JP2643340B2 - ヒト後天性免疫不全症候群ウイルス感染阻害剤 - Google Patents
ヒト後天性免疫不全症候群ウイルス感染阻害剤Info
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- hiv
- immunodeficiency syndrome
- cells
- acquired immunodeficiency
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はベナノマイシンＡまたはベナノマイシンＢ、
あるいはこれらの塩を有効成分とするヒト後天性免疫不
全症候群ウイルス（以下HIVと略す）の感染阻害剤に関
するものである。
あるいはこれらの塩を有効成分とするヒト後天性免疫不
全症候群ウイルス（以下HIVと略す）の感染阻害剤に関
するものである。
ヒト後天性免疫不全症候群（以下エイズという）はHI
Vの感染による疾患であることがわかり、HIVの不活性化
剤として有用である化合物が若干報告されているがいず
れもエイズ治療薬として満足できるものではない。従っ
て、現在HIV不活性化活性の強い新しぃい薬剤を提供す
ることが要望されている。
Vの感染による疾患であることがわかり、HIVの不活性化
剤として有用である化合物が若干報告されているがいず
れもエイズ治療薬として満足できるものではない。従っ
て、現在HIV不活性化活性の強い新しぃい薬剤を提供す
ることが要望されている。
本発明らはベナノマイシンＡまたはベナノマイシン
Ｂ、あるいは、これらの塩がHIVを不活性化する強い活
性を有することを発見した。本発明は上記知見に基づい
て完成されたものである。
Ｂ、あるいは、これらの塩がHIVを不活性化する強い活
性を有することを発見した。本発明は上記知見に基づい
て完成されたものである。
すなわち、本発明によると、ベナノマイシンＡまたは
ベナノマイシンＢ、あるいはこらの塩の少なくとも一つ
を有効成分として含み且つ製薬学上許容できる担体を配
合して成る、ヒト後天性免疫不全症候群ウイルスの感染
阻害剤が提供される。
ベナノマイシンＢ、あるいはこらの塩の少なくとも一つ
を有効成分として含み且つ製薬学上許容できる担体を配
合して成る、ヒト後天性免疫不全症候群ウイルスの感染
阻害剤が提供される。
本発明で使用されるベナノマイシンＡまたはベナノマ
イシンＢは次の一般式 〔式中、ベナノマイシンＡの場合はＲは水酸基であり、
ベナノマイシンＢの場合はＲはアミノ基である〕で表わ
される構造式を有し、既に本発明者らにより抗かび性抗
生物質として発表された（「ジャーナル・オブ・アンチ
ビオチクス」第41巻,807頁,1988年，及び特願昭62−27
7,692号（特開平１−121293号），昭和62年11月２日出
願）既知化合物である。
イシンＢは次の一般式 〔式中、ベナノマイシンＡの場合はＲは水酸基であり、
ベナノマイシンＢの場合はＲはアミノ基である〕で表わ
される構造式を有し、既に本発明者らにより抗かび性抗
生物質として発表された（「ジャーナル・オブ・アンチ
ビオチクス」第41巻,807頁,1988年，及び特願昭62−27
7,692号（特開平１−121293号），昭和62年11月２日出
願）既知化合物である。
本発明に使用される、ベナノマイシンＡは酸性物質で
あるので、塩基と塩を形成し、またベナノマイシンＢは
両性物質であるので、塩基または酸とそれぞれ付加塩を
形成することができる。酸性のベナノマイシンＡがその
カルボン酸基において形成する塩としては、製薬学的に
許容できる金属塩、特にナトリウム塩の如きアルカリ金
属塩、カルシウム塩の如きアルカリ土金属塩があり、ま
た製薬学的に許容できる有機アミンとの塩も用いられ
る。ベナノマイシンＢがそのアミノ基において酸付加塩
を形成する酸としては塩酸または硫酸の如き製薬学的に
許容できる無機酸、あるいは酢酸、リンゴ酸の如き製薬
学的に許容できる有機酸が用いられる。また、ベナノマ
イシンＢが塩基との付加塩を形成する塩基としては、前
記金属を含む塩基及びの有機アミンが挙げられる。
あるので、塩基と塩を形成し、またベナノマイシンＢは
両性物質であるので、塩基または酸とそれぞれ付加塩を
形成することができる。酸性のベナノマイシンＡがその
カルボン酸基において形成する塩としては、製薬学的に
許容できる金属塩、特にナトリウム塩の如きアルカリ金
属塩、カルシウム塩の如きアルカリ土金属塩があり、ま
た製薬学的に許容できる有機アミンとの塩も用いられ
る。ベナノマイシンＢがそのアミノ基において酸付加塩
を形成する酸としては塩酸または硫酸の如き製薬学的に
許容できる無機酸、あるいは酢酸、リンゴ酸の如き製薬
学的に許容できる有機酸が用いられる。また、ベナノマ
イシンＢが塩基との付加塩を形成する塩基としては、前
記金属を含む塩基及びの有機アミンが挙げられる。
本発明で用いるベナノマイシンＡまたはベナノマイシ
ンＢはいずれも低毒性であること特徴的である。マウス
の静脈内投与による急性毒性試験で、ベナノマイシンＡ
は600mg/Kgの投与量で、またベナノマイシンＢは100mg/
Kgの投与量でいずれも死亡例はなかった。
ンＢはいずれも低毒性であること特徴的である。マウス
の静脈内投与による急性毒性試験で、ベナノマイシンＡ
は600mg/Kgの投与量で、またベナノマイシンＢは100mg/
Kgの投与量でいずれも死亡例はなかった。
ベナノマイシンＡまたはベナノマイシンＢ、あるいは
これらの塩基又は酸付加塩と製薬学的に許容できる固体
又は液体の担体とを含む本発明のHIV感染阻害剤は散
剤、顆粒剤、錠剤またはシロップあるいは注射剤等の剤
型に製剤して、経口的又は非経口的に投与することがで
きる。
これらの塩基又は酸付加塩と製薬学的に許容できる固体
又は液体の担体とを含む本発明のHIV感染阻害剤は散
剤、顆粒剤、錠剤またはシロップあるいは注射剤等の剤
型に製剤して、経口的又は非経口的に投与することがで
きる。
次にベナノマイシンＡとベナノマイシンＢがヒト後天
性免疫不全症候群ウイルス（HIV）の感染を阻害し、HIV
を不活性化する活性を有することを試験したので、その
試験例を記載する。
性免疫不全症候群ウイルス（HIV）の感染を阻害し、HIV
を不活性化する活性を有することを試験したので、その
試験例を記載する。
試験例１ ベナノマイシンＡとベナノマイシンＢのHIV不活性化
活性を次の通り試験した。
活性を次の通り試験した。
48穴レトーにヒトのＴ細胞の一種であるMT−４細胞の
約10万個/ml（各穴0.5ml）を入れ、さらにベナノマイシ
ンＡ又はベナノマイシンＢの一定量を含む溶液50μｌを
加え、37℃で５％（V/V）炭酸ガスフ卵器中にて２時間M
T−４細胞を培養した後、HIVの103〜104感染単位を加
え、４日間培養した。培養液の一部を試料として取り、
スライドグラスに塗沫し、アセトン固定をした後、蛍光
抗体法にて塗沫細胞中に、HIVウイルス抗原が発現する
か否かをみた。なお、蛍光抗体法に一次抗体にはエイズ
患者の血清を用い、また二次抗体にはフルオレセインイ
ソチオシアネート（FITC）をラベルした抗ヒトIgGを用
いた。
約10万個/ml（各穴0.5ml）を入れ、さらにベナノマイシ
ンＡ又はベナノマイシンＢの一定量を含む溶液50μｌを
加え、37℃で５％（V/V）炭酸ガスフ卵器中にて２時間M
T−４細胞を培養した後、HIVの103〜104感染単位を加
え、４日間培養した。培養液の一部を試料として取り、
スライドグラスに塗沫し、アセトン固定をした後、蛍光
抗体法にて塗沫細胞中に、HIVウイルス抗原が発現する
か否かをみた。なお、蛍光抗体法に一次抗体にはエイズ
患者の血清を用い、また二次抗体にはフルオレセインイ
ソチオシアネート（FITC）をラベルした抗ヒトIgGを用
いた。
なおMT−４細胞に対するベナノマイシンＡ又はベナノ
マイシンＢの細胞毒性の測定は上記のHIV不活性化試験
法と同じ要領で行われ、ウイルスを加えずに行った。
マイシンＢの細胞毒性の測定は上記のHIV不活性化試験
法と同じ要領で行われ、ウイルスを加えずに行った。
ベナノマイシンＡおよびベナノマイシンＢのHIVに対
する不活性化活性の測定結果を次表に示す。
する不活性化活性の測定結果を次表に示す。
上記の試験結果より明らかなように、ベナノマイシン
ＡおよびベナノマイシンＢはいずれも10μg/mlの濃度で
細胞毒性がなく、HIVウイルス抗原の発現を著しく抑制
していることがわかった。このことは、ベナノマイシン
Ａ又はベナノマイシンＢが存在するとヒトMT−４細胞中
でHIVが増殖できなかったこと、そしてHIVウイルス抗原
の発現が抑制されたことを示し、従って、ベナノマイシ
ンＡ及びベナノマイシンＢがHIVを不活性化する強い活
性を有することが認められた。
ＡおよびベナノマイシンＢはいずれも10μg/mlの濃度で
細胞毒性がなく、HIVウイルス抗原の発現を著しく抑制
していることがわかった。このことは、ベナノマイシン
Ａ又はベナノマイシンＢが存在するとヒトMT−４細胞中
でHIVが増殖できなかったこと、そしてHIVウイルス抗原
の発現が抑制されたことを示し、従って、ベナノマイシ
ンＡ及びベナノマイシンＢがHIVを不活性化する強い活
性を有することが認められた。
更に、ベナノマイシンＡとベナノマイシンＢはそれぞ
れ10〜100μg/mlの濃度で、ヒト細胞とHIVが感染したＴ
細胞との混合培養における合胞細胞の形成を阻害した。
その試験例は次の通りである。
れ10〜100μg/mlの濃度で、ヒト細胞とHIVが感染したＴ
細胞との混合培養における合胞細胞の形成を阻害した。
その試験例は次の通りである。
試験例２ 48穴トレーの各穴に、ヒトのＴ細胞の一種であるMolt
−４細胞を10万個入れ、更にベナノマイシンＡまたはベ
ナノマイシンＢの一定量を含む溶液を加え、２時間培養
した後、HIVを感染したMolt−４細胞を各穴に15000個加
えて、24時間混合培養した。各穴の５×5mm中に形成さ
れる合胞細胞または多核細胞（HIVなしに培養したMolt
−４細胞の５倍以上の大きさを示す細胞）の数を測定し
た。ベナノマイシンＡ及びＢは10〜100μg/mlの濃度で
合胞細胞または多核細胞の形成を阻止することが認めら
れた。
−４細胞を10万個入れ、更にベナノマイシンＡまたはベ
ナノマイシンＢの一定量を含む溶液を加え、２時間培養
した後、HIVを感染したMolt−４細胞を各穴に15000個加
えて、24時間混合培養した。各穴の５×5mm中に形成さ
れる合胞細胞または多核細胞（HIVなしに培養したMolt
−４細胞の５倍以上の大きさを示す細胞）の数を測定し
た。ベナノマイシンＡ及びＢは10〜100μg/mlの濃度で
合胞細胞または多核細胞の形成を阻止することが認めら
れた。
ヒト後天性免疫不全症候群ウイルスの不活性化剤又は
感染阻害剤として、ベナノマイシンＡ又はベナノマイシ
ンＢを実際に投与する場合には、一般に、経口的又は非
経口的に投与することができる。
感染阻害剤として、ベナノマイシンＡ又はベナノマイシ
ンＢを実際に投与する場合には、一般に、経口的又は非
経口的に投与することができる。
本発明における有効成分化合物がHIV感染阻害剤とし
て用いられる場合は、単独または賦形剤あるいは担体と
混合して注射剤、経口剤または坐剤などとして投与され
る。賦形剤及び担体としては製薬学的に許容されるもの
が選ばれ、その種類及び組成は投与経路や投与方法によ
って決まる。例えば液体担体として水、アルコールもし
くは大豆油、ゴマ油、ミネラル油等の動植物油、または
合成油が用いられる。固定担体としてマルトース、シュ
クロースなどの糖類、アミノ酸類、ヒドロキシプロピル
セルロースなどのセルロース誘導体、シクロデキストリ
ンなどの多糖体、ステアリン酸マグネシウムなどの有機
酸塩などが使用される。注射剤の場合に一般に生理食塩
水、各種緩和液、グルコース、イノシトール、マンニト
ール等の糖類液、エチレングリコール、ポリエチレング
リコール等のグリコール類が望ましい。また、イノシト
ール、マンニトール、グルコース、マンノース、マルト
ース、シュクロース等の糖類、フェニルアラニン等のア
ミノ酸類などの賦形剤と共に凍結乾燥製剤とし、それを
投与時に注射用の適当な溶剤、例えば滅菌水、生理食塩
水、ブドウ糖液、電解質溶液、アミノ酸等の静脈投与用
液体に溶解して投与することもできる。
て用いられる場合は、単独または賦形剤あるいは担体と
混合して注射剤、経口剤または坐剤などとして投与され
る。賦形剤及び担体としては製薬学的に許容されるもの
が選ばれ、その種類及び組成は投与経路や投与方法によ
って決まる。例えば液体担体として水、アルコールもし
くは大豆油、ゴマ油、ミネラル油等の動植物油、または
合成油が用いられる。固定担体としてマルトース、シュ
クロースなどの糖類、アミノ酸類、ヒドロキシプロピル
セルロースなどのセルロース誘導体、シクロデキストリ
ンなどの多糖体、ステアリン酸マグネシウムなどの有機
酸塩などが使用される。注射剤の場合に一般に生理食塩
水、各種緩和液、グルコース、イノシトール、マンニト
ール等の糖類液、エチレングリコール、ポリエチレング
リコール等のグリコール類が望ましい。また、イノシト
ール、マンニトール、グルコース、マンノース、マルト
ース、シュクロース等の糖類、フェニルアラニン等のア
ミノ酸類などの賦形剤と共に凍結乾燥製剤とし、それを
投与時に注射用の適当な溶剤、例えば滅菌水、生理食塩
水、ブドウ糖液、電解質溶液、アミノ酸等の静脈投与用
液体に溶解して投与することもできる。
製剤中におけるベナノマイシンＡまたはベナノマイシ
ンＢの含量は製剤により種々異なるが、通常0.1〜100重
量％、好ましくは１〜90重量％である。例えば、注射液
の場合には、通常0.1〜５重量％の本化合物を含むよう
にすることがよい。経口投与する場合には、前記固体担
体もしくは液体担体とともに錠剤、カプセル剤、粉剤、
顆粒剤、溶剤、ドライシロップ剤等の形態で用いられ
る。カプセル、錠剤、顆粒、粉剤の場合は一般に本化合
物の含量は約３〜100重量％、好ましくは５〜90重量％
であり、残部は担体である。
ンＢの含量は製剤により種々異なるが、通常0.1〜100重
量％、好ましくは１〜90重量％である。例えば、注射液
の場合には、通常0.1〜５重量％の本化合物を含むよう
にすることがよい。経口投与する場合には、前記固体担
体もしくは液体担体とともに錠剤、カプセル剤、粉剤、
顆粒剤、溶剤、ドライシロップ剤等の形態で用いられ
る。カプセル、錠剤、顆粒、粉剤の場合は一般に本化合
物の含量は約３〜100重量％、好ましくは５〜90重量％
であり、残部は担体である。
ベナノマイシンＡまたはベナノマイシンＢの投与量
は、患者の年令、体重、症状、治療目的等により決定さ
れるが、治療量は一般的には非経口投与で１〜300mg/Kg
/日、または経口投与で５〜500mg/Kg/日である。しか
し、その投与量は動物試験の結果及び種々の情況を勘案
して総投与量が一定量を越えない範囲で、連続的又は間
けつ的に投与できる。非経口投与の場合におけるその総
投与量は投与方法、患者、又は被処理動物の状況例えば
年令、体重、性別、感受性、食餌、投与時間、投与経
路、併用する薬剤患者、又はその病気の程度に応じて適
宜に変えて投与することはもちろんである。一定の条件
の下における適量と投与回数は、上記の指針を基として
専門医の適量決定試験によって決定されなければならな
い。これらの投与条件は、経口投与においても同様に考
慮される。
は、患者の年令、体重、症状、治療目的等により決定さ
れるが、治療量は一般的には非経口投与で１〜300mg/Kg
/日、または経口投与で５〜500mg/Kg/日である。しか
し、その投与量は動物試験の結果及び種々の情況を勘案
して総投与量が一定量を越えない範囲で、連続的又は間
けつ的に投与できる。非経口投与の場合におけるその総
投与量は投与方法、患者、又は被処理動物の状況例えば
年令、体重、性別、感受性、食餌、投与時間、投与経
路、併用する薬剤患者、又はその病気の程度に応じて適
宜に変えて投与することはもちろんである。一定の条件
の下における適量と投与回数は、上記の指針を基として
専門医の適量決定試験によって決定されなければならな
い。これらの投与条件は、経口投与においても同様に考
慮される。
次に本発明の製剤例を示す。
製剤例1. ベナノマイシンＡのナトリウム塩50重量部に対し精製
水を加え全量を2000部として、これを溶解後ミリポアフ
ィルターGSタイプを用いて除菌濾過する。この濾液2gを
10mlのバイアル瓶にとり凍結乾燥し、１バイアルにベナ
ノマイシンＡナトリウム塩50mgを含む凍結乾燥注射剤を
得た。
水を加え全量を2000部として、これを溶解後ミリポアフ
ィルターGSタイプを用いて除菌濾過する。この濾液2gを
10mlのバイアル瓶にとり凍結乾燥し、１バイアルにベナ
ノマイシンＡナトリウム塩50mgを含む凍結乾燥注射剤を
得た。
製剤例2. ベナノマイシンA50重量部、乳糖600部、結晶セルロー
ス330部及びヒドロキシプロピルセルロース20部をよく
混和し、ロール型圧縮機（ローラーコンパクター）を用
いて圧縮し、破砕して、16メッシュと60メッシュの間に
入るように篩過し、顆粒とした。
ス330部及びヒドロキシプロピルセルロース20部をよく
混和し、ロール型圧縮機（ローラーコンパクター）を用
いて圧縮し、破砕して、16メッシュと60メッシュの間に
入るように篩過し、顆粒とした。
製剤例3. ベナノマイシンA30重量部、結晶乳糖120部、結晶セル
ロース147部及びステアリン酸マグネシウム３部をＶ型
混合機で打錠し、１錠300mgの錠剤を得た。
ロース147部及びステアリン酸マグネシウム３部をＶ型
混合機で打錠し、１錠300mgの錠剤を得た。
製剤例4. ベナノマイシンＢの塩酸塩30重量部に対し精製水を加
え全量を2000部としてこれを溶解後ミリボアフィルター
GSタイプを用いて除菌濾過する。この濾液2gを10mlのバ
イアル瓶にとり凍結乾燥し、１バイアルにベナノマイシ
ンＢの塩酸塩30mgを含む凍結乾燥注射剤を得た。
え全量を2000部としてこれを溶解後ミリボアフィルター
GSタイプを用いて除菌濾過する。この濾液2gを10mlのバ
イアル瓶にとり凍結乾燥し、１バイアルにベナノマイシ
ンＢの塩酸塩30mgを含む凍結乾燥注射剤を得た。
製剤例5. ベナノマイシンＢ塩酸塩50重量部、乳糖600部、結晶
セルロース330部及びヒドロキシプロピルセルロース20
部をよく混和し、ロール型圧縮機（ローラコンパクター
）を用いて圧縮し、破砕して16メッシュと60メッシュ
の間に入るよう篩過し、顆粒とした。
セルロース330部及びヒドロキシプロピルセルロース20
部をよく混和し、ロール型圧縮機（ローラコンパクター
）を用いて圧縮し、破砕して16メッシュと60メッシュ
の間に入るよう篩過し、顆粒とした。
製剤例6. ベナノマイシンＢ塩酸塩30重量部、結晶乳糖120部、
結晶セルロース147部及びステアリン酸マグネシウム３
部をＶ型混合機で打錠し、１錠300mgの錠剤を得た。
結晶セルロース147部及びステアリン酸マグネシウム３
部をＶ型混合機で打錠し、１錠300mgの錠剤を得た。
Claims (1)
- 【請求項１】次の一般式 〔式中、ベナノマイシンＡの場合はＲは水酸基であり、
ベナノマイシンＢの場合はＲはアミノ基である〕で表わ
されるベナノマイシンＡまたはベナノマイシンＢ、ある
いはこれらの塩の少なくとも一つを有効成分として含み
且つ製薬学上許容できる担体を配合して成ることを特徴
とするヒト後天性免疫不全症候群ウイルス感染阻害剤。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63206346A JP2643340B2 (ja) | 1988-08-22 | 1988-08-22 | ヒト後天性免疫不全症候群ウイルス感染阻害剤 |
| CA000608422A CA1338703C (en) | 1988-08-22 | 1989-08-15 | Pharmaceutical composition for inhibiting infection with virus causative of acquired human immunodeficiency syndrome |
| ZA896230A ZA896230B (en) | 1988-08-22 | 1989-08-15 | Pharmaceutical composition for inhibiting infection with virus causative of acquired human immunodefeciency syndrome |
| US07/394,539 US5120717A (en) | 1988-08-22 | 1989-08-16 | Pharmaceutical composition for inhibiting infection with virus causative of acquired human immunodeficiency syndrome |
| EP89402315A EP0356330B1 (en) | 1988-08-22 | 1989-08-21 | Pharmaceutical composition for inhibiting infection with virus causative of acquired human immunodeficiency syndrome |
| AT89402315T ATE185485T1 (de) | 1988-08-22 | 1989-08-21 | Arzneimittel zur verhinderung einer infektion mit dem für aids verantwortlichen virus |
| ES89402315T ES2139564T3 (es) | 1988-08-22 | 1989-08-21 | Composicion farmaceutica para inhibir la infeccion producida por el virus causante del sindrome de inmunodeficiencia humana adquirida. |
| DE68929084T DE68929084T2 (de) | 1988-08-22 | 1989-08-21 | Arzneimittel zur Verhinderung einer Infektion mit dem für AIDS verantwortlichen Virus |
| KR1019890011900A KR0173972B1 (ko) | 1988-08-22 | 1989-08-21 | 인체 후천성 면역부전증후군 바이러스 감염 저해제 |
| DK198904101A DK173449B1 (da) | 1988-08-22 | 1989-08-21 | Anvendelse af et benanomicinderivat til fremstilling af et antiviralt lægemiddel |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63206346A JP2643340B2 (ja) | 1988-08-22 | 1988-08-22 | ヒト後天性免疫不全症候群ウイルス感染阻害剤 |
Publications (2)
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