KR19980703829A - 바이러스 및 암 성장 억제용, 엔-클로로페닐카르바메이트및 엔-클로로페닐티오카르바메이트 함유 약학 조성물 - Google Patents
바이러스 및 암 성장 억제용, 엔-클로로페닐카르바메이트및 엔-클로로페닐티오카르바메이트 함유 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 포유류, 특히 인간 및 온혈 동물의 암 및 종양의 성장을 억제하는 약학 조성물이다. 이 조성물은 또한 바이러스에 대하여도 효과적이다. 조성물은 식물체 전체에 침투효과를 나타내는 제초제인 N-클로로페닐카르바메이트 및 N-클로로페닐티오카르바메이트를 함유한다. 조성물은 또한 화학요법제와 함께 및 경우에 따라 상승작용제와 함께 N-클로로페닐카르바메이트 및 N-클로로페닐티오카르바메이트를 함유할 수 도 있다. 안전하고 유효한 양의 N-클로로페닐카르바메이트 및 N-클로로페닐카르바메이트 및 상승작용제를 함유하는 동물 또는 인간의 바이러스 감염 치료용 조성물도 개시되어 있다.
Description
암은 동물 및 인간의 죽음을 유발하는 원인이다. 암의 정확한 원인은 밝혀지지 않았으나, 흡연 또는 발암 물질에의 노출과 같은 어떤 작용과 어떤 유형의 암 및 종양의 발생사이에 연관관계가 있는 것으로 다수의 연구자에 의해 밝혀졌다.
많은 유형의 화학요법제가 암 및 종양 세포에 대해 효과적이나, 이러한 제제가 모든 유형의 암 및 종양에 적용되는 것은 아니다. 불운하게도 이러한 제제의 다수가 정상 세포도 파괴시킨다. 이러한 화학요법제의 작용에 대한 정확한 메카니즘은 항상 알려져 있는 것은 아니다.
암 치료분야에서의 발전에도 불구하고, 현재까지 유력한 치료 방법은 외과 수술, 방사선 요법, 및 화학요법이다. 화학요법적 접근 방식은 전이된 암 또는 특히 공격성 암에 대항하는 것으로 언급되고 있다. 이러한 세포파괴제 또는 세포증식억지제는 큰 성장 요인을 가지는 암, 즉 세포가 신속하게 분열되는 암에 가장 잘 작용한다. 현재까지, 호르몬, 특히 에스트로겐, 프로게스테론 및 테스토스테론, 및 다양한 미생물에 의해 제조된 몇가지 항생제, 알킬화제 및 대사길항 물질이 종양학자들에게 가용한 치료법의 원액을 이룬다. 정상 세포에는 작용하지 않으면서, 암 및 종양에 대해 특이성을 갖는 이상적인 세포독성제가 매우 바람직하다. 그러나, 불운하게도, 이러한 것은 아직 발견된 바 없으며, 매우 신속하게 분열하는 세포(종양 및 정상 모두)를 표적으로하는 대체 제제가 사용되고 있다.
종양 세포에 대한 유일한 특이성으로인해 종양 세포를 표적으로하는 물질의 개발은 중대한 진보임이 명백하다. 한편, 정상 세포에대해 미미한 효과를 나타내는 반면, 종양 세포에 대해 독성인 물질이 바람직하다. 그러므로, 본 발명의 목적은 정상 세포에는 효과가 없거나, 효과가 적으면서, 포유 동물의 종양 및 암의 성장을 억제하는 데에 효과가 있는 약학 조성물을 제공하는 데에 있다.
보다 상세하게는, 본 발명의 목적은 후술하는 바와 같은 N-클로로페닐카르바메이트 또는 N-클로로페닐티오카르바메이트 유도체 및 약학적 담체를 함유하는 항 암 조성물과, 이에 따른 암의 치료 방법을 제공하는 것이다.
이들 조성물은 또한 바이러스에 대하여도 효과적이다. 그러므로 본 발명의 목적은 또한 HIV, 허피스, 인플루엔자, 리노바이러스 등에 대해 효과적인 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 상승 작용제 (potentiator) 가 조성물의 효과를 개선시키기 위하여 사용된 HIV, 허피스, 인플루엔자, 리노바이러스 등에 대해 효과적인 조성물을 제공하는 것이다.
이들 및 다른 목적은 본 발명의 하기 기술로 부터 명백해 질 것이다.
발명의 요약
포유류, 및 특히 온혈 동물 및 인간 치료용 약학 조성물은 약학적 담체 및 하기 화학식 1 의 N-클로로페닐카르바메이트 및 N-클로로페닐티오카르바메이트, 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산 염으로 이루어진 군에서 선택된 유효량의 항 암 화합물 함유한다:
[식중, n 은 1 내지 3 이며; X 는 산소 또는 황이며, R 은 수소, 저급 알킬 및 저급 알케닐, 시클로헥실, 탄소수 8 이하의 페닐알킬, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된다.]
이들 조성물은 유효량의 N-클로로페닐카르바메이트 및 N-클로로페닐티오카르바메이트를 경구, 직장, 국소 또는 비경구, 정맥투여하거나 또는 종양에 또는 그 부근에 직접 주사하여 인간 또는 동물의 암 및 기타 악성 종양의 성장을 억제하기 위하여 사용된다. 이들 조성물은 종양의 성장을 느리게 하거나 종양을 죽이는데 효과가 있으며, 아직 정상적인 건강한 세포에 대하여 아드리아마이신 보다 더 안전하다. 조성물은 또한 바이러스 감염 치료에도 유용하다.
조성물은 또한 상승 작용제 및 화학요법제와 병용할 수 도 있다.
본 발명은 포유류, 특히 인간 및 온혈 동물의 암 및 종양의 성장 억제를 하는 약학 조성물이다. 조성물은 식물체 전체에 침투효과를 나타내는 제초제인 N-클로로페닐카르바메이트 및 N-클로로페닐티오카르바메이트를 함유한다. 다른 조성물은 상승 작용제 또는 화학요법제 또는 항바이러스제와 함께 N-클로로페닐카르바메이트 및 N-클로로페닐티오카르바메이트를 함유한다.
A. 정의
여기에서 사용된 함유하는이라는 용어는 본 발명의 약학 조성물에 함께 사용될 수 있는 각종 성분을 의미한다. 따라서, 용어 필수적으로 구성된 및 구성된은 함유하는 이라는 용어에 내포된다.
여기에서 사용된, 약학적으로 허용가능한 성분은 적당한 이익/손실비에 맞는, 부적당한 역효과(예컨대, 독성, 자극 또는 알레르기성 반응)가 없이, 인간 및/또는 동물에 사용하기에 적당한 것이다.
여기에서 사용된, 안전하고 유효한 양이라는 용어는 본 발명에서와 같은 방식으로 사용할 때, 부적당한 역효과(예컨대, 독성, 자극 또는 알레르기성 반응)가 없이, 적당한 이익/손실비를 가지는, 원하는 치료적 반응을 산출하기에 적당한 성분의 양을 말한다. 구체적인 안전하고 유효한 양은 치료되는 특수 조건, 환자의 신체적 상태, 치료되는 포유동물의 유형, 치료 기간, 동시 치료법(필요시)의 성질, 및 사용되는 구체적인 제형 및 화합물 또는 이의 유도체의 구조와 같은 요인에 따라 변하될 것이 명백하다.
여기에서 사용되는 약학적 부가염 이라는 용어는 항암성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다. 이들은 아민의 유기 또는 무기산 염이다. 바람직한 산부가염은 히드로클로라이드, 아세테이트, 살리실레이트, 니트레이트 및 포스페이트이다.
여기에서 사용되는 약학적 담체라는 용어는 항암제를 동물 또는 인간에게 전달하는 약학적으로 허용가능한 용매, 현탁제 또는 부형제이다. 담체는 액체 또는 고체일 수 있으며, 계획된 투여 방법에 따라 선택된다.
여기에서 사용되는 암은, 포유 동물에서 발견되는, 모든 형태의 암 또는 신생물 또는 종양을 말한다.
여기에서 사용되는 항암성 화합물은 N-클로로페닐카르바메이트 및 N-클로로페닐티오카르바메이트이다.
여기에서 사용되는 바이러스는 인간 및 기타 온혈 동물의 질환 (바이러스 감염) 을 유발시키는 바이러스를 포함하며, 바이러스에는 예컨대, HIV, 허피스, 인플루엔자, 및 리노바이러스가 포함된다.
여기에서 사용되는 상승작용제 는 N-클로로페닐카르바메이트 및 N-클로로페닐티오카르바메이트와 병용되는, 트리프롤리딘 및 이의 시스-이성체와 같은 물질이다. 상승 작용제는 면역계에 영향을 주거나 약의 효능을 증가 시킬 수 있다.
여기에서 사용되는 화학요법제는 DNA-상호작용제, 대사 길항제, 튜블린-상호작용제, 호르몬 제 및 기타 약물, 예컨대 아스파라기나아제 또는 히드록시우레아가 포함된다.
B. 항암성 조성물
항암성 조성물은 제초제 작용으로 공지된 N-클로로페닐카르바메이트 및 N-클로로페닐티오카르바메이트이다. 이들은 특정 식물 또는 잡초의 병을 예방 및 박멸하기 위하여 사용된다. 식물체 전체에 침투효과를 나타내는 제초제는 식물에 의하여 흡수되는 그들의 능력 및 식물을 통해 이동하는 능력에 의하여 다른 제초제와 구별된다. 이러한 식물체 전체에 침투효과를 나타내는 능력은 본 발명의 화합물에 필수적인 것은 아니다.
화학물은 하기 화학식 1 및 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다.
[화학식 1]
[식중, n 은 1 내지 3 이며; X 는 산소 또는 황이고, R 은 수소, 저급 알킬 및 저급 알케닐, 시클로헥실, 탄소수 8 이하의 페닐알킬 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된다.]
바람직한 화합물은 R 이 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 바람직하게는 이소프로필이고, X 는 산소이며, n 이 1 이고 클로로기가 페닐기의 3 위치에 있는 화합물이다. N-3-클로로페닐카르바메이트가 가장 바람직한 화합물이다.
이들 화합물은 위트만 (1954) 에 의해 발행된 U.S. 2,695,225 호 및 스트레인 (1956) 에 의하여 발행된 U.S. 2,734,911 호에 기술된 방법에 따라 제조된다.
C. 화학요법제
화학요법제는 일반적으로 DNA-상호작용제, 대사 길항제, 튜블린-상호작용제, 호르몬제 및 기타 약물, 예컨대 아스파라기나아제 또는 히드록시우레아로 분류된다. 화학요법제의 각 군은 활성 또는 화합물의 형태에 따라 더 세분될 수 있다. 본 발명의 N-클로로페닐카르바메이트 및 N-클로로페닐티오카르바메이트와 병용된 화학요법제는 이러한 군의 모든 화합물을 포함한다. 화학 요법제 및 이의 투여 방법에 대한 자세한 사항은 도르 등의 Cancer Chemotherapy Handbook, 2 판, 15-34 페이지, Appleton Lange (Connecticut, 1994) (참고로 본 발명의 일부를 구성함)를 참조하라.
DNA-상호작용제에는 알킬화제, 예컨대, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 알트레타민; DNA-가닥 파괴제, 예컨대 블레오마이신; 삽입성 토포이소머라아제 II 억제제, 예컨대 댁티노마이신 및 독소루비신; 비삽입성 토포이소머라아제 II 억제제, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드; 및 DNA 부구(minor groove)결합제 플카미딘이 포함된다.
알킬화제는 세포성 DNA, RNA 및 단백질 분자 그리고 적은 아미노산, 글루타티온 및 유사한 화합물과의 공유결합성 화학적 부가물을 형성한다. 일반적으로, 이러한 알킬화제는 세포성 성분중의 친핵성 원자, 예컨대 핵산, 단백질, 아미노산 또는 글루타티온중의 아미노, 카르복실, 포스페이트, 술프히드릴기와 반응한다. 암 치료에 있어서, 이러한 알킬화제의 메카니즘 및 역할이 완전히 이해된 것은 아니다.
전형적인 알킬화제로는 하기의 것들이 포함된다:
클로람부실, 시클로포스파미드, 이소파미드, 메클로레타민, 멜팔란, 우라실 머스타드와 같은 질소 머스타드;
티오테파와 같은 아지리딘;
부술판과 같은 메탄술포네이트 에스테르;
카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신과 같은 니트로소 우레아;
시스플라틴, 카르보플라틴과 같은 백금 착화합물;
미토마이신 및 프로카르바진, 다카르바진 및 알트레타민과 같은 생감소성 알킬화제;
DNA-가닥 파괴제는 블레오마이신을 포함한다;
DNA-토포이소머라아제 II 억제제는 하기의 것들을 포함한다;
삽입제, 예컨대 암사크린, 댁티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 및 미톡산트론;
비삽입제, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드.
DNA 부구 결합제는 플리카마이신이다.
대사 길항제는 하나 또는 다른 두 개의 주된 메카니즘에 의해 핵산의 제조를 방해한다. 일부 약물은 DNA 합성을 위한 직전 전구체인 디옥시리보뉴클레오시드 삼인산의 제조를 억제하여 DNA 복제를 억제한다. 몇가지 화합물은 뉴클레오티드 동화 경로에서 이들을 치환할 수 있는 퓨린 또는 피리미딘에 충분히 친화성이 있다. 이어서, 이러한 유사체는 보통의 대응부 대신에 DNA 및 RNA 로 치환될 수 있다. 여기에서 유용한 대사 길항제는 하기의 것들을 포함한다:
메토트렉세이트 및 트리메트렉세이트와 같은 엽산염 길항제,
플루오로우라실, 플루오로데옥시유리딘, CB3717, 아자시티딘, 시타라빈 및 플록스유리딘과 같은 피리미딘 길항제;
퓨린 길항제는 머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈, 펜토스타틴을 포함한다;
당개질 유사체는 시크트라빈, 플루다라빈을 포함한다;
리보뉴클레오티드 리덕타아제 억제제는 히드록시우레아를 포함한다.
튜블린 상호작용제는 튜블린상에 있는 특정한 부위에, 포말 세포성 미소세관을 중합하는 단백질을 결합시킴으로써 작용한다. 미소세관은 임계적 세포 구조 단위체이다. 상호작용제가 단백질에 결합할 때, 세포는 미소세관을 형성할 수 있는 튜블린-상호작용제는 빈크리스틴 및 빈블라스틴, 이들 모두의 알칼로이드 및 팔크리탁셀을 포함한다.
호르몬제는 또한 암 및 종양의 치료에 유용하다. 이들은 호르몬 민감성 종양에 사용되며, 통상 천연 원료로부터 유도된다. 이들은 하기의 것들을 포함한다:
에스트로겐, 컨쥬게이트된 에스트로겐 및 에티닐 에스트라디올 및 디에틸스틸베스테롤, 클로로트리아니센 및 이데네스트롤;
히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 및 메게스토롤과 같은 프로게스틴;
테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트; 플루옥시메스테론, 메틸테스토스테론과 같은 안드로겐.
아드레날 코르티코스테로이드는 천연 아드레날 코르티솔 또는 히드로코르티손으로부터 유도된다. 이들은 유사 분열을 억제하고, DNA 합성을 정지시키는 능력이외에 항염성이라는 장점으로 인해 사용된다. 이러한 화합물은 프레드니손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론 및 프레드니솔론을 포함한다.
황체 호르몬 방출 호르몬제 또는 고나도트로핀 방출 호르몬 길항제는 전립선 암의 치료에 일차적으로 사용된다. 이들은 류프롤리드 아세테이트 및 고세렐린 아세테이트를 포함한다. 이들은 시험물의 스테로이드의 생합성을 방해한다.
항호르몬 항원은 하기의 것들을 포함한다:
타모시펜과 같은 항에스트로겐제,
플루타미드와 같은 항안드로겐제; 및
미토탄 및 아미노글루테티미드와 같은 항아드레날린제.
히드록시우레아는 리보뉴클레오타이드 리덕타아제 효소의 억제를 통해 1 차적으로 작용하는 것으로 보인다.
아스파라기나아제는 아스파라긴을 비작용성 아스파르트산으로 전환시키고, 종양에서의 단백질 합성을 봉쇄한다.
탁솔은 바람직한 화학요법제이다.
D. 상승 작용제
상승 작용제 는 약학 조성물의 효능을 향상 또는 증가시키거나 면역계에 작용하는 임의의 물질일 수 있다. 이러한 상승 작용제는 화학요법제 및 N-클로로페닐카르바메이트 및 N-클로로페닐티오카르바메이트와 병용되는 트리프롤리딘 및 이의 시스 이성체이다. 트리프롤리딘은 미국 특허 제 5,114,951(1992) 호에 기재되어 있다. 다른 상승 작용제는 프로코다졸, 1H-벤즈이미다졸-2-프로판산; [β-(2-벤즈이미다졸) 프로피온산; 2-(2-카르복시에틸)벤즈이미다졸; 프로파졸이다. 프로코다졸은 바이러스 및 박테리아 감염에 대해 비선택적 활성 면역보호제이며, 여기에서 청구된 조성물과 병용할 수 있다. 암, 종양, 백혈병 및 바이러스 감염의 치료에 있어서, N-클로로페닐카르바메이트 및 N-클로로페닐티오카르바메이트 만을 사용하거나 또는 화학요법제를 병용하는 것이 효과적이다.
일반적으로 약학적 조성물의 활성을 증가시키기 위한 유효량이 사용된다.
프로피온산 및 그의 염 및 에스테르도 또한 여기에서 청구된 약학적 조성물과 병용될 수 있다.
비타민 A, C 및 E 와 베타-카로틴과 같은 산화 방지 비타민을 본 발명의 조성물과 함께 투여할 수 있다.
E. 약제형
임의의 적당한 약제형을 본 발명의 방법에 사용할 수 있다. 화합물 및 담체의 형태 및 양은 온혈 동물 또는 인간의 종, 체중 및 치료되는 종양에 따라 광범위하게 변화될 수 있다. 일반적으로 1 kg 의 체중당 약 2 mg 내지 약 400 mg 의 양이 적당하다. 1 kg 의 체중당 15 mg 내지 약 150 mg 이 바람직하다. 일반적으로 사람에 있어서의 투여량은 쥐와 같은 작은 온혈 동물의 투여량보다 적다. 단위 투여제는 단일 화합물 또는 다른 화합물 또는 다른 암 억제 화합물과의 혼합물을 함유할 수 있다. 단위 투여 형태는 또한, 희석제, 증량제, 담체 등을 포함할 수 있다. 이러한 단위 투여제는 환제, 정제, 캡슐과 같은 고체 또는 겔 형태일 수 있거나, 경구, 직장, 국소, 정맥주사 또는 비경구 투여에 적당한 액체 형태일 수 있거나, 종양 또는 그 부근으로 주사된다.
화학요법제에 대한 N-클로로페닐카르바메이트 및 N-클로로페닐티오카르바메이트의 비 및 범위는 치료될 암 또는 종양의 형태 및 특히 화학요법제에 의존된다. 사용된 화학요법제의 양은 N-클로로페닐카르바메이트 및 N-클로로페닐티오카르바메이트의 양 보다 작게 사용될 수 있으며 범위는 0.5 mg/kg 체중 내지 약 400 mg/kg 체중 범위일 수 있다.
F. 약물 전달 제형
항암제 화합물은 전형적으로 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합된다. 이러한 담체는 고체 또는 액체일 수 있으며, 이러한 형태는 일반적으로 사용되는 투여 형태를 기준으로 선택된다. 활성제는 응집 분말의 형태로서, 정제 또는 캡슐, 또는 액체 형태로 함께 투여될 수 있다. 적당한 고형 담체의 예로는 락토오즈, 수크로오즈, 젤라틴 및 한천이 포함된다. 캘슐 또는 정제는 용이하게 제형화될 수 있으며, 용이하게 삼키거나 씹을 수 있고; 다른 고체 형태로는 과립 및 벌크 분말이 포함된다. 정제는 적당한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제, 유동유도제, 및 융해제를 함유할 수 있다. 적당한 액체 투여 형태로는 용액 또는 수중 현탁액, 약학적으로 허용가능한 지방 또는 오일, 알콜 또는 에스테르를 포함하는 다른 유기 용매, 유화액, 시럽 또는 엘릭시르, 현탁액, 용액 및/또는 비비등성 과립으로부터 재구성된 현탁액 및 비등성 과립으로 부터 재구성된 비등성 제제가 포함된다. 이러한 액체 투여 형태는 예컨대 적당한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 증점제 및 융해제를 함유할 수 있다. 경구 투여 형태는 향료 및 착색제를 임의로 함유할 수 있다. 비경구 및 정맥 투여 형태는 미네랄, 및 선택된 주사 및 전달계의 형태에 상응하도록 만들 수 있는 다른 물질을 포함한다.
본 발명의 경구 투여 형태를 제형화하는 데에 사용될 수 있는, 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 구체적인 예는 로버트 등의 미국 특허 제 3,903,297 호 (1975.9.2)에 기재되어 있다. 본 발명에서 유용한 제형을 제조하는 기술 및 조성물은 하기 참고 문헌,7 Modern Pharmaceutics,Chapters 9 및 10(Banker Rhodes, Editors, 1979); Lieberman 등의Pharmaceutical Dosage Forms; Tablets(1981), 및 Ansel 의Introduction to Pharmacetical Dosage Forms 2nd Edition(1976).
G. 치료 방법
치료 방법은 치료되는 특정한 형태의 바이러스 또는 종양의 치료에 유효한 적당한 임의의 방법일 수 있다. 치료는 경구, 직장, 국소, 비경구, 정맥 투여 또는 종양에 또는 그 부근에 주사등으로 수행할 수 있다. 유효량을 사용하는 방법은 또한 치료되는 종양에 따라 변한다. 적당한 담체, 첨가적인 암 억제용 화합물 또는 작용을 촉진하는 화합물 또는 희석제와 배합된 N-클로로페닐카르바메이트 및 N-클로로페닐티오카르바메이트 화합물을 정맥내, 피하, 또는 근육내 투여에 의해 비경구적으로 치료하는 것이 화합물을 온혈 동물에 투여하는 바람직한 방법이 될 것이라고 믿어진다.
바이러스성 감염의 치료 방법은 경구, 직장, 국소, 비경구 또는 정맥내 투여에 의할 수 있다. 활성 시간 및 투여량은 처리되는 바이러스 및 원하는 혈액 수준에 달려있게될 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 실시하기 위한 것이나 이에 한정되는 것은 아니다.
결장, 유방 및 폐 종양세포 테스트
하기의 세포 배양 테스트를 수행하여, 인간의 결장, 유방 및 폐 종양세포에 대한 N-클로로페닐카르바메이트 및 N-클로로페닐티오카르바메이트 성분의 독성 테스트를 수행 하였다. 세포의 생존 능력은 MTT (3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드) 의 환원 관찰을 통해 테스트하였다. MTT 효력 검정은 세포 생존능력을 측정하는 것으로 잘 알려져 있다.
결장 종양세포 (아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (ATCC) 으로부터의 HT29) 및 유방 종양세포 (ATCC 로부터의 세포라인 유래 MX1) 을 10 % 소태아 혈청을 함유하는 이글스 최소 필수 배지 (Eagle's Minimal Essential Medium) 에서 배양하였다. 폐 종양세포 (ATCC 세포라인 유래 A549) 를 10 % 소태아 혈청을 함유하는 함스 에프 12 배지 (Ham's F12 Medium) 에서 배양하였다.
종양세포를 이주시켜 원하는 세포 농도로 배양 플라스크내에 접종하였다. 배양 배지를 제거하고, 세포 시트를 인산염 완충 식염수 (PBS) 로 2 회 세척하였다. 플라스크에 접종하기전에 세포를 트립신으로 처리하고 분쇄하였다. 달리 지시된 것이 없으면, 공기내 5±1% 이산화탄소의 습윤된 대기내에서 37±1℃ 로 인큐베이션시켰다. 배양액이 50 - 80 % 유착될때까지 배양액을 인큐베이션시켰다.
플라스크가 2 차 유착될때, 세포들을 2 차 배양하였다. 배지를 플라스크로부터 흡인하고, 세포 박판을 PBS 로 2 회 세척하였다. 다음에, 트립신 용액을 각각의 플라스크에 첨가하여, 세포 박판을 덮어씌었다. 상기 트립신 용액을 30-60 초후에 제거하고, 플라스크를 실온에서 2 내지 6 분간 인큐베이션시켰다. 세포의 90 %가 제거되었을때, 성장배지를 첨가하였다. 분쇄를 통해 세포를 제거하고, 무균 원심분리 튜브로 옮겼다. 현탁액내 세포의 농도를 결정하였으며, 적당하게 희석하여 5000 세포/ml 의 농도를 얻었다. 96-웰 바이오에세이 플레이트의 정해진 웰에서 상기 세포를 2 차 배양하였다 (200 마이크로리터 세포 현탁액/웰). PBS 를 잔존하는 모든 웰에 첨가하여 습도를 유지하였다. 그 다음, 테스트 물품 처리전에 상기 플레이트를 밤새 인큐베이션시켰다.
테스트 물품의 각 투여량은 배양액 4 중 웰을 각 희석액 100 마이크로리터로 처리하는 것을 통해 테스트하였다. 용매 대조군으로 정해진 그러한 웰에는 추가적으로 메탄올 대조구 100 마이크로리터를 공급하였으며 ; 음성 대조군 웰에는 추가적으로 처리 배지 100 마이크로리터를 공급하였다. PBS 를 테스트 물품이나 배지로 처리되지 않은 잔존 웰에 첨가하였다. 그 다음, 상기 플레이트를 약 5 일간 인큐베이션시켰다.
5 일간의 인큐베이션 말미에서, 각각의 투여량 군을 현미경으로 조사하여 독성을 평가하였다. 0.5 mg/ml MTT 희석액을 처리배지에서 제조하고, 상기 희석액을 0.45 마이크로미터 필터로 여과하여 비용해된 결정들을 제거하였다. 배지를 바이오에세이 플레이트의 웰로부터 제거하였다. 그후, 즉시, 상기 여과된 MTT 용액 2000 마이크로리터를 2 개의 비처리된 블랭크 테스트 웰을 제외한 모든 테스트웰에 첨가하였다. 상기 2 개의 블랭크 웰에는 처리 배지 200 마이크로리터를 공급하였다. 상기 플레이트를 약 3 시간 동안 인큐베이터로 다시 옮겼다. 인큐베이션후, MTT 함유 배지를 제거하였다. 과다한 배지를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 약 2 시간 동안 교반시켰다.
분자 장치 (Menlo Park, CA) VMax 플레이트 판독기로, 각각의 웰에 대해 550 nm(OD550) 에서의 흡광도를 측정하였다.
용매 대조군 웰의 평균 OD550및 각각의 테스트 물품 희석액의 평균 OD550, 및 블랭크 웰 및 양성 대조군 각각의 평균 OD550을 계산하였다. 용매 대조군 웰 및 테스트 물품 웰 각각의 평균치로부터 블랭크 웰의 평균 OD550를 공제하여, 상응하는 평균 OD550를 제공하였다.
대조군의 % = (테스트 물품 희석액의 보정된 평균 OD550)/(용매 대조군의 보정된 평균 OD550)× 100
세로좌표 (직선) 상에 대조군의 %, 그리고 가로좌표 (로그) 상에 테스트 물품 농도를 통해 세미-로그 플롯으로 투여량 반응 곡선을 작성하였다. 각각의 테스트 물품에 대한 플롯으로부터 EC50이 보간되었다.
메탄올에 투여된 테스트 물품에 대해서, 별개의 반응들을 준비하여 메탄올 자료에 대해 보정하였다.
아드리아마이신을 양성 대조군으로 사용하였다. 모든 경우에 있어서, 이것은, 1 또는 2 번의 기록을 통해, 그 어느 테스트 물질 보다 더 독성이 있었다. 아드리아마이신은 현재 사용되는 것중에서 가장 강력한 제제중의 하나이며 중대한 부작용을 갖는 제제이다. 상당히 효과적인 다른 화학요법제의 피크 플라즈마 농도는 아드리아마이신 농도 보다 10 내지 50 배 더 높을 수 있다. EC-50 은 세포의 절반이 죽은 경우의 농도이다.
| 테스트 물질 | EC-50 결과 (ppm 또는 μg/ml) | |||||
| HT29 | HT29 | MX1 | MX1 | A549 | A549 | |
| 아드리아마이신 | 0.003 | 0.006 | 0.02 | 0.001 | 0.03 | 0.009 |
| 클로로프로팜R | 13.3 | 11.4 | 91.8 | 108 | 12.6 | 92.5 |
정상적인 건강한 세포들에서, 다음의 결과들이 획득되었다 :
| 테스트 물질 | EC-50 | |||||
| 기관지 세포 | 각질 세포 | 섬유아 세포 | ||||
| 클로로프로팜R | 0.002 | 15.2 | 3.9 | 13.0 | 152 | 64.2 |
| 아드리아마이신 | 0.015 | 0.0020 | 0.0035 | 0.0093 | 0.065 | 0.10 |
이러한 실험들은 이들 조성물이 건강한 세포에 의미있는 정도로 영향을 주지않은채, 종양세포를 죽이는데 효과적이라는 것을 보여준다.
기타 작용
화학치료제 및 상승작용제와의 혼합 이외에, N-클로로페닐카르바메이트 및 N-클로로페닐티오카르바메이트는 살균체, 제조체 또는 다른 항바이러스제와 병용될 수 있다. 바람직한 제초제 및 살균제는 카르벤다짐, 플루코나졸, 베노밀, 글리포스페이트 및 프로피코다졸을 포함한다.
N-클로로페닐카르바메이트 및 N-클로로페닐티오카르바메이트는 또한 리노바이러스, HIV, 허피스, 및 인플루엔자를 포함하는 바이러스에 대해 효과적이다. 바이러스 감염 치료에서, N-클로로페닐카르바메이트 및 N-클로로페닐티오카르바메이트는 바이러스 감염치료를 효과적으로 하기 위하여 항 바이러스제와 함께 병용될 수 있다.
많은 제초제 단독, 또는 다른 제초제 및 살균제와의 병용은 유리한 항-종양 효과를 나타낼 것으로 여겨진다.
Claims (17)
- 하기 화학식 1 의 N-클로로페닐카르바메이트 및 N-클로로페닐티오카르바메이트, 및 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산 염을 안전하고 유효한 양 함유하는 바이러스 감염 및 암 또는 종양 치료용 약학 조성물:[화학식 1][식중, n 은 1 내지 3 이며; X 는 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되며, R 은 수소, 저급 알킬 및 저급 알케닐, 시클로헥실, 페닐 및 탄소수 8 이하의 페닐알킬로 이루어진 군에서 선택된다.]
- 제 1 항에 있어서, 안전하고 유효한 양의 화학요법제를 더 함유하는 약학 조성물.
- 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 안전하고 유효한 양의 N-클로로페닐카르바메이트 및 N-클로로페닐티오카르바메이트를 함유하는 약학 조성물.
- 제 1 항, 2 항 또는 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R 이 탄소수 1 내지 4 의 알킬이고, n 이 1 이며, X 가 O 이고 클로로가 페닐의 3 위치에 있는 약학 조성물.
- 제 2 항, 3 항 또는 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학요법제가 DNA-상호작용제, 대사길항제, 튜불린-상호작용제, 호르몬제, 아스파라기나아제 또는 히드록시우레아로 이루어진 군에서 선택된 약학 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 상기 화학요법제가 아스파라기나아제, 히드록시우레아, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 알트레타민, 블레오마이신, 댁티노마이신, 독소루비신, 에토포시드, 테니포시드, 탁솔, 플카미딘, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 플루오로데옥시유리딘, CB3717, 아자시티딘, 시타라빈, 플록스유리딘, 머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈, 펜토스타틴, 시크트라빈 및 플루다라빈으로 이루어진 군에서 선택된 약학 조성물.
- 제 1 항, 2 항, 3 항, 4 항, 5 항 또는 6 항중 어느 한 항에 있어서, 상승작용제를 더 함유하는 약학 조성물.
- 약 2 mg/kg 체중 내지 약 400 mg/kg 의 제 1 항, 2 항, 3 항, 4 항, 5 항, 6 항 또는 7 항 중 어느 한항에 따른 약학 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는 온혈 동물의 암 치료 방법.
- 제 8 항에 있어서, 상기 N-클로로페닐카르바메이트을 경구, 장, 정맥, 비경구로 투여하거나 또는 종양에 또는 그 부근에 주사하여 투여하는 방법.
- 안전하고 유효한 담체 및 하기 화학식 1 의 N-클로로페닐카르바메이트 및 N-클로로페닐티오카르바메이트, 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기산 염을 함유하는 암, 종양 및 바이러스 감염 치료에 효과적인 단위 투여용 조성물:[화학식 1][식중, X 는 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되며, n 은 1 내지 3 이고, R 은 수소, 저급 알킬 및 저급 알케닐, 시클로헥실, 탄소수 8 이하의 페닐알킬, 페닐로 이루어진 군에서 선택된다.]
- 제 10 항에 있어서, 상기 카르바메이트가 N-3-클로로페닐카르바메이트이며, 약 2 mg/kg 체중 내지 약 400 mg/kg 의 상기 N-3-클로로페닐카르바메이트가 투여되는 단위 투여용 조성물.
- 제 10 항 또는 11 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 산 부가염이 히드로클로라이드, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트 및 살리실레이트로 이루어진 군에서 선택된 단위 투여용 조성물.
- 제 12 항에 있어서, 안전하고 유효한 양의 화학요법제를 더 함유하는 단위 투여용 조성물.
- 제 10 항, 11 항, 12 항 또는 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학요법제가 DNA-상호작용제, 대사길항제, 튜불린-상호작용제, 호르몬제, 아스파라기나아제 또는 히드록시우레아로 이루어진 군에서 선택된 단위 투여용 조성물.
- 제 14 항에 있어서, 상기 화학요법제가 아스파라기나아제, 히드록시우레아, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 알트레타민, 블레오마이신, 댁티노마이신, 독소루비신, 에토포시드, 테니포시드, 탁솔, 플카미딘, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 플루오로데옥시유리딘, CB3717, 아자시티딘, 시타라빈, 플록스유리딘, 머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈, 펜토스타틴, 시크트라빈 및 플루다라빈으로 이루어진 군에서 선택된 약학 조성물.
- 제 15 항 에 있어서, 약 2 mg/kg 체중 내지 약 400 mg/kg 의 상기 N-클로로페닐카르바메이트가 투여되는 단위 투여용 조성물.
- 제 11 항, 12 항, 13 항, 14 항 또는 15 항중 어느 한 항에 있어서, 안전하고 유효한 양의 상승작용제를 더 함유하는 단위 투여용 조성물.
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