を製造す
ることができる。本発明組成物は非経口投与形態
として無菌水又は無菌水性ビヒクルで再構成する
ための単一小瓶ドライフイル又は凍結乾燥製品を
製造するために用いることができる。

本発明組成物は経口又は非静脈内非経口投与形
態や静脈内注射可能製品を製造するために用いら
れうる。本発明組成物は固体形態及び水溶液中の
いづれでも安定であり、比較的少量の非経口溶液
を用いてｍ−AMSAの有効量を投与することが
でき、巨丸薬（bolus）静脈内注射に供しうる。

哺乳動物の腫瘍の処置において本発明の組成物
は、適量（ｍ−AMSA活性で調節）を公知の方
法に従つて、経口的又は非経口的、より好ましく
は非経口的に投与されうる。特に好ましい投与形
態は５mg／／mlのｍ−AMSA活性を有する再構
成された水溶液である。

次の実施例は例示のためのものであり、本発明
を制限するものではない。

実施例 １ ｍ−AMSAとＬ（＋）−乳酸の凍結乾燥 ｍ−AMSA塩基（100mg）とＬ（＋）−乳酸
（50.33mg）を10mlの水に溶解する。得られる溶液
を0.22μのフイルターを用いて過する。液を
適当なフリントガラス小瓶（１小瓶当りたとえば
５ml）に入れる。小瓶を部分的に栓をした上、次
の条件で凍結乾燥する。

予備凍結−55℃； −50℃で２時間凍結： −40℃、約４×10^-2torrの圧力で約68時間昇華； そして＋30℃で約48時間乾燥。

小瓶を次いで真空下又は窒素雰囲気下に密栓し
シールする。

凍結乾燥組成物を水で再構成すると（室温で）
少なくとも５mg／mlのｍ−AMSA活性の溶液を
得ることができる。凍結乾燥した小瓶は37℃及び
56℃で１ケ月保存した後も満足な安定性を示し
た。

実施例 ２ ｍ−AMSAとＬ（＋）−乳酸の凍結乾燥 ｍ−AMSA塩基（150mg）を無菌水20mlに加え
スラリーを得た。これに２当量のＬ（＋）−乳酸
（75mg）を加え完全な溶液を得た。溶液を0.22ミ
ロンのミリポアフイルターを用いて過した。５
ml各３部を17.5c.c.フリント瓶中で実験用凍結乾燥
機上24時間凍結乾燥し固体製品を得た。生成物を
水で再構成し7.5及び５mg／mlのｍ−AMSA活性
溶液を得た。この溶液は少なくとも24時間安定だ
つた。

実施例 ３ ｍ−AMSAとＬ（＋）−乳酸ドライフイル混合
物 ｍ−AMSA塩基（100mg）とＬ（＋）−乳酸（47
mg；２当量）とを50c.c.フリント小瓶中で混合し
た。

このドライフイル生成物に、19mlの無菌水を加
え、16.5℃で１〜３分振盪の後５mg／mlのｍ−
AMSA活性溶液を得た。この溶液は少なくとも
24時間安定だつた。

実施例 ４ ｍ−AMSAとDL−乳酸の凍結乾燥 ｍ−AMSA塩基（150mg）を18℃の無菌水16.5
mlに加えスラリーを得た。これに20％DL−乳酸
溶液3.5ml（70mgのDL−乳酸；２当量）を撹拌下
に加えた。この混合物を10分間撹拌しPH3.9の溶
液を得た。溶液を0.22ミクロンのミクロポアフイ
ルターを用いて過した。液の１mlづつを8.5
mlフリント小瓶に加え実験用凍結乾燥機上で24時
間凍結乾燥した。

凍結乾燥生成物を無菌水で再構成し7.5mg／ml
のｍ−AMSA活性溶液を得た。この溶液は室温
で少くとも24時間安定だつた。

同様にして、35mgのＬ（＋）−乳酸と35mgのＤ
（−）−乳酸の混合物も用いることができた。

上記において１当量のＬ（＋）−乳酸を用いた場
合その無菌水への溶解性は５mg／mlより低く静脈
内投与用の水溶液は得られなかつた。

実施例 ５ ｍ−AMSAとＤ（−）−乳酸のドライフイル混
合物 次の成分から混合物を得た。

ｍ−AMSA塩基 100mg Ｄ−（−）−乳酸（1.5当量） 35mg 実施例 ６ ｍ−AMSAとＤ−（−）−乳酸の凍結乾燥 実施例２の方法を用いて次の組成物から凍結乾
燥製品を得た。

ｍ−AMSA塩基 150mg Ｄ−（−）−乳酸（２当量） 75mg

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ｍ−AMSAと乳酸とからなり且つ乳酸のｍ
   −AMSAに対するモル比が1.5〜４：１であるこ
   とを特徴とする抗腫瘍組成物。 ２ 乳酸のｍ−AMSAに対するモル比が1.5〜
   2.5：１である特許請求の範囲第１項の抗腫瘍組
   成物。 ３ 乳酸がＤ（−）−乳酸である特許請求の範囲第
   １項の抗腫瘍組成物。 ４ 乳酸がＬ（＋）−乳酸である特許請求の範囲第
   １項の抗腫瘍組成物。 ５ 乳酸がDL−乳酸である特許請求の範囲第１
   項の抗腫瘍組成物。 ６ ｍ−AMSA20〜200ミリｇと乳酸1.5〜４モ
   ル当量（ｍ−AMSAの重量をモル数に換算した
   ものに対する）とからなる投与単位の特許請求の
   範囲第１項の抗腫瘍組成物。 ７ 乳酸がＬ（＋）−乳酸である特許請求の範囲第
   ６項の抗腫瘍組成物。 ８ 乳酸がＤ（−）−乳酸である特許請求の範囲第
   ６項の抗腫瘍組成物。 ９ 乳酸がDL−乳酸である特許請求の範囲第６
   項の抗腫瘍組成物。 １０ ｍ−AMSAとＤ（−）−乳酸又はＬ（＋）−
   乳酸とを、ｍ−AMSA1モル当たり乳酸1.5〜４
   モルの比で、水又は水性ビヒクルの非存在下に混
   合することを特徴とするｍ−AMSAの安定溶液
   として水又は水性ビヒクルで再構成するための安
   定にして固体状の水溶性抗腫瘍組成物の製造法。 １１ 乳酸のｍ−AMSAに対するモル比が1.5〜
   2.5：１である特許請求の範囲第１０項の方法。 １２ 乳酸がＬ（＋）−乳酸である特許請求の範囲
   第１１項の方法。 １３ 乳酸のｍ−AMSAに対するモル比が1.5〜
   ４：１にてｍ−AMSAと乳酸との水溶液を形成
   し、次いで得られた水溶液を凍結乾燥することを
   特徴とするｍ−AMSAの安定溶液として水又は
   水性ビヒクルで再構成するための安定にして固体
   状の水溶性抗腫瘍組成物の製造法。 １４ 乳酸のｍ−AMSAに対するモル比が1.5〜
   ２：１である特許請求の範囲第１３項の方法。 １５ 乳酸がDL−乳酸である特許請求の範囲第
   １３項又は第１４項の方法。 １６ 乳酸がＬ（＋）−乳酸である特許請求の範囲
   第１３項又は第１４項の方法。 １７ 得られた水溶液を凍結乾燥前に濾過するこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１３項又は第１
   ４項の方法。