JPH0256432A - ヒト後天性免疫不全症候群ウイルス感染阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はベナノマイシンＡまたはベナノマイシンＢ１あ
るいはこれらの塩を有効成分とするヒト後天性免疫不全
症候群ウィルス（以下１１１Ｖと略す）の感染阻害剤に
関するものである。

〔従来の技術と本発明が解決しようとする課題〕ヒト後
天性免疫不全症候群（以下エイズという）はＨＩＶの感
染による疾患であることがわかり、ＨＩＶの不活性化剤
として有用である化合物が若干報告されているがいずれ
もエイズ治療薬として満足できるものではない。従って
、現在旧Ｖ不活性化活性の強い新しい薬剤を提供するこ
とが要望されている。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らはベナノマイシンＡまたはベナノマイシンＢ
、あるいは、これらの塩が旧Ｖを不活性化する強い活性
を有することを発見した。本発明は上記知見に基づいて
完成されたものである。

すなわち、本発明によると、ベナノマイシンＡまたはベ
ナノマイシンＢ１あるいはこれらの塩の少なくとも一つ
を有効成分として含み且つ製薬上許容できる担体を配合
して成る、ヒト後天性免疫不全症候群ウィルスの怒染阻
害剤が提供される。

本発明で使用されるベナノマイシンＡまたはベナノマイ
シンＢは次の一般式 〔式中、ベナノマイシンＡの場合はＲは水酸基であり、
ベナノマイシンＢの場合はＲはアミン基である〕で表わ
される構造式を有し、既に本発明者らにより抗かび性抗
生物質として発表された（「ジャーナル・オブ・アンチ
ビオチフス」第４１巻、８０７頁、　１９８８年、及び
特願昭６２−２７７．６９号。

昭和６２年１１月２日出願）既知化合物である。

本発明に使用される、ベナノマイシンＡは酸性それぞれ
付加塩を形成することができる。酸性のベナノマイシン
Ａが形成する塩としては、製薬学的に許容できる金属塩
、特にナトリウム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム
塩の如きアルカリ士金属塩があり、また製薬学的に許容
できる有機アミンとの塩も用いられる。ベナノマイシン
Ｂが酸付加塩を形成する酸としては塩酸または硫酸の如
き製薬学的に許容できる無機酸、あるいは酢酸、リンゴ
酸の如き製薬学的に許容できる有機酸が用いられる。ま
た、ベナノマイシンＢが塩基との付加塩を形成する塩基
としては、前記の有機アミンが挙げられる。

本発明で用いるベナノマイシンＡまたはベナノマイシン
Ｂはいずれも低毒性であることが特徴的である。マウス
の静脈内投与による急性毒性試験で、ベナノマイシンＡ
は６００ｍｇ／Ｋｇの投与量で、またベナノマイシンＢ
は１００ｍｇ／Ｋｇの投与量でいずれも死亡例はなかっ
た。

ベナノマイシンＡまたはベナノマイシンＢ２あるいはこ
れらの塩酸付加塩と製薬学的に許容できる固体又は液体
の担体とを含む本発明の旧Ｖ感染阻害剤は散剤、顆粒剤
、錠剤またはシロップあるいは注射剤等の剤型に製剤し
て、経口的又は非経口的に投与することができる。

次にベナノマイシンＡとベナノマイシンＢがヒト後天性
免疫不全症候群ウィルス（ＨＩＶ）を不活性化する活性
を有することを試験したので、その試験例を記載する。

跋翳■ ベナノマイシンＡとベナノマイシンＢのＨＩＶ不活性化
活性を次の通り試験した。

２４穴トレーにヒトのＴ細胞の一種であるＭＴ−４細胞
の約５万個／ｄを入れ、さらにベナノマイシンＡ又はベ
ナノマイシンＢの一定量を含む溶液１００μ２を加え、
３７°Ｃで５％（Ｖ／Ｖ　）炭酸ガスフ卵器中にて２時
間ＭＴ−４細胞を培養した後、ＩＩＩＶの１０３〜１０
’感染単位を加え、４日間培養した。培養液の一部を試
料として取り、スライドグラスに塗床し、アセトン固定
をした後、蛍光抗体法にて培養液中に、１１　Ｉ　Ｖウ
ィルス抗原が発現するか否かをみた。

なお、蛍光抗体法の一次抗体にはエイズ患者の血清を用
い、また二次抗体にはフローフルオロエンセンイソチオ
シアネート（ＦＩＴＣ）をラベルした抗ヒ）１ｇＧを用
いた。

なおＭＴ−４細胞に対するベナノマイシンＡ又はベナノ
マイシンＢの細胞毒性の測定は上記のＩＩＩＶ不活性化
試験法と同じ要領で行われ、ウィルスを加えずに行った
。

ベナノマイシンＡおよびベナノマイシンＢのＨＩＶに対
する不活性化活性の測定結果を次表に示す。

上記の試験結果より明らかなように、ベナノマイシンＡ
およびベナノマイシンＢはいずれも１０μｇ／ｍｌの濃
度で細胞毒性がなく、ＩＩＩＶウィルス抗原の発現を著
しく抑制していることがわがった。

このことは、ベナノマイシンＡ又はベナノマイシンＢが
存在するとヒト肘−４細胞中でＩＩＩＶが増殖できなか
ったこと、そしてＨＩＶウィルス抗原の発現が抑制され
たことを示し、従って、ベナノマイシンＡ及びベナノマ
イシンＢが■ＩＶを不活性化する強い活性を有すること
が認められた。

ヒト後天性免疫不全症候群ウィルスの不活性化剤又は感
染阻害剤として、ベナノマイシンＡ又はベナノマイシン
Ｂを実際に投与する場合には、−般に、経口的又は非経
口的に投与することができる。

本発明における有効成分化合物が旧Ｖ感染阻害剤として
用いられる場合は、単独または賦形剤あるいは担体と混
合して注射剤、経口剤または坐剤などとして投与される
。賦形剤及び担体としては製薬学的に許容されるものが
選ばれ、その種類及び組成は投与経路や投与方法によっ
て決まる。例えば液状担体として水、アルコールもしく
は大豆油、ゴマ油、ミネラル油等の動植物油、または合
成油が用いられる。固体担体としてマルトース、シュク
ロースなどのｔＩ！ｇ、アミノ酸類ヒドロキシプロピル
セルロースなどのセルロース誘導体、シクロデキストリ
ンなど多糖体、ステアリン酸マグネシウムなどの有機酸
塩などが使用される。注射剤の場合に一般に生理食塩水
、各種緩衝液、グルコース、イノシトール、マンニトー
ル等の糖類溶液、エチレングリコール、ポリエチレング
リコール等のグリコール類が望ましい。また、イノシト
ール、マンニトール、グルコース、マンノース、マルト
ース、シュクロース等のＩＬＬフェニルアラニン等のア
ミノ酸類などの賦形剤と共に凍結乾燥製剤とし、それを
投与時に注射用の適当な溶剤、例えば滅菌水、生理食塩
水、ブドウ糖液、電解質溶液、アミノ酸等の静脈投与用
液体に溶解して投与することもできる。

製剤中におけるベナノマイシンＡまたはベナノマイシン
Ｂの含量は製剤により種々異なるが、通常０．１〜１０
０重量％、好ましくは１〜９０重量％である。例えば、
注射液の場合には、通常０．１〜５重量％の本化合物を
含むようにすることがよい。

経口投与する場合には、前記固体担体もしくは液状担体
とともに錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、溶剤、ドラ
イシロップ剤等の形態で用いられる。

カプセル、錠剤、顆粒、粉剤の場合は一般に本化合物の
含量は約３〜１００重量％、好ましくは５〜９０重量％
であり、残部は担体である。

ベナノマイシンＡまたはベナノマイシンＢの投与量は、
患者の年令、体重、症状、治療目的等により決定される
が、治療量は一般的には非経口投与Ｔ：　１〜３００ｍ
ｇ／Ｋｇ／日、また経口投与テ５〜５ｏ。

ｍｇ／Ｋｇ／日である。しかし、その投与量は動物試験
の結果及び種々の情況を勘案して総投与量が一定量を越
えない範囲で、連続的又は間けっ的に投与できる。非経
口投与の場合におけるその総投与量は投与方法、患者、
又は被処理動物の状況例えば年令、体重、性別、感受性
、食餌、投与時間、投与経路、併用する薬剤、患者、又
はその病気の程度に応じて適宜に変えて投与することは
もちろんである。一定の条件の下における適量と投与回
数は、上記の指針を基として専門医の適量決定試験によ
って決定されなければならない。これらの投与条件は、
経口投与においても同様に考慮される。

次に本発明の製剤例を示す。

精製水を加え全量を２０００部として、これを溶解後ミ
リポアフィルタ−ＧＳタイプを用いて除菌濾過する。こ
の濾液２ｇを１０ｔｄのバイアル瓶にとり凍結乾燥し、
１バイアルにベナノマイシンＡナトリウム塩５０ｍｇを
含む凍結乾燥注射剤を得た。

袈剋狙ｌ− ベナノマイシンＡ５０重量部、乳１！　６００部、結晶
セルロース３３０部及びヒドロキシプロピルセルロース
２０部をよく混和し、ロール型圧縮機（ローラーコンバ
クター）を用いて圧縮し、破砕して、１６メツシユと６
０メツシユの間に入るように篩過し、顆粒とした。

袈皿■ユー ベナノマイシンＡ３０重量部、結晶孔ｔＪ！　１２０部
、結晶セルロース１４７部及びステアリン酸マグネシウ
ム３部をＶ型混合機で打錠し、１錠３００ｍｇの錠剤を
得た。

製剋■土− ベナノマイシンＢの塩酸塩３０重量部に対し精製水を加
え全量を２０００部としてこれを溶解後ミリポアフィル
ターＧＳタイプを用いて除菌濾過する。この濾液２ｇを
１０１Ｒ１のバイアル瓶にとり凍結乾燥し、１バイアル
にベナノマイシンＢの塩酸塩３０ＩＩＩｇを含む凍結乾
燥注射剤を得た。

１五■エー ベナノマイシンＢ塩酸塩５０重量部、乳糖６００部、結
晶セルロース３３０部及びヒドロキシプロピルセルロー
ス２０部をよく混和し、ロール型圧縮機（ローラコンパ
クタ−■）を用いて圧縮し、破砕して１６メツシユと６
０メツシユの間に入るよう篩過し、顆粒とした。

製剋且ｌ− ベナノマイシンＢ塩酸塩３０重量部、結晶乳糖１２０部
、結晶セルロース１４７部及びステアリン酸マグネシウ
ム３部を■型混合機で打錠し、１錠３００ｍｇの錠剤を
得た。

手続祁１正括）輸発） 平成元年　手用に今日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 　次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ベナノマイシンＡの場合はＲは水酸基であり、
   ベナノマイシンＢの場合はＲはアミノ基である〕で表わ
   されるベナノマイシンＡまたはベナノマイシンＢ、ある
   いはこれらの塩の少なくとも一つを有効成分として含み
   且つ製薬学上許容できる担体を配合して成ることを特徴
   とするヒト後天性免疫不全症候群ウィルス感染阻害剤。