TW422685B - A pharmaceutical composition for treating viral infections and cancers or tumors - Google Patents

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經濟部中央橾準局員工消費合作社印$L A7 B7 五、發明説明（1 ) 技術範疇 本發明係醫藥組合物，其抑制在哺乳類，特別地在人和 溫血動物中癌症和腫瘤之生長。本組合物對抗病毒亦有效 °本组合物含氯苯基胺甲酸酯和N-氣苯基硫胺甲酸酯， 其係系統性除草劑。其他組合物含N -氯苯基胺甲酸酯和；^ _ 氣苯基硫胺甲酸酯，與增效劑或化學治療劑或抗病毒劑一 起0 發明背景 癌症在動物和人中爲領先之死因。癌症之正確原因係未 知’但某些活動如抽煙或暴露於誘癌劑與某些類型之癌症 和腫瘤之發生間之連結已由多數之研究所示。 許多類型之化學療劑已顯示有效對抗癌症和腫瘤細胞， 但並非所有類型之癌症和腫瘤對此些劑反應。不幸地，許 多此些劑亦破壞正常細胞。此些化學療劑之作用之正確機 制則常未知β 雖然在癌症治療領域之進展，但是目前之前導療法爲外 科手術、照射和化學療法。化學醫療途徑據説對抗轉移之 癌症或特別攻擊性者^如此殺細胞或靜細胞劑與大生長因 子對癌症作用良好，即其細胞快速分裂者。目前，激素， 特別地動情素、黃體素和睪固酮，及多種微生物所產生之 些k生素、坡化劑和抗代謝劑形成癌學者可得之大部分 療法。對癌症和腫瘤細胞具特異性，而不影響正常細胞之 理‘VW細胞毒性劑應爲極必要的。不幸地，沒有一個被發現 而是已使用睇準快速分裂細胞（腫瘤和正常兩者）之劑。 __________ - 4 - 本紙張妓適财關家揉準（CNS) A4· (21QX297公着） ! I I I —^ —画 II 丁 (請先閲1*-背面之項再填寫本頁) A7 B7 422685 第85105603號專利申請案 中文説明書修年5月） ---- 五、發明説明（） 清楚地，應摇準腫瘤細胞之物質之發展應爲突破，因對 其之一些唯一特異性。可替代地，對腫瘤細胞爲細胞毒 性，而對正常細胞引起溫和效果之物質應爲所要的a 因此，本發明之目標係在提供醫藥组合物，其有效於抑 制在哺乳類中腫瘤和癌症之生長’而對正常細胞具溫和或 無作用。 更特異地，本發明之目標係在提供抗癌組合物，包括醫 藥載體和如在此所界定之N -氣苯基胺甲酸酯或N -氣苯基硫 胺甲酸酷衍生物，與治療如此癌症之方法一起。 此些组合物亦有效對抗病毒。因此，本發明之進—步目 標係在提供有效對抗ΗIV、癌療、流行性感冒、鼻病毒及 其類似物之组合物。 本發明之進一步目標係在提供有效對抗ΗIV、疱疹、流 行性感冒、鼻病毒及其類似物之組合物，其中使用增效劑 以改進组合物之有效性。 此些和其他目標將自本發明之以下詳細説明變得明白。 發明簡要 治療哺乳類，及特別地溫血動物和人之醫藥组合物，包 括醫藥載體和有效量抗癌化合物，選自一群包括下式之Ν-氣苯基胺曱酸酯和Ν -氣苯基硫甲酸酯：

C

X

II

N-C-X-R Η 其中η係自1至3 ’ X爲氧或硫及r係選自一群包括氫、低碳

L:\EXT\43U3662.DOC 本紙張家辟（⑽）Μ規格（21〇χ297公釐） ----------1^.------ir------^ {請I聞讀背s'之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局負工消費合作衽印製 5 - 422685 A7 B7 經濟部中央樣準局員工消费合作社印裝 五、發明説明（3 烷基和低碳烯基、環己基、多至8個碳原子之苯烷基和苯 基及此些化合物在醫藥上可接受之無機或有機酸鹽。 此些组合物可用以抑制在人或動物中癌症和其他惡性腫 瘤之生長’由將有效量之N -氣苯基胺甲酸酯和N -氣苯基硫 胺甲酸酯口服 '直腸、局部、腸外、靜脈内施用，或直接 注進或入腫瘤中。此些组合物係有效於殺死或延缓腫瘤之 生長，係對正常、健康之細胞較亞得里亞黴素（adriamycin) 更安全。組合物亦有用於治療病毒感染。 本組合物亦可與增效劑和化學醫療劑結合使用。 發明之詳細説明 A.定義 如在此所用，"包括"一詞指不同组成份可共同採用於本 發明之醫華組合物中。於是，11必要地包含"和"包含"等詞 係涵蓋在包括一詞中β 如在此所用，"在醫藥上可接受之"成份爲適於用於人和/ 或動物者’而無不當之逆副作用（如毒性、刺激性和過敏反 應），相對應於合理之利益/冒險比率。 如在此所用’"安全和有效之量__ 一詞係指成份之量，其 係足以生成所要之醫療反應，而無不當之逆副作用（如毒性 、刺激性或過敏反應），當用於本發明之方式時，相對於合 理之利益/冒險比率。特定之"安全和有效之量將明顯地因 —些因子如所要治療之特殊病症、病人之物理狀態、所要 治療之哺乳類型、治療之持續期間、共同療法之本質（若有 時）及抓用之特殊調配物和化合物或其衍生物之結構而變化 -6- 本纸張尺度適用中國國家榣準（CNS >六4说格（210χ297公釐） ----------^------1Τ------^ ' f ' . (請先闖讀背面之注意事項再矽寫本頁} A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 五、發明説明i：4 ) 如在此所用，”醫藥加成鹽，，包括抗癌化合物之在醫藥上 可接受之鹽。此些包括胺類之有機或無機酸鹽。較佳之酸 鹽爲氫氣鹽、乙酸鹽、柳酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽。 如在此所用，"醫藥载體"爲在醫藥上可接受之溶劑、懸 浮劑或媒劑，供傳送抗癌劑至人或動物中。載體可爲液或 固態，及係以在心中所計劃之施藥方式選定。 如在此所用，"癌症，，係指在哺乳類中所見之所有類型之 癌症或贅瘤或腫瘤。 如在此所用，，，抗癌化合物，，爲Ν•氣苯基胺甲酸酯和N—氯 苯基硫胺甲酸酯。 如在此所用，"病毒"包括在人和其他溫血動物中造成疾 病（病毒感染）之病毒，如HIV病毒、疱疹、流行性感冒和 鼻病毒。 如在此所用，"增效劑_，爲如三脯里定（tripr〇Hdine)和其順 式異構物之物質，其係與>^_氣苯基胺甲酸酯和N-氣苯基硫 胺甲酸酯合併使用。增效劑可影響免疫系統或増強藥物之 效力。 如在此所用，"化學療劑"包括DNA交互作用劑、抗代謝 劑、微管素父互作用劑、激素劑和其他如天冬醯胺酸酶或 幾脲。 B.抗癌化合物 抗癌化合物爲N-氣苯基胺甲酸酯和N-氣苯基硫胺甲酸酯 ，其係已知於其除草活性。其爲系統性除草劑，用以防止 良紙張尺度適用中國國家標準（CNS)蝴洛（2Ι〇χ297公廣 -------------裝------訂------^ - , (請先閲水背面之注$項#.填寫本頁) 經濟部中央標革局舅工消費合作社印製 422685 第85105603號專利申請案 A7 中文説明書修正頁(86年5月) B?五'發明説明（) 或根絕某些植物或雜草3系統性除草劑係不同於其他除 草劑在其能被植物所吸收及移動至植物内之能力。系統性 能力並不爲本發明化合物之必要需求。 該等化合物具以下之結構 Cin <〇)-n-c-x-r Η 其中η係自1至3，X爲氧或硫及R係選自一群包括氫、低碳 烷基和低碳烯基、環己基、多至8個碳原子之苯烷基和苯 基，及此些化合物在醫藥上可接受之鹽。 較佳之化合物係該等，其中R爲具1至4個碳原子之垸 基，較佳地異丙基及X爲氧、η爲1和氣基係在苯基之3位置 上。Ν-3-氯苯基胺甲酸酯爲較佳之化合物。 此些化合物係根據在頒與Witman( 1954)之美國專利第 2,695,225號和頒予31&^1(1956)之美國專利第2,734,911號中 所述之方法製備。 C.化學醫療劑 化學醫療劑通常歸類爲DNA-交互作用劑、抗代謝劑、 微管素·交互作用劑、激素劑和其他如天冬酿胺酸酶或輕 脲。各群之化學醫療劑可進一步由活性或化合物之型態區 分。與N-氣苯基胺甲酸酯和N-氣苯基硫胺甲酸酯组合使用 之化學醫療劑包括所有此些群之成員。爲化學醫療劑和其 施藥之方法之詳細討論，見Dorr等人，癌症化學療法手册， 第 2 版，15-34 頁，Appleton和 Lange(康乃狄克州，1994)， 裝 訂 旅 (請先k讀背&之注意事項再填寫本頁)

L:\EXTM3\43662-DOC 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 2 p g p > 第85105603號專利申請案 、、 中文説明書修正頁(86年5月） A7 B7 五、發明説明（） 在此併入供參考。 DNA-交互作用劑包括娱*化劑，例如順#素（Cisplatin)、 環磷醯胺、格鏈孢胺（Altretamine) ; DNA股破裂劑如博菜黴 素；嵌入拓樸異構酶II抑制劑，例如放線菌素和多索紅菌 素）；非嵌入拓樸異構酶II抑制劑如伊托婆苷（Etoposide)和 坦尼婆驻（Teniposide);及DNA次要凹槽結合劑摺皺黴素 (Plicamydin)。 燒化劍與細胞DNA、RNA和蛋白質分子和與較少之胺基 酸、麩胱甘肽和相似之化學物形成共償化學加成物。通 常，此些烷化劑與在細胞成份中之親核性原子反應，如胺 基、幾基、磷酸根、在核酸、蛋白質、胺基酸或熟脱甘肽 中之氫硫基。此些烷化劑在癌療法中之機制和角色並未完 全瞭解： 氮芬末，如氣胺布西（Chlorambucil)、環磷臨胺、異弗 酿胺（Isofamide)、美氣乙胺（Mechlorethamine)、美法蘭 (Melphalan)、尿喊咬芥末； 乙烯亞胺如三伸乙基硫磷醯胺； 甲磺酸酯如1,4 -丁二醇二甲磺酸酯； ， 亞确脉如亞硝脉氮芥、洛馬氣芬（Lomustine)、鏈糖菩 素； 銷錯鹽如順始素（Cisplatin)、藏始素； 生物還原性坑化劑如絲裂徵素和脯卡胖（Procarbazine)、 達卡胖（Dacarbazine)和格鏈孢胺（Altretamine); DNA股破裂劑包括博菜黴素； ί:Έ?ΟΛ43\43662-Π〇〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι〇Χ2ί>7公釐） -----------,,*衣------，玎------..^ (請先閲讀背面〗之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 422685 a7 B7 五、發明説明（7 ) DNA拓樸異構物Π抑制劑包括以下： 嵌入劑，如胺囊林（Amsacrine)、放線菌素D、道諾紅菌 素 '多索紅®素、乂·達紅每素和絲裂黃從（Mitoxantrcme) » 非嵌入劑如伊托婆苷（Etoposide)和坦尼婆苷（Tenip0Side) 〇 DNA次要凹槽結合劑爲摺皺黴素（plicamycin：) β 抗代謝劑由兩種主要機制之一或另·--^擾核酸之產生0 一些藥物抑制去氧核糖核酸甞三磷酸酯之產生，其係DNA 合成之中間先質，因此抑制DNA複製。一些化合物係充足 地類似嘌呤或嘧啶，能在合成核苷酸途徑中將其取代。此 些類似物然後可取代入DNA和RNA，替代其正常之對應部 份。在此有用之抗代謝劑包括： 葉酸拮抗劑如甲胺蝶呤或三甲蝶呤 嘧啶拮抗劑如氟尿嘧啶、氟去氧尿甞、CB3717、氮胞 甞、胸阿拉伯糖苷和氟氧尿甞 嘌呤拮抗劑包括氫硫嘌呤、6-硫烏嘌呤、弗達阿拉伯糖 ^(Fludarabine)、戊酷靜素（Pentostain); 糖修飾類似物包括胸阿拉伯糖茹、弗達阿拉伯糖# ; 核糖核苷酸還原酶抑制劑包括羥脲。 微管素交互作用劑由與在微管素上之特定部位结合而# 用’其爲聚合化以形成細胞微小管之蛋白質。微小其係決 定性細胞結構單元。當交互作用劑在蛋白質上作用時，細 胞不能形成微小管。微小管交互作用劑包括長春新碱和長 -10- 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -----------裝— -·、- (請先閲請背面之-注意事項$寫本頁)

、1T 422685 a7 B7 五、發明説明（8 ) 春化碱，生物誠和紫杉齡'(Paclitaxel)兩者。 激素劑亦有用於治療癌症和腫瘤。其係用於激素敏感之 腫瘤及經常衍生自天然來源。其包括： 動情素'共軛動情素及乙块基雌二醇和二乙基己烯雌酚 ’氣三苗香素（Chlortrianisen)和艾登雖醇（Idenestrol); 黃體素如羥基黃體固酮己酸酯、甲朵黃體固酮 (Medroxyprogesterone)和甲地孕辆； 雄激素如睪固酮、睪固酮丙酸酯、氟氧甲固醇 (fluoxymesterone)、甲基睪固輞； 腎上腺皮質類固醇係衍生自天然腎上腺皮質固醇或氫皮 質酮。其經使用，因爲其抗炎性益處以及一些抑制有絲分 裂和停止DNA合成之能力。此些化合物包括脱氫皮質酮、 地塞米松、曱基脱氩皮質醇酮和脱氫皮質醇酮。 促黃體生成激素釋放激素劑或促性腺激素釋放激素拮抗 劑係主要地用於治療前列腺癌。此些包括留甫化物乙酸酯 (leuprolide acetate)和勾絲林乙酸醋（goserelin acetate)。其 防止在睪丸中類固醇之生合成。 抗激素抗原包括： 抗動情素劑如塔莫西分（Tamosifen)， 經濟部中央揉準扃員工消費合作社印製 1^1 m ^^1 In I. I 1^1 ^^1 1^1 0¾ ，T • - ' (請先閲炊背面之泫$項再.填寫本頁) 抗雄激素劑如弗酿胺（Flutamide);及 抗腎上腺劑如絲裂烷素（Mitotane)和胺基麩乙亞胺》 羥脲似乎主要地經抑制酵素核糖核甞酸還原酶而作用。 天冬醯胺酸酶爲將天冬醯胺酸轉變成非功能性天冬胺酸 之酵素，及因此封阻在腫瘤中之蛋白質合成。 --------1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4見格（210X297公釐） ™ 4226 8 b A7 B7 五、發明説明'(9 ) 紫材紛爲較佳之化學醫療劑。 D, 增效劑 11增效劑"可爲任何物質，其改進或增加醫藥組合物之效 力或作用在免哮系統中。一種如此之增效劑爲三甫里定 (triprolidine)和其順式異構物，其係與化學醫療劑及N-氣苯 基胺甲酸酯和N-氣苯基硫胺甲酸酯結合使用。三甫里定係 描述於美國專利第5,114,951號（1992) ^另一個增效劑爲甫 可唑（procodazole)，1H-苯并咪唑-2-丙酸；[点-(2_苯幷咪唑） 丙酸；2-(2-幾基乙基）苯并咪嗓；两若（propazol)] »甫可咬 爲非特異性活性免疫保護劑，對抗病毒和細菌及可與在此 揭示之组合物一起使用。其與單獨之Ν-氣苯基胺甲酸酯和 Ν-氣苯基硫胺曱酸酯有效於治療癌症、腫瘤、白血病和病 毒感染或與化學醫療劑結合。 通常，使用有效於增強醫藥組合物活性之量。 丙酸及其鹽和酯亦可與在此揭示之醫藥組合物結合使用 〇 抗氧化劑維生素如維生素A、C和Ε及卢-胡蘿蔔素可加入 此些組合物。 E. 劑量 鋰濟部中央標準局員工消费合作社印製 I - —1 — - - 1^1 « -Hi/ 1 n I - n ，va -' (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 任何合適之劑量可給定於本發明之方法中。化合物和載 體之型式和量將根據溫血動物之種類或人、體重和所要治 療之腫瘤而廣泛地變化。通常，在每公斤體重約2毫克至 每公斤體重約400毫克間之劑量係合適的。較佳地，使用 自15毫克至约150毫克/公斤體重。通常，在人之劑量係低 -12- 本紙張適财國國家標準（CNS ) A视# ( 210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（1〇 ) ~^ 於小溫血哺乳類如+鼠。劑量單位可包括單一化合物或其 與其他化合物或其他癌症抑制化合物之混合物。劑量單位 亦可包括稀釋劑、延展劑、載體及其類似物。單位可爲固 體或膠形式如丸、錠'膠囊及其類似物，或液體型式，適 宜口服、直腸、局部或腸外施藥或靜脈内施藥或由注射至 或近腫瘤部位。 N-氣苯基胺甲酸酯和N_氣苯基硫胺甲酸酯與化學醫療劑 之範圍和比値將依所要治療之癌症或腫瘤之型態和特殊之 化學醫療劑而定。所用之化學醫療劑之量可低於N -氣苯基 胺甲酸酯和N-氣苯基硫胺甲酸酯者，及可範圍自〇5毫克/ 公斤體重至約400毫克/公斤體重。 F.劑量傳送型式 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -I- - I, ^^^1 — -i - =: I. I n^i feJ ' ' r· C讀先聞i#.背面之ii意事項再填寫本頁) 技癌化合物典型地與在醫藥上可接受之載體混合。此載 體可爲固體或液體及型態通常根據所使用之施藥型態選定 。活性劑可以錠或膠囊之型式，如結塊之粉末或以液體型 式共同施藥。固體載體之實例包括乳糖、蔗膠、明膠和瓊 脂。膠囊或錠可容易地調配及可製成易於吞食或咀嚼；其 他固體可型式包括粒劑及容積粉末。錠可含合適之結合劑 、潤滑劑、稀釋劑' 分散劑、著色劑、香味劑、流動誘生 劑及熔化劑。液體劑量型式之實例包括溶液或懸浮液，在 水’在醫藥上可接受之脂或油 '醇或其他有機劑包括酯、 乳化液、特效藥、糖漿、溶液中和/或自非起泡粒劑復水之 懸浮液及自起泡粒劑復水之起泡製備物。如此液禮劑量型 式可含例如合適之溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋 -13- 本紙張纽適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 丨 422685 A7 ______ B7 五、發明説明（11 ) 劑、甜味劑、增稠劑及溶化劑。口服劑量型式將含香味劑 和著色劑。腸外和靜脈内型式亦應包括礦物質和其他物質 ’以使其相容於所選定之注射或傳送系統之型態。 在醫藥上可接受載體和賦形劑之特定實施例，其可用以 調配本發明之口服劑量型式係描述於1975年9月2日發予 Robert之美國專利第3,9〇3,297號。製備有用於本發明之劑 量型式之技術和組合物係描述於以下之文獻：7現代|醫· H帛 ’第 9和 10 章（Banker 和 Rhodes’ 編者，1979); Lieberman等 人，I藥劑量型式：錠劑Π981);及八1^6卜I藥齋J f @式. 孓簡介，第2版（1976)。 G ·治療之方法 治療之方法可爲任何合適之方法，其係有效於治療所要 治療之特殊病毒或腫瘤型態。治療可爲口服、直腸、局部 、腸外、靜脈内施藥或注射至或近腫瘤部位及其類似物D 施用有效量之方法亦依所要治療之腫瘤而變化β當然地， 由靜脈内、皮下或肌肉内施用與適當載體、附加之癌症抑 制化合物或化合物類或與促進施用之稀釋劑調配之腸外治 療爲將該等化合物施至溫血動物之較佳方法。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 治療病毒感染之方法亦可由口服 '直腸、腸外、局部或 靜脈内施藥。眞實之時間和劑量將依所要治療之病毒型態 和所要之血中含量而定。 以下之實施例係説明性的及不意於限制本發明。 結腸、乳房和肺腫瘤細胞試驗 以下之培養細胞試驗經進行以測試Ν -氣苯基胺甲酸酯和 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（21〇X297公楚) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A22685 A7 __B7_ 五、發明説明（12 ) N-氣苯基硫胺甲酸酯化合物在結腸、乳房和肺之人腫瘤細 胞上之毒性。細胞之生殖性由注視MTT(3-[4,5-二甲基嘍唑-2-基]-2,5-二苯基四銼溴化物）還原而測試β MTT分析爲熟知 之細胞生殖性測定》 結腾腫瘤細胞（ΗΤ29自美國菌種培養收集（ATCC))和乳房 細胞（MX 1自ATCC之細胞系）在具1〇%牛胎兒血清之伊哥氏 (Eagle's)最小必需培養基中培養。肺腫瘤細胞（A549自 ATCC細胞系）在1〇%牛胎兒血清之漢姆氏（Ham，s)F12培養基 中培養。 腫瘤細胞經流通及在所要之細胞密度下接種至培養燒瓶 中。培養基經傾倒及細胞層以磷酸鹽緩衝之鹽水（PBS)清洗 2次。細胞經胰蛋白酶處理及在接種燒瓶前粉碎化。除非另 有説明’培養物在37土 leC在5±1%二氧化碳在空氣中之加 濕氣壓下培養。培養物經培養直至其爲50—80%融合β 當燒瓶經次融合時，細胞經次培養。培養基自燒瓶抽氣 除去及細胞層以PBS潤洗2次。接著，胰蛋白酶溶液經接 入各燒瓶以蓋住細胞層。胰蛋白酶溶液至3〇_6〇秒後除去 及燒瓶在室溫下培養2至6分。當90 %細胞變成逐出時，加 入生長培養基。細胞由粉碎化除去及轉至無菌離心管。細 胞在懸浮液中之濃度經測定，及適當之稀釋經製成以得到 5000個細胞/毫升之密度。細胞經次培養至％井生物分析盤 之指定井中（每井200微升細胞懸浮液）。pBS經加入所有剩 餘I井中，以維持濕度。盤然後在測試物體治療劑培養過 夜0 _____-15- 本紙張级财巾關家辟（21()><297公 (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 裝- 訂 422685 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13 ) 各劑量之測試物體由以每稀釋1〇〇微升處理四重覆之井 測試。指定爲溶劑控制组之該等井接受附加之1〇〇微升之 甲醇控制组；負控制組井接受附加1 〇〇微升處理培養基。 P B S經加入不以測試物體或培養基處理之剩餘井中。盤然 後經培養約5天。 在3天培養之末期，各劑量群經鏡檢以評估毒性。〇 5毫 克/毫升之MTT稀釋液在處理培養基中製成，及稀釋液自 〇-45微米濾紙過濾以除去未溶之結晶。培養基自生物分析 盤之井中傾倒。其後立即將2000微升之過濾MTT溶液加入 所有測試井中，除了 2個未處理之空白測試丼。2個空白井 接受200微升處理培養基。盤再回至培養箱約3小時。在培 養後，含MTT之培養基經傾倒。過量之培養基經加入各井 中及盤在韋溫下振盪約2小時》 各丼在550毫微米（〇〇550)之吸光値以分子裝置（Mnelo公園 ’加州）VMax板閱讀機測定。 溶劑控制组井之平均〇D550和各測試物體稀釋者及各空白 井和正控制組者經計算。空白井之平均〇D550分別自溶劑控 制組井和測試物井之平均値扣除，以得到相對應之平均 OD550 0 測試物體稀釋液之修正平均〇d55() °/〇 控制組----X 1 〇〇 溶劑控制組之修正平均od55〇 劑量反應曲線經製備爲半對數作圖，具％控制组在縱座 標（線性）及測試物體濃度在橫座標（對數）。EC5〇係自各測試 物體之作圖導出。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 422685 第85105603號專利申請案 A7 中文説明書修正頁(86年5月） B7 五、發明説明（） 爲在甲醇中施用之測試物體，分開之反應經製備以修正 甲醇數據。 亞得里亞黴素係用爲正控制组》在所有例子中，其較任 何測試物質更毒約1或2個對數値。亞得里亞黴素爲在目前 使用中最有效之劑之一及具顯著副作用者之一。其他相當 有效化學醫療劑之尖峰血漿濃度可爲10至50倍高於亞得里 亞黴素。EC-50爲其中一半之細胞經殺死之濃度。 表1 測試物質 EC-50結果（ppm或微克/毫升） HT29 HT29 MX1 MX1 A549 A549 亞得里亞黴素 0.003 0.006 0.02 0.001 0.03 0.009 氯甫范 13.3 11.4 91.8 108 12.6 92.5 (Chloropropham®) 在正常之健康細胞中，以下之結果經得到： 表2 -----------^------1T------^ {諳先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 測試物質 EC-5 0 支氣管細胞 角質細胞 纖維胚母細胞 氣甫范 0.002 >15.2 3.9 13.0 >152 64.2 亞得里亞黴素 0.015 0.0020 0.0035 0.0093 0.065 0.10 此些實驗顯示此些组合係有效於殺死腫瘤細胞，而不顯 著影響健康細胞。 其他活性 除其與化學醫療劑和增效劑結合外，N -氣苯基胺甲酸酯 和N -氣笨基硫胺甲酸酯可與殺眞菌劑、除草劑或其他抗病 L:\E3OVi3Vi5661D0C - 17 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4C格（210X29?公釐） 422685 A7 B7 五、發明説明（15 ) 毒劑結合。較佳之除草劑和殺眞菌劑包括卡苯達任 (carbendazim)、氟可咬（fluoconazole)、笨若米（benomyl)、 糖續鹽（glyphosate)和丙可攻（propicodazole)。 N -氣苯基胺甲酸酯和N -氣苯基硫胺甲酸酯亦可有效對抗 病毒包括鼻病毒、ΗIV '疮療·和流行性感冒。在治療病毒 感染中，Ν-氣苯基胺甲酸酯和Ν-氯苯基硫胺甲酸酯可與其 他抗病毒劑結合以有效治療病毒感染。 當然地，許多除草劑單獨或與其他除草劑和殺眞菌劑結 合將顯示有利之抗腫瘤效果。 請 先 閱 讀 背 之 注 3 寺 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 422685 第851〇5603號專利申請案 中文補充説明書(85年5月、 HIV慢性研究 此模式中，氯甫范(Chloropropham)顯示HIV於單核球内複制有79%受 到抑制。正面對照組，干擾素，顯示HTV於單核球内複制有80%受到 抑制。以RTA及p24測量HIV於T細胞内複制有74%受到抑制。比較干 擾素對HIV於T細胞内複制有60%受到抑制。AZT顯示於此模式中無作 用。T細胞壓抑顯現長時期穩定。 急性HIV研究 於HIV活體外急性模式中，以10微克/毫升氯甫范可抑制47%病毒 複制而以1微克/毫升AZT抑制98%病毒複制。氣甫范之治療參數係 18-25而相較於AZT之治療參數爲12,500。治療參數係藥物毒性劑量對 藥物有效劑量之比例。 活體内疮珍病毒 於活體内癌療病毒師選試驗中’以15〇微克/公斤劑量有6〇%老鼠存 活且平均死亡曰爲10.2天。正面對照组係75毫克/公斤劑量之 acyclovir，有60%老鼠存活而平均死亡日爲17.2天。 活體外人類腫瘤群落形成單位試驗 剁碎由病患移除固體腫瘤成2至5毫米碎片且立刻置入MccQy 立f 基5A加上10%熱去活性新生小牛血清和1%青黴素/鏈黴素。4小時 内，用剪刀機械式分離這些固體腫瘤，加壓通過編號100不鎊鋼師目和 25號針然後用如上述McCoy氏培養基沖洗。以標準方法得到腹水液、 胸膜液、包心膜液及脊髓。將該等體液或脊髓置於無菌容器，其每毫 U:VTYPE\SLHV〇〇〇〇2G.DOC\5 升惡性體液或脊髓含1Q單位無防腐劑肝素。於15〇科離心脈後，收取 細胞且用尬Coy氏培養基培養基加·熱去雜小牛血清沖洗。以血 球計數器與錐蟲藍決定細胞懸浮劑之壽+。 將欲選殖細胞懸浮於0.3%洋菜膠(期内富φα^1〇66)，其填補 W。熱去活性馬血清、青徽素⑽單位/毫升）' 鏈黴素(2毫克/毫 升）、谷胺酸(2mM)、騰島素(3單位，毫升）、天冬醯胺6毫克/毫升） 1 了連續曝露試驗，加各化合物至上述混合 物。將細胞置於35毫米培養皿，頂層洋菜勝位於下層洋菜膠上以預防 纖維母細胞生長》製備三個盤供各數據。這些盤置於抓培養器，且 於第14天移除以計算各盤线雜：^於經那憾合物處轉所形成之 群落數(定爲麵細胞)與三個對照組盤所形成群落數相比較且可預估 在化合物濃度時存衫少百分比群落。駐個正面賴组盤決定存活 率。用2GG微克/毫升原釩酸鈉當做正面對照組。當與_處理對照组 相比較若正面對照组小於30%則評估試驗。 在連續曝露試驗中100微克/毫升氣甫范能有效(6/7)對抗乳癌、結腸 癌'非小細胞肺癌及卵巢癌。 U:\TYPE\SLH\00002G.DOCv5 修正

第85105603號專利申請案 中文補充說明¥ (89年8月） 結腸、乳居和肺腫瘤細胞試％ 以下之培養細胞試驗經進行以測試N•氯苯基胺甲酸酯和N_氯苯基 硫胺甲酸酯化合物在結腸、乳房和肺之人腫瘤細胞上之毒性。細胞 之生殖性由注視MTT (3-[4,5-二甲基嘧唑基]_2,5_二苯基四銼溴化 物）還原而測試。MTT分析為熟知之細胞存活測定。 結腸腫瘤細胞（HT29自美國菌種培養收集（ATCC》和乳房細胞 (MX1自ATCC之細胞系）在具1〇%牛胎兒血清之伊哥氏印agie,s)最 小必需培養基中培養。肺腫瘤細胞（A549自ATCC細胞系）在10%牛 胎兒血清之漢姆氏(Ham's) F12培養基中培養。 腫瘤細胞經傳代及在所要之細胞密度下接種至培養燒瓶中。培養 基經傾倒及細胞層以磷酸鹽緩衝之鹽水（PBS)清洗2次。細胞經胰 蛋白酶處理及在接種燒瓶前粉碎化。除非另有說明，培養物在37土 1 c，於5±1%二氧化碳在空氣中之加濕氣壓下培養。培養物經培養 直至其為50-80°/。融合。 當燒瓶經次融合時，細胞經次培養。培養基自燒瓶抽氣除去及細 胞層以PBS潤洗2次。接著，胰蛋白酶溶液經接入各燒瓶以蓋住細胞 層。胰蛋白酶;谷液至30-60秒後除去及燒瓶在室溫下培養2至6分。當 90%細胞變成逐出時’加入生長培養基。細胞由粉碎化除去及轉至 無菌離心管。細胞在懸浮液中之濃度經測定，及適當之稀釋經製成

U:\TYPEUVCK\CCKABW3662SUP DOC 422685 以得到5000個細胞/毫升之密度◊細胞經次培養至96井生物分析盤之 指定槽中（每槽200微升細胞懸浮液）°PBS經加入所有剩餘之槽中， 以維持濕度。盤然後在測試物體治療劑培養過夜。 各劑量之測試物體由以每稀釋100微升處理四重覆之槽測試。指 定為溶劑控制組之該等槽接受附加之100微升之甲醇控制组；負控 制组槽接焚附加1〇〇微升處理培養基^ PBS經加入不以測試物體或培 養基處理之剩餘井中。盤然後經培養約5天。 在5天培養之末期’各劑量群經鏡檢以評估毒性。毫克/毫升之 MTT稀釋液在處理培養基中製成，及稀釋液自〇 45微米濾紙過濾以 除去未溶之結晶。培養基自生物分析盤之槽中傾倒。其後立即將 2000微升之過濾MTT溶液加入所有測試槽中，除了2個未處理之空 白測試槽。2個空白井接受200微升處理培養基。盤再回至培養箱約 3小時。在培養後，含MTT之培養基經傾倒。過量之培養基經加入 各槽中及盤在室溫下振盪約2小時。 各槽在550¾微米㈣55())之吸紐〃分子u恤如公園加 种丨）VMax板閱讀機測定。 溶劑控制組槽之平均〇1>55〇和各測試物體稀釋者及各空白槽和正 控制組者經計算。空續之平均〇D55G分別自溶劑控制組槽和測試 物槽之平均值扣除，以得到相對應之平均〇〇55〇。 測試物體稀釋液之修正平均〇D55〇 %控制組—___________ X100 洛劑控制组之修正平均OD550 U:\TYP&WCK\CCK\B\«6«SUP.D0C： -2- 42266 劑量反應棘Μ備料_作目，具讀做她座標（線性) 及測試物H度在難標（對數）。吻係自各測試物體之作圖導 出。 為在甲醇中施用之測試物體，分開之反應經製備以修正甲醇數 據。 亞得里亞黴素係用為正控制組。在所有例子中，其較任何測試物 質更毒約1或數值。亞得里亞齡為在目前使财最有效之劑 之一及具顯著副作用者之一。其他相當有效化學醫療劑之尖峰血漿 濃度可為10至50倍高於亞得里亞黴素。EC_5〇為其中一半之細胞經 殺死之濃度。 表1 測試物質 EC50 結果（ppm) HT29 HT29 MX1 MX1 A549 A549 亞得里亞黴素 0.003 0.006 0.02 0.001 0.03 0.009 氣甫范® 13.3 11.4 91,8 108 12.6 92.5 嘉磷賽 5.41 3.73 36.5 14.6 25.9 22.3 1:1混合物* 1.96 1.61 9.70 8.78 10.8 10.1 *氯甫范與嘉磷赛之混合物。嘉磷赛或N (膦甲基）甘胺酸係由 Monsanto製造。單（異丙基胺）鹽係固體，當作廣效性除草劑。氣 甫范係（3-氯苯基）胺基甲酸1-甲乙酯或間-氯苯胺基甲酸異丙 醋。此物質係固體當作除草劑或植物生長調節劑。 在正常健康細胞中，得到下列結果： U:\mEWC»CCK\BVllW2sUPD〇c 422685 表τ 受試物 支氣管細胞 角質沒 氯甫范® 0.002 >15.2 3.9 嘉磷赛 1.59 3.54 3.09 1:1混合物* 0.001 0.497 0.242 亞得里亞黴素 0.015 0.0020 0.0035 *氯甫范及嘉磷賽之混合物。 此些實驗顯示此些组合係有效於殺死腫瘤 顯著影響健康細胞。 證實氣甫范·與嘉磷賽1 :1混合物之组合有協同毛 UAT^TEWCK^CCiCyaWJ^SUP DOC -4-

Claims (1)

1. 第85105603號專利申請案 、 B? 中文申請專利範圍修正本(89车S pp D8 年月 89. 8. 修χ£補充 六、申請專利範圍 一種用於治療病毒感染或癌瘤之醫藥組合物，包含安全 和有效量之下式之N -氣苯基胺甲酸酯或N -氣苯基硫胺甲 酸酯：

   X-R 其中η係自1至3 ; X係選自一群包括氧和硫及其中尺係選 自一群包括氫、低碳烷基和低碳烯基、環己基、苯基和 多至8個碳原子之苯烷基或其醫藥上可接受之無機或有機 酸鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之醫藥组合物，另包含醫藥上可 接受之載劑。 3_根據申睛專利知圍弟2項之醫藥組合物，其中該醫藥上可 接受鹽係選自鹽酸鹽、乙酸鹽、柳酸鹽、硝酸鹽、麟酸 鹽及其混合物。 4 _ 一種有效用於治療癌瘤和病毒感染之單位劑量组合物， 包括下式之Ν-氯苯基胺甲酸酯或Ν-氣苯基硫胺甲酸醋： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局負工消费合作社印褽 C X N-C-X-R Η 其中X係選自氧和硫’ η係自1至3及R係選自氫、低碳虎 基和低碳晞基、環己基、多至8個碳原子之苯烷基及苯芙 O:\43\43662.DOC 本紙張尺度適用中固國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公麓） Q 申請專利範圍 A8 Bg Cg D8 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 或其醫藥上可接受之有機a 載劑。 殘和拱機酸鹽，及安全和有效之 5 _根據申請專利範圍第4項 <•早位劑量組合物，其中該N-氯本基胺甲酸ΜΝ-3·氣苯基胺〒酸酿。 6·根據申請專利範圍第5項之單位劑量组合 上可接受酸加成鹽係選自鹽酸鹽'鱗酸鹽、二二 酸鹽、柳酸鹽及其混合物。 典 7. 根據中請專利範圍第6项之單位劑量组合物，丨中施用自 2毫克/公斤體重至4〇〇毫克/公斤之該Ν_3·氣苯基胺甲酸 酯。 8. 根據申請專利範圍第7項之單位劑量組合物，其中該& 氣苯基胺甲酸㈣經口、腸、靜脈内、腸胃外施藥或注 射。 9. 杻據申請專利範圍第8項之單位劑量組合物，其中該& 氯苯基胺甲酸酯係以固體型式施藥。 10. 根據申請專利範圍第9項之單位劑量組合物，其中該固體 型式包括選自乳糖、蔗糖、明膠和瓊脂之載體。 11. 根據申請專利範圍第1 〇項之單位劑量組合物，其中施用 15毫克/公斤至150毫克/公斤之該Ν -氣苯基胺甲酸酯。 12. 根據申請專利範圍第8項之單位劑量組合物，其中該Ν-氯苯基胺甲酸酯係以液體型式施藥β 根據申請專利範圍第丨2項之單位劑量組合物，其中該液 體劑量型式係選自溶液、乳液、懸浮液及自非起泡和起 泡製劑重組之懸浮液。 O:\43\41662.DOC k紙張尺度適用中國國家梯率（CNS ) Α4规格（21〇χ297公釐） (錆先聞讀背面之注意事項存填寫本I) 訂 • I- I HI 00888 ABCD 422685 A、申請專利範圍 Η.根據申請專利範園第丨3項之單位劑量組合物，其中該液 體劑量型式係選自懸浮劑、稀釋劑、甜味劍、香味劑、 調色劑 '防腐劑、乳化劑、著色劑，及其混合物。 15. —種治療癌瘤之醫藥组合物，包括安全和有效量之化療 劑及安全和有效量之下式之氣苯基胺甲酸酯或氣苯 基硫胺甲酸酯： c„ 其中η係自1至3 ; X係選自氧和硫及其中R係選自氫、低 碳烷基、低碳烯基、環己基、苯基和多至8個碳原子之苯 烷基，或其醫藥上可接受之無機或有機酸鹽》 16·根據申請專利範圍第15項之醫藥組合物，另包括醫藥上 可接受之載劑。 Π.根據申請專利範圍第1 5項之醫藥組合物，其中該醫藥上 可接受之鹽係選自鹽酸鹽、乙酸鹽、柳酸鹽、硝酸鹽、 磷酸鹽及其混合物。 18. 根據申請專利範園第1 5項之醫藥組合物，其中該化療劑 係選自DNA-交互作用劑、抗代謝劑 '微管素-交互作用 劑及激素劑。 19. 根據申請專利範圍第1 8項之醫藥組合物，其中該化療劑 係選自天冬酿胺酸酶、經脲 '順舶素（Cisplatin)、環碟酿 胺、格鏈抱胺（Altretamine)、博菜黴素（Bleomycin)、達 OA43V4J662DOC - 3 - 本^張尺度適用中固國家榇準（CNS ) A4说格（210X297公釐) (请先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中夬樣準局貝工消費合作社印策 422685 A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 丁 諾黴素（DacUno my cin)、多索紅菌素（Doxorubicin)、 伊托婆苷（Etoposide)、坦尼婆甞（Teniposide)、紫杉酚和 掏敏徽素（Plicamydin) β 20. 根據申請專利範圍第1 8項之醫藥組合物，其中該化療劑 係選自甲胺蝶呤、氟尿嘧啶 '氟去氧尿甞' CB3717 '氮 胞苷（Azacitidine)、胸阿拉伯糖甞、氟氧尿苷、氫硫嘌 呤、6-硫鳥嗓呤、弗達阿拉作糖贫0丨11(131：1)1116)及戊酿靜 素（Pentostatin)。 21. 根據申請專利範圍第1 5項之醫藥組合物，其另包括增效 劑β 22. —種有效用於治療癌瘤之單位劑量組合物，包括安全和 有效量之下式之化療劑Ν-氣苯基胺甲酸酯或Ν-氯苯基硫 胺甲酸酯： (請先閑讀背面之注-^項再填寫本頁) 訂

   經濟部令央標準局員工消費合作社印装 其中X係選自氧和硫，η係自1至3及R係選自氫、低碳烷 基、低碳缔基、環己基、多至8個碳原子之苯烷基、苯基 或其醫藥上可接受之有機和無機酸鹽，及安全和有效之 載劑。 23. 根據申請專利範圍第2 2項之單位劑量組合物，其中該Ν -氣苯基胺曱酸酯為Ν-3-氣苯基胺甲酸酯。 24. 根據申請專利範圍第2 3項之單位劑量組合物，其中該等 0:V43\436«.IXX： · 4 _ 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公疫） a 六、申請專利範圍 醫藥上可接受之酸加成鹽係選自鹽酸鹽、磷酸鹽、硝酸 鹽、乙酸鹽、柳酸鹽及其混合物。 25. 根據申請專利範圍第2 4項之單位劑量組合物，其中施用 2毫克/公斤體重至400毫克/公斤之該]^_3·氯苯基胺甲酸 酯。 26. 根據申睛專利範圍第2 2項之單位劑量組合物，另包含安 全和有效量之增效劑。 27. —種用於治療動物或人體中病毒感染之單位劑量組合 物，包括安全和有效量之氣苯基胺甲酸酯或N_氯苯基 硫胺甲酸酯及增效劑。 28. —種用於治療癌瘤之醫藥組合物，包括安全和有效量之 氯甫范（Chloropropham)或其醫藥上可接受之有機或無機 酸鹽’及安全和有效之載劑β 29. —種治療HIV或⑴疹病毒感染之醫藥組合物，包括安全 和有效量之氣甫范或其醫藥上可接受之有機和無機酸 鹽，及安全和有效之載劑。 3〇.根據申請專利範圍第1，4，1 5或2 2項之組合物，其中癌 瘤係乳房癌或腫瘤。 翅濟部中央棣率局貝工消費合作社印策 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁} 31. 根據申請專利範圍第1，4，1 5或2 2項之组合物，其中癌 瘤係結腸癌或腫瘤。 32. 根據申請專利範圍第1，4，1 5或2 2項之組合物，其中癌 瘤係卵巢癌或腫瘤。 33. 根據申請專利範園第1，4，1 5或2 2項之組合物，其中癌 瘤係非小細胞肺癌或腫瘤。 0：V43\43662 D0C - 5 * 本紙適用tS®家標準（CNS ) ( 210X297公釐) '~~ 422685 A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 34. 根據申請專利範圍第1，4，1 5或2 2項之组合物，其中病 毒感染係HIV感染。 35. 根據申請專利範圍第1，4，1 5或2 2項之组合物，其中病 毒感染係泡症病毒感染。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣率局貝工消費合作社印装 〇：V43\4 3662.DOC 本紙張尺度速用中國國家標準（CNS ) A4说格（210 X 297公釐） *二 申請曰期 案 號 類 別 85105603 85. 5. 13. 修正頁(86年5月）A4C4 422685 以上各棚由本局填註） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 霧1專利説明書 發明々^ 一、新型名私 中文 V _ 治療病毒感染及癌症或腫瘤之醫藥組合物 英 文 "A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING VTRALTNFFrTTONS AND TAMPFR^ HR tttk^odc» 姓名 詹姆士伯格·卡登 — 發明f 一 '創作A 國藉 美國 住、居所 ---- 美國俄亥俄州西契斯特市查特杯巷7339號 姓名 (名稱） 國藉 美商寶鹼公司 三、申請人 往、居所 (事務所） 美國 代袅乂 美國俄亥俄州辛辛那提市寶检廣場1號 1 N yV 姓 名 -- Ί- ________—--- 裝 訂 本紙張尺度適财n財轉（CNS) Α4· (21()><297公 修正

   第85105603號專利申請案 中文補充說明¥ (89年8月） 結腸、乳居和肺腫瘤細胞試％ 以下之培養細胞試驗經進行以測試N•氯苯基胺甲酸酯和N_氯苯基 硫胺甲酸酯化合物在結腸、乳房和肺之人腫瘤細胞上之毒性。細胞 之生殖性由注視MTT (3-[4,5-二甲基嘧唑基]_2,5_二苯基四銼溴化 物）還原而測試。MTT分析為熟知之細胞存活測定。 結腸腫瘤細胞（HT29自美國菌種培養收集（ATCC》和乳房細胞 (MX1自ATCC之細胞系）在具1〇%牛胎兒血清之伊哥氏印agie,s)最 小必需培養基中培養。肺腫瘤細胞（A549自ATCC細胞系）在10%牛 胎兒血清之漢姆氏(Ham's) F12培養基中培養。 腫瘤細胞經傳代及在所要之細胞密度下接種至培養燒瓶中。培養 基經傾倒及細胞層以磷酸鹽緩衝之鹽水（PBS)清洗2次。細胞經胰 蛋白酶處理及在接種燒瓶前粉碎化。除非另有說明，培養物在37土 1 c，於5±1%二氧化碳在空氣中之加濕氣壓下培養。培養物經培養 直至其為50-80°/。融合。 當燒瓶經次融合時，細胞經次培養。培養基自燒瓶抽氣除去及細 胞層以PBS潤洗2次。接著，胰蛋白酶溶液經接入各燒瓶以蓋住細胞 層。胰蛋白酶;谷液至30-60秒後除去及燒瓶在室溫下培養2至6分。當 90%細胞變成逐出時’加入生長培養基。細胞由粉碎化除去及轉至 無菌離心管。細胞在懸浮液中之濃度經測定，及適當之稀釋經製成 U:\TYPEUVCK\CCKABW3662SUP DOC 第85105603號專利申請案 、 B? 中文申請專利範圍修正本(89车S pp D8 年月 89. 8. 修χ£補充 六、申請專利範圍 一種用於治療病毒感染或癌瘤之醫藥組合物，包含安全 和有效量之下式之N -氣苯基胺甲酸酯或N -氣苯基硫胺甲 酸酯：

   X-R 其中η係自1至3 ; X係選自一群包括氧和硫及其中尺係選 自一群包括氫、低碳烷基和低碳烯基、環己基、苯基和 多至8個碳原子之苯烷基或其醫藥上可接受之無機或有機 酸鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之醫藥组合物，另包含醫藥上可 接受之載劑。 3_根據申睛專利知圍弟2項之醫藥組合物，其中該醫藥上可 接受鹽係選自鹽酸鹽、乙酸鹽、柳酸鹽、硝酸鹽、麟酸 鹽及其混合物。 4 _ 一種有效用於治療癌瘤和病毒感染之單位劑量组合物， 包括下式之Ν-氯苯基胺甲酸酯或Ν-氣苯基硫胺甲酸醋： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局負工消费合作社印褽 C X N-C-X-R Η 其中X係選自氧和硫’ η係自1至3及R係選自氫、低碳虎 基和低碳晞基、環己基、多至8個碳原子之苯烷基及苯芙 O:\43\43662.DOC 本紙張尺度適用中固國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公麓）