JPH0449231A - 新規な分化誘導促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は分化誘導促進剤に関する。

〔従来の技術〕

未分化細胞に働きかけて正常細胞にする作用を有する分
化誘導促進物質としては例えば、ビタミンＢ１２、レチ
ノール酸のようなビタミン、δ−アミルプリン酸、！−
エチオニンのようなアミノ酸が知られている。またｃＡ
ＭＰの増加させることにより分化誘導促進作用を表わす
物質としてジブチリルｃＡＭＰ、フォルスコリン等かあ
る。

〔発明か解決しようとする課題〕

しかし、ジブチリルｃＡＭＰやフォルスコリンは作用が
弱く強力な分化誘導促進の作用を有する薬物が望まれて
いる。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ’は式−ＣＯ（ＣＨ２＋−ＮＲ”、　Ｒ’で
示される基（ここでＲ３、Ｒ４は水素又は低級アルキル
基、又はＲ３とＲ４が結合しその結合鎖中に酸素原子又
は窒素原子を含んでいてもよい低級アルキレン基で、ｎ
は１〜５の整数）、Ｒ２は炭素数２〜３の炭化水素基、
Ａｃはアセチル基を示す〕で表されるフォルスコリン誘
導体又はその生理学的に許容される塩を有効成分として
含有する分化誘導促進剤に関する。

上記一般弐Ｃ°お５゛７・Ｒ’Ｏ式−００（０肝汁ゝ°
２・におけるＲ２．　Ｒ’としては、例えば水素、メチ
ル。

エチル、プロピル、ブチル等のＣ１〜Ｃ４の低級アルキ
ル基又はＲ３とＲ４か結合し、その結合鎖中に酸素原子
又は窒素原子を含んでいてもよい低級アルキレン基とし
て例えばピロリジン、ピペリジン又はモルホリンなどか
あげられる。

Ｒ’の具体例としては例えばジメチルアミノアセチル基
、ジメチルアミノプロピオニル基、ジメチルアミノブチ
リル基、ジメチルアミノペンタノイル基、ジメチルアミ
ノヘキサノイル基、アミノプロピオニル基、アミノブチ
リル基、アミノペンタノイル基、アミノヘキサノイル基
、ピロリジノアセチル基、ピペリジノプロピオニル基、
モルホリノアセチル基なとがあげられる。

Ｒ２としてはビニル基、エチル基、シクロプロピル基等
があげられる。

具体的には例えば、６−（３−ジメチルアミノプロピオ
ニル）フォルスコリン、６−（４−ジメチルアミノブチ
リル）フォルスコリン、６−（５ジメチルアミノペンタ
ノイル）フォルスコリン、６−（６−シメチルアミノヘ
キサノイル）フォルスコリン、６−（３−アミノプロピ
オニル）フォルスコリン、６−（４−アミノブチリル）
フォルスコリン、６−（５−アミノペンタノイル）フォ
ルスコリン、６−（６−アミノヘキサノイル）フォルス
コリン、１４．　１５−ジヒドｏ−６−（３−ジメチル
アミノプロピオニル）フォルスコリン、１４゜１５−ジ
ヒドロ−６−（４−ジメチルアミノブチリル）フォルス
コリンなどがあげられ、又さらに特開昭６３−１０７８
３号公報に記載された化合物かあげられる。

一般式（Ｉ）の化合物が分化誘導促進剤として用いられ
る場合は、単独または賦形剤あるいは担体と混合して注
射剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤、点眼
剤、貼付剤、軟膏剤、スプレー剤等の製剤とし、経口的
に、又非経口的に投与される。賦形剤及び担体としては
薬剤学的に許容されるものか選ばれ、その種類及び組成
は投与経路や投与方法によって決まる。

例えば液状担体として水、アルコール、もしくは大豆油
、ピーナツ油、ゴマ油、ミネラル油等の動植物油、また
は合成油か用いられる。固体担体としてマルトース、シ
ュクロースなとの糖類、アミノ酸類、ヒドロキシプロピ
ルセルロースなどセルロース誘導体、ステアリン酸マグ
ネソウムなとの有機酸塩か使用される。注射剤の場合一
般に生理食塩水、各種緩衝液、クルコース、イノシトー
ル、マンニトール、キシリトール等の糖類溶液、エチレ
ングリコール、ポリエチレングリコール等のり゛リコー
ル類か望ましい。またクリコース、イノシトール、マン
ニトール、キシリトール、マルトース、シュクロース等
の糖類、フェニルアラニン等の賦形剤と共に凍結乾燥製
剤とし、それを投与時に注射用の適当な溶剤、例えば滅
菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質溶液、アミノ酸
等の静脈投与用の液体に溶解して投与することもてきる
。

製剤中の一般式（Ｉ）の化合物の含量は製剤により種々
異なるか、通常０．１−１００重量％である。

例えば、注射液の場合には、通常０．１〜５重量％の本
化合物（Ｉ）を含むようにすることかよい。

経口投与する場合には、前記固体担体もしくは液状担体
とともに錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、ドラ
イシロップ剤等の形態で用いられる。

カプセル、錠剤、顆粒、粉剤の場合は一般に本化合物（
Ｉ）の含量は約０．１〜１００重量％てあり、残部は担
体である。

投与量の患者は年令、体重、症状、治療目的等により決
定されるか、治療量は一般に非経口投与で０．００１〜
３０ｍｇ／ｋｇ／日、経口投与て０．００３〜３００ｍ
ｇ／ｋｇ／日である。

〔作　用〕

本発明の分化誘導促進剤の作用を塩酸６−（３−ジメチ
ルアミノプ０ピオニル）フォルスコリン（ＮＫＨ−４７
７）、及び塩酸１４．１５−ジヒドロ−６−（３−ジメ
チルアミノプロピオニル）フォルスコリンを用いた以下
の実験例で示す。

実験例 ＮＢ−１細胞（ヒト神経芽腫細胞株：小児副腎原発の神
経芽腫に由来する細胞株）に対する分化誘導効果を検討
した。

実験方法 ＮＢ−１細胞を９６穴プレートに２　Ｘ　１０３細胞／
穴播き、３日間前培養した。付着増殖の安定した後、Ｍ
ｅｄｉｕｍ（ＲＰＭＩ　１６４０＋　１０％牛脂児血清
＋ＳＭ−ＰＣ）を交換すると共に各化合物の溶液１０μ
ｌを加えた。

その後、細胞を経時的に観察し、分化の有無を判定した
。また、ポジティブコントロールとして、ＲＰＭＩ　１
６４０に溶解した２　ｍＭ（１，０３７ｍｇ／　−）の
ジブチリルｃＡＭＰを用いた。ＮＫＨ−４７７及び塩酸
１４．１５−ジヒドロ−６−（３−ジメチルアミノプロ
ピオニル）フォルスコリンは生理食塩水に溶解した。

フォルスコリンはＤＭＳＯ溶解し、生理食塩水て希釈し
た。分化における形態変化の基準としては以下の通りで
ある。（）内は全細胞に対する分化した細胞の比率。

：　　な　　し ±　：　わずか（＜２０％） ＋　：　中程度（２０〜８０％） ＋＋−顕著（〉８０％） 結果 ４時間インキュベーションした時の結果を表に示す。な
お、ＤＭＳＯはここで用いられた希釈濃度では分化誘導
促進の作用を全く欠くことを確認した。

作用を示した。

〔効果〕

以上から明らかなように一般式（Ｉ）の化合物は強い分
化誘導促進作用を有しており、従ってガン細胞や乾癖の
細胞等の異状な増殖生を有する細胞を正常な細胞にもど
す作用か期待され制癌剤や乾癖治療剤として期待される
。また、同様に筋ジストロフィー、造血器障害治療剤と
しても期待される。

〔実施例〕

製剤例１゜ 凍結乾燥注射剤 ＮＫＨ４７７を３０重量部に対し、精製水を加え全量を
２０００部としてこれを溶解後、ミリポアフィルタ−Ｇ
Ｓタイプを用いて除菌ろ過する。このろ液２ｇを１０艷
のバイアル瓶にとり凍結乾燥し、１バイアルに３０ｍｇ
のＮＫＨ４７７を含む凍結乾燥注射剤を得た。

製剤例２゜ 顆粒剤 ＮＫＨ４７７を５０重量部、乳糖６００部、結晶セルロ
ース２５０部及び低置換度ヒドロキシブ口ピルセルース
１００部をよく混和し、ロール型圧縮機（ローラーコン
パクタ−■）を用いて圧縮し、破砕して１６メツシユと
６０メツシユの間に入るよう篩過し、１ｇ中ＮＫＨ４７
７を５０Ｂ含有する顆粒とした。

製剤例３゜ 錠剤 ＮＫＨ４７７を１０重量部、馬れいしょでんぷん３０部
、結晶乳糖１５０部、結晶セルロース１０８部及びステ
アリン酸マグネシウム２部をＶ型混合機で混合し、１錠
６０ｍｇで打錠し、１錠あたり２ｍｇのＮＫＨ４７７を
含有する錠剤とした。

製剤例４゜ 水溶液剤 ＮＫＨ４７７０，５ｇ及びパラオキシ安息香酸メチル０
．２ｇを１００　ｙｄの生理食塩液に溶解し、水溶液剤
とした。

製剤例５゜ 軟膏剤 ＮＫＨ４７７０，１ｇを局方親水軟膏９９．９ｇに加え
よく練合し、その５ｇを金属製チューブに充填し、軟膏
剤とした。

製剤例６゜ 軟膏剤 ＮＫＨ４７７０，０５ｇを局方マクロゴール軟膏に加え
て練合し、軟膏剤とした。

特許出願人　　日本化薬株式会社 ９９．９５ｇ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は式▲数式、化学式、表等があります▼
   、Ｒ＾４で示される基（ここでＲ＾３、Ｒ＾４は水素又
   は低級アルキル基、又はＲ＾３とＲ＾４が結合しその結
   合鎖中に酸素原子又は窒素原子を含んでいてもよい低級
   アルキレン基で、ｎは１〜５の整数）、Ｒ＾２は炭素数
   ２〜３の炭化水素基、Ａｃはアセチル基を示す〕 で表されるフォルスコリン誘導体又はその生理学的に許
   容される塩を有効成分として含有する分化誘導促進剤。