LU83363A1 - Compositions antitumeurs - Google Patents

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Description

MÉMOIRE DESCRIPTIF
DÉPOSÉ A L’APPUI D’UNE DEMANDE DE
BREVET D’INVENTION
î
FORMÉE PAR
BRISTOL-MYERS COMPANY pour
Compositions antitumeurs.
♦
Les nouvelles compositions de l'invention manifestent les avantageuses propriétés antitumeurs de la base libre, qui est un composé connu, et ont de plus une solubilité éton-nament élevée dans l'eau permettant la préparation de formes dosées se prêtant à l'administration par voie intraveineuse«,
Le 4 ' - (9-acridinylamino )méth.anesulf one-m-anisidide, qui est un dérivé d'acridine symbolisé parfois par m-AMSA, est mentionné par Cain et al. dans Europo J. Cancer, 10. 539-549 (1974·) comme ayant une activité antitumeurs sensi- * d'une évaluation clinique dont les premiers résultats ont été fort prometteurs.
Lorsqu'un agent antitumeurs, comme le 4'-(9-acri-dinylamino)méthanesulfone-m-anisidide, est utilisé en médecine humaine, il est évident que sa solubilité est souvent le facteur qui détermine le mode d'administration et la forme de présentation. Par exemple, une substance soluble dans l'eau peut, en général, être administrée par voie intraveineuse, tandis qu'une substance insoluble dans l'eau est 4 limitée à d'autres formes d'administration par voie parenté- i raie, comme la voie intramusculaire ou sous-cutanée. Un agent thérapeutique soluble dans l'eau facilite aussi la préparation de formes dosées administrées à l'homme par voie orale ou parentérale non intraveineuse. La solubilité en milieu aqueux d'un agent thérapeutique constitue donc un avantage décisif, en particulier si on tient compte du fait que l'administration intraveineuse constitue le moyen le ! plus direct pour amener un agent thérapeutique à un taux san guin utile dans l'organisme humain.
Sous la forme de base libre, le 4'-(9-acridinyl-amino)méthanesulfone-m-anisidide n'a qu'une solubilité très limitée dans l'eau et ne permet donc pas d'obtenir des formes dosées se prêtant à l'administration intraveineuse. Des sels d'addition d'acides ont été préparés en vue de remédier * à ce manque de solubilité, mais le monochlorhydrate et le monométhanesulfonate se sont révélés aussi insuffisamment solubles dans l'eau pour une application clinique. La forme de présentation actuellement en usage consiste en deux liquides stériles qui sont combinés immédiatement avant l'administration. Une solution de 4'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide dans le Ν,Ν-diméthylacétamide anhydre est contenue dans une ampoule. Une autre amnoule contient une solution aaueuse • d'acide L(+)-lactique servant le diluant. Après mélange, la solution résultante du 4'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide est administrée par perfusion intraveineuse.
La forme de présentation actuelle permet l'administration intraveineuse, mais expose à divers inconvénients. Outre qu'il est évidemment difficile de préparer et administrer cette forme dosée, celle-ci contient du diméthylacétamide comme véhicule. On sait que le diméthylacétamide suscite divers symptômes de toxicité dans l'organisme animal et peut ' donc se révéler inadmissible ou indésirable comme véhicule pharmac eutique.
L'invention a donc pour but de procurer des formes stables thérapeutiquement acceptables et hydrosolubles du 4'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide qui peuvent être administrées par voie intraveineuse (de même que par d'autres voies) et qui ne contiennent ni ne requièrent le diméthylacétamide comme véhicule pharmaceutique. Ces buts et d'autres de l'invention, de même que différents avantages qu'elle offre, ressortiront de sa description plus détaillée ci-après.
L'invention a pour objet des compositions solides, stables et soluhLes dans l'eau à reconstituer avec de l'eau ou un véhicule aqueux en des solutions stalles de 4' -(9-acridinyl-_ amino)méthanesulfone-m-anisidide, lesquelles compositions com- * prennent un mélange de V-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide et d'acide lactique, le rapport molaire de l'acide lactique au 4'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide étant d'environ 1,5:1 à environ 4:1„ L'invention a aussi pour objet des procédés pour préparer les compositions décrites ci-dessus.
De nombreux sels d'addition d'acides pharmaceuti-quement acceptables classiques du 4'-(9-acridinylamino)méthane- . sulfone-m-anisidide ne sont que faiblement solubles dans l’eau et ne se prêtent donc pas a la préparation de solutions aqueuses à injecter par voie intraveineuse. Ceci ressort de manière évidente des indications données dans la littérature à propos du chlorhydrate et du méthanesulf onate, outre des essais de solubilité exécutés par la Demanderesse sur des sels tels que le lévulinate, le citrate et le lactobionate (tous ces sels étant solubles à raison de moins de 5 mg/ml).
Lors de l'étude des propriétés de solubilité des * sels d'addition d'acides du 4'-(9-acridinylamino)méthanesul-fone-m-anisidide, la Demanderesse a préparé le L(+)-monol.ae-tate cristallin de 4'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide (cristallisé dans l'éthanol) et a découvert qu'il a également une solubilité insuffisante dans l'eau à la température ambiante pour donner une solution aqueuse se prêtant à l'administration par voie intraveineuse. La Demanderesse a toutefois découvert avec surprise qu'une forme dosée solide comprenant un mélange d'environ 1 mole de 4'-(9-acridinyl-amino)méthanesulfone-m-anisidide base libre pour 1,5 à 4 moles d'acide lactique a les propriétés de solubilité, de reconstitution et de stabilité hautement désirées qui sont nécessaires pour une application clinique.
Les compositions solides décrites ci-dessus peuvent être utilisées sous forme de mélange sec (mélange des con- % ' stituants secs) ou de produit lyophilisé. La forme dosée solide peut être reconstituée commodément et rapidement avec de l'eau ou un véhicule aqueux stérile pour donner une solution vraie à au moins 5 mg/ml de 4'-(9-acridinylamino)méthane-sulfone-m-anisidide ayant d'excellentes propriétés de stabilité.
La préparation des compositions solubles dans l'eau faisant l’objet de l'invention sous la forme d’un mélange sec * peut être exécutée par simple incorporation mutuelle des composés de départ convenables dans les proportions requises. Ainsi, la composition de 4'-(9-acridinylamino )méthane suif one-m-anisidide et d'acide lactique est préparée par mélange du 4 ' - ( 9-acridinylamino ) méthane sulfone -m-ani s idide base libre avec de l'acide D(-)-lactique ou L(+)-lactique dans un rapport d'environ 1,5 à 4 moles d'acide lactique par mole de 4 ' - (9-acridinylamino )méthanesulfone-m-anisidide. Une forme . de réalisation préférée est un mélange comprenant environ 1,5 à 2,5 moles d'acide lactique par mole de 4'-(9-acridinylamino) méthane-suifone-m-anisidide.
La préparation des compositions solubles dans l'eau sous forme d'un mélange lyophilisé peut être exécutée par conduite d'un procédé de lyophilisation classique avec une solution aqueuse des composés de départ appropriés dans les proportions convenables. Ainsi, le produit lyophilisé formé de 4 ' - (9-acridinylamino )méthanesulf one-m-anisidide et d ' acide t lactique est préparé par formation d'une solution aqueuse de 4' -(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide et d ' acide D(-)-lactique,d'acide L(+)-lactique ou d'acide DL-lactique dans un rapport d'environ 1,5 à 4 et de préférence d'environ 1,5 à 2,5 moles d'acide lactique par mole de 4'-(9-acridinylamino )méthanesulfone-m-anisidide, puis par lyophilisation de < la solution aqueuse pour donner la composition de solide désirée. Avant la lyophilisation, la solution aqueuse est, de préférence, débarrassée de toutes les impuretés insolubles par filtration. De plus, des excipients classiques, comme . du mannitol peuvent être ajoutés pour faciliter la dissolution du produit lyophilisé. La lyophilisation peut être exécutée dans un appareil de lyophilisation classique de laboratoire ou de modèle industriel, suivant les techniques bien connues du spécialiste.
• Pour la préparation de formes dosées unitaires des compositions de l'invention, le 4'-(9-acridinylamino)-méthanesulfone-m-anisidide base libre peut être utilisé en toute dose thérapeutiquement efficace. Un intervalle de dose suggéré pour le 4 ' - (9-acridinylamino) méthane suif one -m-anisidide base est d'environ 20.à 200 mg dans une forme dosée unitaire.·
Les compositions sèches et compositions lyophilisées faisant l'objet de l'invention ont sensiblement les mê-' mes propriétés antitumeurs que les formes déjà connues du 4 ' - (9-acridinylamino )méthanesulfone-m-anisidide actuellement en usage clinique. Toutefois, en raison de leur grande solubilité dans l'eau, elles peuvent être utilisées pour préparer des formes dosées cliniques administrées par voie intraveineuse qui ne contiennent pas de véhicule pharmaceutiquement indésirable, tel que le diméthylacétamide. Les compositions « peuvent être utilisées pour préparer une ampoule unique de prodliit sec ou de produit lyophilisé à reconstituer avec de l'eau stérile ou un véhicule aqueux stérile en une forme dosée à usage parentéral.
Les compositions conformes à l'invention peuvent être utilisées pour préparer des formes dosées à usage oral et à usage parentéral non intraveineux, de même que le produit préféré pour injection intraveineuse. Les. compositions ont une stabilité acceptable, tant à l'état de solide qu'à l'état de solution aqueuse permettant 1 * administration en une dose efficace de 4'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide dans un volume relativement petit de solution à usage parentéral f permettant donc l'injection intraveineuse.
Pour le traitement des tumeurs chez les mammifères, les compositions faisant l'objet de l'invention peuvent être administrées par voie orale ou parentérale, mais de préférence par voie parentérale,en doses [calculées d'après leurs teneurs en 4' -(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide] et suivant les programmes d'administration déjà mentionnés dans la littérature. Une forme dosée particulièrement préférée est une solution aqueuse reconstituée contenant 5 mg/ml de 4'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide.
L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants.
EXEMPLE 1,- 4 Lyophilisation de 4'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisi-dide et..d'acide L(+)-lactique
On dissout du 4' -(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide hase libre (100 mg) et de l'acide L(+)-lactique (50mg) dans 10 ml d'eau. On filtre la solution résultante sur un filtre à pores de 0,22 yum pour la clarifier<, On introduit alors le filtrat dans des ampoules en verre flint appropriées (par exemple 5 ml de solution par ampoule). On bouche partiellement les ampoules et on les soumet à la lyophilisation dans les conditions suivantes: précongélation à -50°C congélation à -50°G pendant 2 heures sublimation à -40° C pendant environ 68 heures sous _2 une pression d'environ 4- x 10 torr, et » séchage à +30°C pendant environ 48 heures.
On bouche alors les ampoules sous vide ou en atmosphère d'azote et on les scelle.
La composition lyophilisée peut être reconstituée avec de l'eau pour donner (à la température ambiante) une solution à au moins 3 mg/ml de 4'-(9-acridinylamino )méthanesulfone-m-anisidide. La durée de reconstitution est d'environ 3 minutes. Les ampoules lyophilisées ont une stabilité acceptable après un mois de conservation à 37°C et à 569C.
EXEMPLE 2.-
Lyophilisation de 4* -(9-acridinylamino )méthanesulfone-m-anisi-Aide et diacide L(+)-lactique
On disperse du 4'-(9-acridinylamino)méthanesulf one-m-anisidide base libre (150 mg) dans 20 ml d'eau stérile.
On ajoute à la dispersion 2 équivalents d'acide L(+)-lacti-que (75 mg) pour obtenir la dissolution complète. On filtre la solution à travers un filtre Millipore à pores de 0,22 yUm. On lyophilise ensuite trois aliquotes de 5 ml dans des fioles * en verre flint de’ 17?5 ml pendant 24 heures dans un appareil de lyophilisation de laboratoire pour obtenir un produit solide. Le produit peut être reconstitué avec de l'eau en des solutions à 7?5 et 5 mg/ml de 4'-(9-acridinylamino)métha-nesulfone-m-anisidide qui restent limpides pendant au moins 24 heures.
EXEMPLE 3.- « Mélange sec de 4'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide et d'acide L(+)-lactique :
On mélange du 4'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide basé libre (100 mg) et de l'acide L(+)--lactique (47 mg soit 2 équivalents) dans une ampoule en verre flint de 50 ml.
On ajoute au produit sec ci-dessus 19 ml d'eau stérile pour obtenir une solution à 5 mg/ml de 4’-(9-acridinyl- * amino)méthanesulfone-m-anisidide en 1 à 5 minutes d'agitation à 16,5°C. La solution reste limpide pendant au moins 24 heures.
•RTKMPLE 4,-
Lyophilisation de 4'-(9-acridinylamino )méthanesulfone-m-anisi-dide et d'acide DL-lactique
On disperse du 4'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide base libre (I50 mg) dans 16,5 ml d'eau stérile à ) 18°C. On ajoute à cette dispersion, sous agitation, 3»5 ml d'une solution d'acide DL-lactique à 20% (70 mg d'acide DL-lactique,soit 2 équivalents), mais en variante, on peut utiliser aussi un mélange de 35 mg d'acide L(+)-lactique et de 35 mg d'acide D(-)-lactique. On agite le mélange pendant 10 minutes pour obtenir une solution d'un pH de 3S9· On fait passér la solution à travers un filtre Millipore à pores de 0,22 yum. On introduit des aliquotes de 1 ml de la solution filtrée dans des ampoules en verre flint de 8,5 ml ♦ et on les lyophilise dans l'appareil de lyophilisation de laboratoire pendant 24 heures.
On reconstitue le produit lyophilisé avec de l'eau stérile pour obtenir une solution à 7»5 mg/ml de 4'-(9-aeri-dinylamino)méthanesulfone-m-anisidide qui reste limpide pendant au moins 24 heures à la température ambiante.
EXMPEE 5.- Mélange sec de 4'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisi-dide et d'adide D(-)-lactique
On prépare un mélange des constituants suivants: 4'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide 100 mg acide D(-)-lactique (1,5 équivalent) 35 mg EXEMPLE 6.-
Lyonhilisation du 4'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisi-dide et d'acide D(-)-lactique
On prépare un mélange lyophilisé de la constitution suivante en appliquant le mode opératoire général de l'exemple 2: 4 ' - (9-acridinylamino )méthanesulf one-m-anisidide base libre 150 mg acide D(-)-lactique (2 équivalents) 75 mg

Claims (14)

1.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend du 4'-(9-acridinylamino )méthanesulfone-m-anisidide en mélange avec de l'acide lactique, le rapport molaire de l'acide lactique au 4'-(9-acridinylamino)méthane-sulfone-m-anisidide étant d'environ 1,5:1 à 4:1.
20- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport molaire de l'acide lactique au 4 ' - (9-acridinylamino )méthanesulf one-m-anisidide est d ' envi-♦ ron 1,5:1 à 2,5:1. 3o- Composition suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'acide lactique est l'acide D(-)-lac-tique.
4,- Composition suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'acide lactique est l'acide I(+)-lac-tique. *
5·- Composition suivant la revendication 1 ou 2, ! caractérisée en ce que l’acide lactique est l'acide DL-lacti- que.
6.- Composition pharmaceutique sous forme dosée unitaire, caractérisée en ce qu'elle comprend un mélange d'environ 20 à 200 mg de 4 '-(9-acridinylamino )méthanesulfone-m-anisidide en mélange avec environ 1,5 à 4 équivalents molaires d'acide lactique. * • ( 7·- Composition suivant la revendication 6, carac térisée en ce que l'acide lactique est l'acide L(+)-lactique.
8. Composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce que l'acide lactique est l'acide D(-)-lactique.
9. Composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce que l'acide lactique est l'acide DL-lactique.
10.- Procédé de préparation d'une composition stähle, solide et soluble dans l'eau à reconstituer avec de l'eau ' ou un véhicule aqueux en une solution stable de 4’-(9-acri- dinylamino)méthanesulf one-m-anisidide, caractérisé en ce qu’on mélange du 4'-(9-acri dinyl amino ) méthane suif on e -m-ani -sidide avec de l'acide D(-)-lactique ou de l’acide L(+)-lac-tique dans un rapport d'environ 1,5 à 4 moles d'acide lactique par mole de 4'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisi-didee
11.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que le rapport molaire de l'acide lactique au ♦ 4'-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide est d'envi- * ron 1,5:1 à 2,5:1. 12a- Procédé suivant la revendication 10 ou 11, caractérisé en ce que l'acide lactique est l'acide L(+)-lacti-que.
13. Procédé de préparation d'une composition stable,, solide et soluble dans l'eau à reconstituer avec de l’eau ou un véhicule aqueux en une solution stable de 4'-(9-acridinyl-amino)méthanesulf one-m-anisidide, caractérisé en ce que: (1) on forme une solution aqueuse de 4’-(9-acridinyl-amino.)méthanesulf ohe-m-anisidi.de et diacide lactique, le rapport molaire de l'acide lactique au 4'-(9-acridinylamino)-méthanesulfone-m-anisidide étant d'environ 1,5:1 à 4:1, et (2) · on lyophilise la solution aqueuse résultante.
14. Procédé suivant la revendication 13, caracté-<» * risé en ce que le rapport molaire de l'acide làctique au 4*-(9-acridinylamino)méthanesulfone-m-anisidide est d’environ 1,5:1 à 2,5:1.
15. Procédé suivant la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce que l'acide lactique est l’acide DL-lactique«,
16. Procédé suivant la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce que l'acide lactique est l'acide L(+)-lac-tique.
17. Procédé suivant la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce qu'on filtre la solution aqueuse du stade (l) avant de la lyophiliser,, * « *» * * »
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