SE460457B - Stabil, fast och vattenloeslig farmaceutisk komposition innehaallande 4'-(9-akridinylamino)-metansulfon-m-anisidid (m-amsa) - Google Patents

Description

460 4s7«'- D oz doseringsformer. En vattenlöslig substans kan exempelvis i allmänhet administreras intravenöst, medan ett vattenolös- 44, ligt material är begränsat till andra former av parenteral administrering såsom intramuskulär och subkutan administre- v. ring. Ett terapeutiskt medel med vattenlöslighet underlättar även framställningen av orala och icke-intravenösa parente- * rala doseringsformer för humanadministrering. Det är såle- des avgjort fördelaktigt om ett terapeutiskt medel är'vatten- lösligt, speciellt om man beaktar att den mest direkta vägen för uppnående av terapeutiska blodnivåer av ett läkemedel i människokroppen är genom intravenös administrering.

Den fria basformen av m-AMSA har mycket begränsad löslighet i vatten och kan således icke användas i en doseringsform för intravenös administrering. Försök har gjorts att fram- ställa syraadditionssalt i syfte att eliminera detta löslig- hetsproblem, men de i litteraturen angivna monohydroklorid- och monometansulfonatsalterna har även visat sig ha otill- räcklig vattenlöslighet för kliniskt bruk. Den beredning som för närvarande utnyttjas kliniskt består av två sterila väts- kor, som kombineras före användning. En lösning av m-AMSA i vattenfri N,N-dimetylacetamid är innesluten i en ampull. En separat ampull innehåller en vattenlösning av L(+)-mjölksyra för användning som utspädningsmedel. Efter blandning admini- streras den erhâllna m-AMSA-lösningen genom intravenös infu- sion.

Ehuru den för närvarande kliniskt utnyttjade beredningen tillhandahåller en intravenös doseringsform uppvisar den fle- ra nackdelar. Förutom de uppenbara svårigheterna med att framställa och administrera doseringsformen innehåller den dimetylacetamid som bärare. Dimetylacetamid har i litteratu- ren rapporterats ge olika toxiska symptom hos djur och kan således visa sig vara oacceptabel eller icke önskvärd som in) farmaceutisk bärare.

Det är således ett ändamål med föreliggande uppfinning att 9 ...y . a ' 460 457 tillhandahålla en vattenlöslig, stabil; terapeutiskt godtag- bar form av m-AMSA, som kan administreras intravenöst (lik- som medelst andra administreringssätt) och som icke innehål- ler eller kräver dimetylacetamid som farmaceutisk bärare.

Detta ändamål uppnås i enlighet med föreliggande uppfinning.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller således stabila, fas- ta vattenlösliga kompositioner för rekonstituering med vatten eller en vattenhaltig bärare för framställning av stabila lösningar av m-AMSA, varvid kompositionerna utmärkes av att de består av en blandning av m-AMSA och mjölksyra och att molförhållandet mjölksyra till m-AMSA är från 1,5:1 till 4:1..

Många konventionella faramceutiskt godtagbara syraadditions- salter av m-AMSA är endast ringa lösliga i vatten och är så- ledes olämpliga för framställning av intravenösa vattenlös~ ningar. Detta framgår av litteraturen över hydroklorid- och metansulfonatsalterna liksom av löslighetsundersökningar, som har utförts av uppfinnarna med avseende på sådana salter som levulinatet, citratet och laktobionatet (samtliga dessa salter är lösliga i en mängd understigande 5 mg/ml).

Vid undersökning av löslighetsegenskaperna hos syraadditions- salter av m-AMSA har vi framställt det kristallina L(+)-mono- laktatsaltet av m-AMSA (utkristalliserat ur etanol) och har funnit att det ocksa har otillräcklig vattenlöslighet vid rumstemperatur för att kunna tillhandahålla en godtagbar vat- tenlösning för intravenös administrering. Det har emellertid överraskande visat sig att en fast doseringsform, som inne- fattar en blandning av 1 mol m-AMSA-bas per 1,5-4 mol mjölk- syra, uppvisar de synnerligen önskvärda löslighets-, rekon- stituerings- och stabilitetsegenskaper som krävs för kliniskt bruk.

Ovan beskrivna fasta kompositioner kan användas i form av an- tingen en torrampullprodukt (blandning av torra komponenter) 460 457? - 4 eller lyofiliserad produkt. Den fasta doseringsformen kan snabbt och bekvämt rekonstitueras med vatten eller en steril vattenhaltig bärare för tillhandahållande av verkliga lös- ningar av m-AMSA innehållande minst 5 mg m-AMSA/ml med ut- märkta stabilitetsegenskaper. _ ä Framställningen av de vattenlösliga kompositionerna enligt föreliggande uppfinning som en torrampullblandniñg kan åstad- kommas genom att man helt enkelt blandar de lämpliga utgångs- materialen ifråga i de rätta proportionerna. Således fram- ställs m-AMSA/mjölksyra-kompositionen genom att man blandar m-AMSA-bas och D(-)- eller L(+)-mjölksyra i ett förhållande av l,5-4 mol mjölksyra per mol m-AMSA. En föredragen utförings- form innefattar en blandning av 1,5-2,5 mol mjölksyra per mol m-AMSA- Framställningen av de vattenlösliga kompositionerna som en lyofiliserad blandning kan åstadkommas genom att man under- kastar en vattenlösning av de lämpliga utgångsmaterialen ifrå- ga i de rätta proportionerna ett standardlyofiliseringsförfa- rande. Således framställs den lyofiliserade m-AMSA/mjölksyra- produkten genom att man framställer en vattenlösning av m- AMSA och mjölksyra (D(-)-, L(+)- eller DL-mjölksyra) i ett förhållande av 1,5-4 (företrädesvis 1,5-2,5) mol mjölksyra per mol m-AMSA-bas och därefter lyofiliserar vattenlösningen för erhållande av den önskade fasta kompositionen. Före lyo- filiseringssteget filtreras företrädesvis vattenlösningen i syfte att avlägsna eventuella olösliga föroreningar. Man kan även tillsätta konventionella excipienter, som mannitol, för att underlätta upplösningen av den lyofiliserade produkten.

Lyofiliseringen kan utföras i konventionella laboratorie- eller industrilyofilisatorer enligt för fackmannen välkända metoder.

För framställning av enhetsdoseringsformer av kompositionen 1 enligt uppfinningen kan m-AMSA-basen användas i vilken som helst terapeutiskt effektiv dos. Ett föredraget doseringsin- ,~i- 5 460 457 tervall av m-AMSA-bas i en enhetsdoseringsform är 20-200 mg.

De torrampullkompositioner och de lyofiliserade kompositioner som tillhandahålls enligt föreliggande uppfinning uppvisar väsentligen samma antitumöregenskaper som tidigare inom tek- niken kända m-AMSA-former, vilka nu används kliniskt. Till följd av sin höga vattenlöslighet kan de emellertid användas för framställning av kliniska doseringsformer för intravenös administrering, vilka icke innehåller någon icke önskad far- maceutisk bärare, såsom dimetylacetamid. Kompositionerna kan användas för framställning av individuella torrampullprodukter eller lyofiliserade produkter för rekonstituering med sterilt vatten eller en steril vattenhaltig bärare som parenteral do- seringsform.

Kompositionerna enligt föreliggande uppfinning kan användas för framställning av orala eller icke-intravenösa parenterala doseringsformer liksom för framställning av den föredragna, intravenöst injicerbara produkten. Kompositionerna har godtag- bar stabilitet, både i fast form och i form av en vattenlös- ning, för att medge administrering av en effektiv dos av m-AMSA i en relativt liten volym parenteral lösning, vilket således möjliggör bolusinjektioner intravenöst.

Vid behandling av tumörer hos däggdjur kan kompositionerna enligt föreliggande uppfinning administreras antingen oralt eller parenteralt men företrädesvis parenteralt i sådana dose- ringar (som anpassas efter mängden m-AMSA-aktivitet) och en- ligt sådant doseringsschema som tidigare har ingivits i litte- raturen. En speciellt föredragen doseringsform är en rekon- stituerad vattenlösning med en aktivitet av 5 mg m-AMSA/ml.

Uppfinningen âskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel, vari temperaturerna avser Celciusgrader. 460 457-»4 ~ 6 Exempel l Lyofilisering av m-AMSA och L(+)-mjölksyra 100 mg m-AMSA-bas och 50,33 mg L(+)-mjölksyra upplöstes i 10 ml vatten. Den erhållna lösningen filtrerades genom ett 0,22 P filter för klarning. Filtratet tappades därefter på lämpliga flintglasampuller (exempelvis 5 ml lösning per am- pull). Ampullerna förslöts partiellt och underkastades lyofilisering vid följande parametrar: för-frysning vid -550; frysning vid -500 under 2 timmar; sublimering vid -400 under ca 68 timmar vid ett tryck av ca 4 x 10-2 torr; torkning vid +30° under ca 48 timmar- Ampullerna förslöts därefter i vakuum eller under kväveat- mosfär och förseglades.

Den lyofiliserade kompositionen kunder rekonstitueras med vatten för erhållande (vid rumstemperatur) av en lösning med en m-AMSA-aktivitet av minst 5 mg/ml. Rekonstitueringstiden var ca 3 minuter. Lyofiliserade ampuller visade sig ha god- tagbar stabilitet efter l månads lagring vid 370 resp. 560.

Exempel 2 Lyofilisering av m-AMSA och L(+)-mjölksyra 150 mg m-AMSA-bas uppslammades i 20 ml sterilt vatten. Till uppslamningen sattes två ekvivalenter L(+)-mjölksyra (75 mg) och fullständig upplösning erhölls. Lösningen filtrerades genom ett 0,22 mikron Millipore-filter. 3 portioner om var- dera 5 ml lyofiliserades i l7,S cm3 flintampuller under 24 timmar i en laboratorielyofilisator för erhållande av en fast produkt. Produkten kunde rekonstitueras med vatten till lös- ningar med en aktivitet av 7,5 resp. 5 mg m-AMSA/ml, vilka lösningar förblev klara under minst 24 timmar. ._., _, 7 460 457 Exemgel 3 Torrampullblandning av m-AMSA och L(+)-mjölksyra 100 mg m-AMSA-bas och 47 mg (2 ekvivalenter) L(+)-mjölksyra blandades i en 50 cm3 flintampull.

Till denna torrampullprodukt sattes 19 ml sterilt vatten och en lösning med en aktivitet av 5 mg m-AMSA/ml erhölls på l-3 minuter vid skakning vid l6,5o. Lösningen förblev klar under minst 24 timmar.

Exemgel 4 Lyofilisering av m~AMSA och DL-mjölksyra 150 mg m-AMSA-bas uppslammades i 16,5 ml sterilt vatten vid 180. Till uppslamningen sattes 3,5 ml av en 20%-ig DL-mjölk- syralösning (70 mg DL-mjölksyra; 2 ekvivalenter) under om- röing. Blandningen omrördes 10 minuter för erhållande av en lösning med pH 3,9. Lösningen fick passera ett 0,22 mikron Millipore-filter. Portioner om l ml vardera av den filtrera- de lösningen tappades på 8,5 ml flintampuller och lyofilise- rades i en laboratorielyofilisator under 24 timmar. Den lyo~ filiserade produkten rekonstituerades med sterilt vatten för erhållande av en lösning med en aktivitet av 7,5 mg m-AMSA/ml, vilken lösning förblev klar under minst 24 timmar vid rums- temperatur.

Alternativt kunde man vid framställningen ovan använda en blandning av 35 mg L(+)-mjölksyra och 35 mg D(-)-mjölksyra i stället för 70 mg DL-mjölksyra.

Exemgel 5 Torrampullblandning av m-AMSA och D(-)-mjölksyra En blandning framställdes innehållande l00 mg m-AMSA-bas och 460 4s7~¥ ~ 8 -35 mg (1,5 ekvivalenter) D(-)~mjölksyra.

Exemgel 6 Lyofilisering av m-AMSA och D(~)-mjölksyra En lyofiliserad produkt framställees under användning av det allmänna förfarandet enligt exempel 2, varvid man använde 150 mg m-AMSA-bas och 75 mg D(-)-mjölksyra (2 ekvivalenter).

If, . å!

Claims (9)

10 15 20 '30 460 457 PATENTKRAV

1. Stabil, fast och vattenlöslig farmaceutisk komposi- tion innehållande 4'-(9-akridinylamino)-metansulfon-m- -anisidid (m~AMSA), att den består av m-AMSA i blandning med mjölksyra, var- vid molförhållandet mjölksyra till m-AMSA är fån 1,5:1 till 4:1. k ä n n e t e c k n a d därav,

2. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att molförhâllandet mjölksyra till m-AMSA är från 1,5 till 2,5:1-

3. Komposition enligt krav 1 eller 2, t e c k n a d k ä n n e ~ därav, att mjölksyran är D(-)-mjölksyra.

4. Kompositíon enligt krav 1 eller 2, k ä n n e - t e c k n a d därav, att mjölksyran är L(+)-mjölksyra.

5. Komposition enligt krav 1 eller 2, k ä n n e - t e c k n a d därav, att mjölksyran är DL-mjölksyra.

6. Farmaceutisk komposition i enhetsdoseringsform enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den består av 20-200 mg m-AMSA i blandning med 1,5-4 molära ekvivalenter mjölksyra.

7. Komposition enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a d därav, att mjölksyran är L(+)-mjölksyra.

8. Komposition enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a d därav, att mjölksyran är D(-)-mjölksyra.

9. Komposition enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a d därav, att mjölksyran är DL-mjölksyra.