JPS5845406B2 - 腎炎治療剤 - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は、一般式ＣＩ）
で示される４−カルバモイル−５−ハイドロキシ−イミ
ダゾール又はその塩を主成分とするＥｌｌｉｓ ｎ型
腎炎治療剤に関する。
ダゾール又はその塩を主成分とするＥｌｌｉｓ ｎ型
腎炎治療剤に関する。
この一般式ＣＩ）で示される化合物は公知化合物であり
、例えばジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル
ソサエティ（Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ。
、例えばジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル
ソサエティ（Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ。
５ｏｃ−）、７４巻（１９５２年）、２８９２ページ記
載の方法によって合成され得る。
載の方法によって合成され得る。
一般式ＣＩ、ｌで示される化合物は、従来、単にＬ−５
１７８Ｙ細胞に対する細胞毒性が知られていたにすぎず
、それが強力なる腎炎治療作用を有することは全く知ら
れていなかったが、当該発明者らは馬杉腎炎を用いて、
該化合物の腎炎治療活性を詳細に検討し、該化合物に著
しい腎炎治療作用があることを証明し、該化合物が臨床
的にきわめて有用なＥｌｌｉｓＩ［型腎炎治療剤である
ことを始めて見い出した。
１７８Ｙ細胞に対する細胞毒性が知られていたにすぎず
、それが強力なる腎炎治療作用を有することは全く知ら
れていなかったが、当該発明者らは馬杉腎炎を用いて、
該化合物の腎炎治療活性を詳細に検討し、該化合物に著
しい腎炎治療作用があることを証明し、該化合物が臨床
的にきわめて有用なＥｌｌｉｓＩ［型腎炎治療剤である
ことを始めて見い出した。
以下、本化合物の腎炎治療作用、毒性等を示す。
（１）腎炎治療作用
本化合物の馬杉腎炎に対する腎炎治療作用を「アレルギ
ー、」２４巻４７２頁（１９７５年）に記載された方法
に従って調べた。
ー、」２４巻４７２頁（１９７５年）に記載された方法
に従って調べた。
〈実験方法〉
体重３５０Ｐ前後のＨＬＡ−Ｗｉｓｔａｒ系雄ラット８
５うの腎臓を生理食塩液で潅流したのちに摘出し、腎皮
質１８２グを得た。
５うの腎臓を生理食塩液で潅流したのちに摘出し、腎皮
質１８２グを得た。
腎皮質を細片に切り、生理食塩液を加えてホモジナイズ
し、腎粥を得た。
し、腎粥を得た。
低速遠心（７５０ｒｐｍ、２ｍ１ｎ ）をして得られる
沈澱を生理食塩液に懸濁し、遠心（７５０ｒｐｍ、２＃
）する操作を１２回くり返した。
沈澱を生理食塩液に懸濁し、遠心（７５０ｒｐｍ、２＃
）する操作を１２回くり返した。
最終的な沈澱を生理食塩液に懸濁し、０、１ Ｍホウ酸
ナトリウム溶液を加えてｐＨを８．２に調整し、全量を
２００ｒｒｔｌとした。
ナトリウム溶液を加えてｐＨを８．２に調整し、全量を
２００ｒｒｔｌとした。
トリプシン９００ｍ９を数回に分けて添加しながら消化
（３７℃、３ｈｒ）Ｌ、その間ｐＨを８．２に保った。
（３７℃、３ｈｒ）Ｌ、その間ｐＨを８．２に保った。
その後６０℃、３０１ｒｕ！Ｌ加熱してトリプシンを失
活させた。
活させた。
この懸濁液を超遠心（２７００Ｏｒｐｍ、３５Ｍ）ｔ、
て得られる上清を凍結乾そうし、白色粉末１５０ｍｇを
得た。
て得られる上清を凍結乾そうし、白色粉末１５０ｍｇを
得た。
体重２．５ ｋｇ前後の白色家兎に抗原として上記白色
粉末２■をＦｒｅｕｎｄ’ｓ ｃｏｍｐｌｅｔｅａｄ
ｊｕｖａｎｔに懸濁して筋注した。
粉末２■をＦｒｅｕｎｄ’ｓ ｃｏｍｐｌｅｔｅａｄ
ｊｕｖａｎｔに懸濁して筋注した。
注射を週１回、５週間連続して行ない、最終注射の１１
日後に抗原２■を生理食塩液に溶かして再度筋注した。
日後に抗原２■を生理食塩液に溶かして再度筋注した。
その１０日後に採血し、血清を分離して抗腎血清（ネフ
ロトキシン）として凍結保存した。
ロトキシン）として凍結保存した。
体重２００１前後のＨＬＡ −Ｗ ｉ ｓ ｔａｒ系雄
ラットを１群６匹として使用し、体重１０（Ｌｉｉ’あ
たり０．５ｒｒＬｌの抗腎血清を静注した。
ラットを１群６匹として使用し、体重１０（Ｌｉｉ’あ
たり０．５ｒｒＬｌの抗腎血清を静注した。
抗血投与の１４日後に２４時間尿を採取しビューレット
法で尿中蛋白量を測定した。
法で尿中蛋白量を測定した。
薬物は抗血清投与の前々日から１日１回経口投与した。
結果を表１に示す。
（２）急性毒性
使用動物：マウスＩＣＲ−ＪＣＬ系、雄、体重２２〜２
５Ｐ （ｎ＝１０ ）。
５Ｐ （ｎ＝１０ ）。
但し、動物は投与後５日間観察した。
結果を表２に示す。
（３）亜急性毒性試験
マウス■ＣＲ−ＪＣＬ系、雄、２Ｆ１前後（ｎ＝１０）
を使用し、被験動物は全網製のケージで個別飼育し、試
料は１００■／ｋｙを連日２１日間強制経口投与した。
を使用し、被験動物は全網製のケージで個別飼育し、試
料は１００■／ｋｙを連日２１日間強制経口投与した。
２１回投与後２４時間目に層殺し、血液検査、尿検査、
解剖所見、蔵器重量、病理組織学的検査に供した。
解剖所見、蔵器重量、病理組織学的検査に供した。
尚飼育飼料は固型飼料とし、４〜５日に１回摂取量を測
定し、飲料水はガラス給水瓶にて自由摂取させた。
定し、飲料水はガラス給水瓶にて自由摂取させた。
体重は投与期間中連日測定を行った。結果を以下に示す
。
。
（１）体重増加量および飼料摂取量
異常を認めない。
（２）血液検査結果
白血球数 （平均） ６５００個／−
赤血球数 （ｔｔ ） ６．０Ｘ１０６個／ｍＡＨ
ｂ量 （〃） １５．１／ｄｌ ヘマトク １ノツ トｆ直 （・〃 ） ３５％ＧＯＴ活 性＠ （〃） ５４．４ ｋａｒｍｅｎ単位（
３） 上記の通りであって異常を認めない。
ｂ量 （〃） １５．１／ｄｌ ヘマトク １ノツ トｆ直 （・〃 ） ３５％ＧＯＴ活 性＠ （〃） ５４．４ ｋａｒｍｅｎ単位（
３） 上記の通りであって異常を認めない。
尿検査
蛋白 ３０〜１００７ｎ９／ｄｌ
糖 陰性
潜血 〃
Ｈ
６，０〜６．５
（４）
（５）
上記の通りであって異常を認めない。
解剖所見
異常を認めない。
蔵器重量（体重比％）
肝 （平均少
腎 （〃）
牌 （〃）
胸腺 （〃）
心臓 （ｌ・）
畢丸 （〃）
６．２４
１．５０
０．３０
０．２０
０．４９
０．３８
肺 （平均） ０．８１
上記の通りであって牌臓が若干萎縮する傾向が見られた
以外には異常を認めなかった。
以外には異常を認めなかった。
（６）病理組織学的検討
肝、腎、牌、胸腺、リンパ、肺、心臓、翠丸について検
討したが、牌臓がわずかに萎縮する傾向にある以外には
異常を認めなかった。
討したが、牌臓がわずかに萎縮する傾向にある以外には
異常を認めなかった。
以上の実験例から明らかなように、一般式〔Ｉ、１で示
される４−カルバモイル−５−ハイトロキシーイミダー
ルは腎炎治療活性が強く、また副作用等が少く安全性の
高いきわめて有用かつ画期的なＥｌｌｉｓｎ型腎炎治療
剤として、Ｅ ｌ １ｉｓＩＩ型腎炎の治療に用いられ
得る。
される４−カルバモイル−５−ハイトロキシーイミダー
ルは腎炎治療活性が強く、また副作用等が少く安全性の
高いきわめて有用かつ画期的なＥｌｌｉｓｎ型腎炎治療
剤として、Ｅ ｌ １ｉｓＩＩ型腎炎の治療に用いられ
得る。
本則は静脈内注射、皮下注射、経口等の方法で投与され
、成人の治療に用いられる場合の投与量は、投与経路お
よび投与回数により、１日に０．３〜１．０１の範囲が
好ましい。
、成人の治療に用いられる場合の投与量は、投与経路お
よび投与回数により、１日に０．３〜１．０１の範囲が
好ましい。
一般式ＣＩ）で示される４−カルバモイル−５−ハイド
ロキシイミダゾールは他の経口投与可能の抗炎症剤、た
とえばインドメタシンから類推して任意慣用の方法で投
与用に調製することができる。
ロキシイミダゾールは他の経口投与可能の抗炎症剤、た
とえばインドメタシンから類推して任意慣用の方法で投
与用に調製することができる。
従ってこの発明は人体用医薬として好適な、少くとも一
般式ＣＩ）で表わされる化合物または製薬上許容し得る
塩を含有する製剤組成物をも包含するものである。
般式ＣＩ）で表わされる化合物または製薬上許容し得る
塩を含有する製剤組成物をも包含するものである。
このような組成物は任意所要の製薬用担体あるいは賦形
剤により慣用の方法で使用に供される。
剤により慣用の方法で使用に供される。
この組成物は胃腸管からの吸収に好適な形態で提供され
るのが望ましい。
るのが望ましい。
経口投与用の錠剤およびカプセルは一定量投与形態であ
り、結合剤例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、
ソルビット、トラガカント、またはポリビニルピロリド
ン、賦形薬例えば乳糖、砂糖、とうもろこし澱粉、リン
酸カルシウム、ソルビットまたはグリシン、潤滑剤例え
ばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレング
リコールまたはシリカ、崩壊剤例えば馬鈴薯澱粉あるい
は許容し得る湿潤剤例えばラウリル硫酸ナトリウムのよ
うな賦形剤を含有していてもよい。
り、結合剤例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、
ソルビット、トラガカント、またはポリビニルピロリド
ン、賦形薬例えば乳糖、砂糖、とうもろこし澱粉、リン
酸カルシウム、ソルビットまたはグリシン、潤滑剤例え
ばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレング
リコールまたはシリカ、崩壊剤例えば馬鈴薯澱粉あるい
は許容し得る湿潤剤例えばラウリル硫酸ナトリウムのよ
うな賦形剤を含有していてもよい。
錠剤は当業界で周知の方法でコーティングしてもよく、
６要に応じて着色剤、矯味剤などを加えることができる
。
６要に応じて着色剤、矯味剤などを加えることができる
。
経口用液製剤は水性または油性懸濁液、溶液、シロップ
、エリキシル剤その他であってもよく、あるいは使用す
る前に水または他のビヒクルで再溶解させる乾燥生成物
であってもよい。
、エリキシル剤その他であってもよく、あるいは使用す
る前に水または他のビヒクルで再溶解させる乾燥生成物
であってもよい。
このような液体製剤は普通に用いられる添加剤例えば懸
濁化剤例えばソルビットシロラフ、メチルセルロース、
クルコース／糖シロツプ、ゼラチン、ヒドロキシエチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン
酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂、乳化剤例えば
レシチン、モノオレフィン酸ソルビタンまたはアラビア
ゴム、非水性ビヒクル例えばアーモンド油、分別ココナ
ツト油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエ
チルアルコール、防腐剤例えばｐ−ハイドロキシ安息香
酸メチル、ｐ−ハイドロキシ安息香酸プロピルまたはン
ルビン酸、場合によっては色素、香料を含有してもよい
。
濁化剤例えばソルビットシロラフ、メチルセルロース、
クルコース／糖シロツプ、ゼラチン、ヒドロキシエチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン
酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂、乳化剤例えば
レシチン、モノオレフィン酸ソルビタンまたはアラビア
ゴム、非水性ビヒクル例えばアーモンド油、分別ココナ
ツト油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエ
チルアルコール、防腐剤例えばｐ−ハイドロキシ安息香
酸メチル、ｐ−ハイドロキシ安息香酸プロピルまたはン
ルビン酸、場合によっては色素、香料を含有してもよい
。
注射用組成物は一定投与量アンプルあるいは添加防腐剤
、適当な溶解補助剤と共に多投６量容器中に提供される
。
、適当な溶解補助剤と共に多投６量容器中に提供される
。
組成物は懸濁液、溶液、油性または水性ビヒクル中の乳
液のような形態であってもよく、懸濁化剤、安定化剤お
よび（または）分散剤のような処方剤を含んでいてもよ
い。
液のような形態であってもよく、懸濁化剤、安定化剤お
よび（または）分散剤のような処方剤を含んでいてもよ
い。
一方、活性成分は使用する前に適当なビヒクル例えば発
熱物質不含の滅菌した水で再溶解させる粉末であっても
よい。
熱物質不含の滅菌した水で再溶解させる粉末であっても
よい。
これら組成物およびその可溶性塩は投与方法により０．
１％以上、好ましくは１０〜６０％の活性物質を含有す
ることができる。
１％以上、好ましくは１０〜６０％の活性物質を含有す
ることができる。
組成物が一定投与量からなる場合には５〜２５０■の活
性成分を含有するのが好ましい。
性成分を含有するのが好ましい。
一般式〔■〕で示される４−カルバモイル−５−ハイド
ロキシ−イミダゾールを静脈内投与しようとする場合に
は、該化合物を塩の形、例えばす１− ＩＪウム塩ある
いは塩酸塩とするのが好ましい。
ロキシ−イミダゾールを静脈内投与しようとする場合に
は、該化合物を塩の形、例えばす１− ＩＪウム塩ある
いは塩酸塩とするのが好ましい。
この発明の製剤例をいくつかあげる。
製剤例 １
注射剤
！菌４−カルバモイルー５−ハイドロキシ−イミダゾー
ル・ナトリウム塩１０■を含有するようにバイアルに無
菌的に分配し、密封して水分およびバクテリアを除去し
た。
ル・ナトリウム塩１０■を含有するようにバイアルに無
菌的に分配し、密封して水分およびバクテリアを除去し
た。
使用前にリドカイン０．５％注射液２ＴＬｌを添加して
注射剤とする。
注射剤とする。
製剤例 ２
注射剤
滅菌４−カルバモイル−５−ハイドロキシ−イミダゾー
ル塩酸塩１０７７９を含有するようにパイアルに無菌的
に分配し、密封して水分およびバクテリアを除去した。
ル塩酸塩１０７７９を含有するようにパイアルに無菌的
に分配し、密封して水分およびバクテリアを除去した。
使用前にリドカイン０．５％注射液２ＴＬｌを添加して
注射剤とする。
注射剤とする。
製剤例 ３
経口用錠剤
１・ ４−カル′＜ゝイルー５−パイドア ２５ｏ■キ
シ−イミダゾール ２、マンニット ２００■３、
馬鈴薯でんぷん ４７■４、ステア
リン酸マグネシウム ３■１および２を混合
し、３を１０％でんぷん糊として加えて粒状化した。
シ−イミダゾール ２、マンニット ２００■３、
馬鈴薯でんぷん ４７■４、ステア
リン酸マグネシウム ３■１および２を混合
し、３を１０％でんぷん糊として加えて粒状化した。
この粒子を／１６６０メツシュ（Ｂ、Ｓ、）ふるいを通
し、乾燥して一定の重量とし、４１６メツシユ（Ｂ、
Ｓ、 ）のふるいでふるつｔも次にこの粒子を４と混合
してなめらかにし、７／１６“パンチで圧縮して各錠５
００■の錠剤とした。
し、乾燥して一定の重量とし、４１６メツシユ（Ｂ、
Ｓ、 ）のふるいでふるつｔも次にこの粒子を４と混合
してなめらかにし、７／１６“パンチで圧縮して各錠５
００■の錠剤とした。
製剤例 ４
坐
剤
１．４−カルバモイル−５−・・イド口 ２５０■キシ
−イミダゾール ２、タンニン酸 １５１ｎＪ？
３、ロートエキス １ｏＴＩ？
４、イクタモール １００■５、ア
ミノ安息香酸エチル ５０■６、カカオ脂
７５０■１〜５と１／３量の
６を研和して単剤塊として次に２／３量の６を熔融した
もの（３０〜３５℃）を加え、かきまぜながら放冷固化
する直前、粘稠となった時速かに坐剤型に注入して冷却
した。
−イミダゾール ２、タンニン酸 １５１ｎＪ？
３、ロートエキス １ｏＴＩ？
４、イクタモール １００■５、ア
ミノ安息香酸エチル ５０■６、カカオ脂
７５０■１〜５と１／３量の
６を研和して単剤塊として次に２／３量の６を熔融した
もの（３０〜３５℃）を加え、かきまぜながら放冷固化
する直前、粘稠となった時速かに坐剤型に注入して冷却
した。
型からとり出した車側に直ちにタルク末を散布し、うす
い硫酸紙またはパラフィン紙あるいはスズ基で包装した
。
い硫酸紙またはパラフィン紙あるいはスズ基で包装した
。
これらの他、本則は任意慣用の方法により、軟膏、舌下
錠などの形にも製剤し得る。
錠などの形にも製剤し得る。
Claims (1)
- １４−カルバモイル−５−ハイドロキシ−イミダゾール
又はその塩を主成分とするＥｌｌｉｓＩ［型腎炎治療剤
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52109085A JPS5845406B2 (ja) | 1977-09-09 | 1977-09-09 | 腎炎治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52109085A JPS5845406B2 (ja) | 1977-09-09 | 1977-09-09 | 腎炎治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5444030A JPS5444030A (en) | 1979-04-07 |
| JPS5845406B2 true JPS5845406B2 (ja) | 1983-10-08 |
Family
ID=14501209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52109085A Expired JPS5845406B2 (ja) | 1977-09-09 | 1977-09-09 | 腎炎治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5845406B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0419215Y2 (ja) * | 1985-10-22 | 1992-04-30 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6089418A (ja) * | 1983-10-20 | 1985-05-20 | Sumitomo Chem Co Ltd | 徐放性制癌剤 |
-
1977
- 1977-09-09 JP JP52109085A patent/JPS5845406B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0419215Y2 (ja) * | 1985-10-22 | 1992-04-30 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5444030A (en) | 1979-04-07 |
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