JP3241395B2 - 持続性抗菌剤 - Google Patents
持続性抗菌剤Info
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- JP3241395B2 JP3241395B2 JP10262891A JP10262891A JP3241395B2 JP 3241395 B2 JP3241395 B2 JP 3241395B2 JP 10262891 A JP10262891 A JP 10262891A JP 10262891 A JP10262891 A JP 10262891A JP 3241395 B2 JP3241395 B2 JP 3241395B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、持続性抗菌剤、さらに
詳しくは、血中持続性を有するセファロスポリン含有抗
菌剤に関するもので、医薬の分野において有効に利用さ
れるものである。
詳しくは、血中持続性を有するセファロスポリン含有抗
菌剤に関するもので、医薬の分野において有効に利用さ
れるものである。
【０００２】
【従来の技術および課題】エイチ・イーグル（Ｈ．Ｅag
le）らの一連の研究［アメリカン・ジャーナル・オブ・
メディシン（Ａmerican Ｊournal of Ｍedicine）
９、２８０(１９５０)等］以来、β−ラクタム系抗生物
質の治療効果は、病巣内抗生物質の最小阻止濃度(ＭＩ
Ｃ)を越える濃度の維持時間(time above ＭＩＣ)と密
接に関連することが指摘されている。すなわち、体内持
続時間が長く病巣内の薬剤の有効濃度の維持時間が長い
ものほど治療効果が良くなる。このように体内持続時間
の長い薬剤は治療効果を上げるばかりでなく、投与回数
および投与量を軽減することが可能であり、医療費を削
減することも可能となる。しかし、これまで開発された
β−ラクタム系抗生物質、ことに注射用のものの持続性
は、一部のものを除き、必ずしも長くない。セフトリア
キソン(Ｃeftriaxone)は１日１回投与で優れた治療効果
を示し、持続型注射剤として注目を集めているが、グラ
ム陽性菌、特に、黄色ブドウ球菌に対する抗菌活性は満
足できるものではない。従って、黄色ブドウ球菌を含む
広い抗菌スペクトルを有し、かつ持続性の良いβ−ラク
タム系抗生物質含有抗菌剤、特に、注射用の抗菌剤の出
現が望まれている。かかる、事情に鑑み、本発明の目的
は、黄色ブドウ球菌を含む広い抗菌スペクトルを有し、
かつ持続型のβ−ラクタム系抗生物質含有抗菌剤を提供
することにある。
le）らの一連の研究［アメリカン・ジャーナル・オブ・
メディシン（Ａmerican Ｊournal of Ｍedicine）
９、２８０(１９５０)等］以来、β−ラクタム系抗生物
質の治療効果は、病巣内抗生物質の最小阻止濃度(ＭＩ
Ｃ)を越える濃度の維持時間(time above ＭＩＣ)と密
接に関連することが指摘されている。すなわち、体内持
続時間が長く病巣内の薬剤の有効濃度の維持時間が長い
ものほど治療効果が良くなる。このように体内持続時間
の長い薬剤は治療効果を上げるばかりでなく、投与回数
および投与量を軽減することが可能であり、医療費を削
減することも可能となる。しかし、これまで開発された
β−ラクタム系抗生物質、ことに注射用のものの持続性
は、一部のものを除き、必ずしも長くない。セフトリア
キソン(Ｃeftriaxone)は１日１回投与で優れた治療効果
を示し、持続型注射剤として注目を集めているが、グラ
ム陽性菌、特に、黄色ブドウ球菌に対する抗菌活性は満
足できるものではない。従って、黄色ブドウ球菌を含む
広い抗菌スペクトルを有し、かつ持続性の良いβ−ラク
タム系抗生物質含有抗菌剤、特に、注射用の抗菌剤の出
現が望まれている。かかる、事情に鑑み、本発明の目的
は、黄色ブドウ球菌を含む広い抗菌スペクトルを有し、
かつ持続型のβ−ラクタム系抗生物質含有抗菌剤を提供
することにある。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく種々のβ−ラクタム系抗生物質を検討した
結果、特公昭６０−１１７１３号に開示される多数のセ
ファロスポリン化合物のうち、ある特定の化合物または
その塩が黄色ブドウ球菌を含む広い抗菌スペクトルを有
するだけでなく、特異的に優れた血中持続性を有するこ
とを見いだし本発明を完成するに至った。
を達成すべく種々のβ−ラクタム系抗生物質を検討した
結果、特公昭６０−１１７１３号に開示される多数のセ
ファロスポリン化合物のうち、ある特定の化合物または
その塩が黄色ブドウ球菌を含む広い抗菌スペクトルを有
するだけでなく、特異的に優れた血中持続性を有するこ
とを見いだし本発明を完成するに至った。
【０００４】特公昭６０−１１７１３号には、一般式：
【化１】 ［式中、Ｙは水素または求核性化合物残基を示す］で表
される多数のセファロスポリン化合物が黄色ブドウ球菌
を含む広い抗菌スペクトルを有することが開示されてい
る。しかし、それらの持続性については、何ら示唆され
ていない。ところが、この度、意外にも、上記セファロ
スポリン化合物に包含される、式(Ｉ)：
される多数のセファロスポリン化合物が黄色ブドウ球菌
を含む広い抗菌スペクトルを有することが開示されてい
る。しかし、それらの持続性については、何ら示唆され
ていない。ところが、この度、意外にも、上記セファロ
スポリン化合物に包含される、式(Ｉ)：
【化２】 で表される７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］
−３−［（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
５−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン
酸またはその塩は特異的に優れた血中持続性を有してい
ることが判明した。
イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］
−３−［（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
５−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カルボン
酸またはその塩は特異的に優れた血中持続性を有してい
ることが判明した。
【０００５】すなわち、本発明は式(Ｉ)で表されるセフ
ァロスポリン化合物［以下、化合物(Ｉ)という］または
その薬理学的に許容しうる塩を含有することを特徴とす
る持続性抗菌剤、ことに、１日１回投与型の持続性抗菌
剤を提供するものである。
ァロスポリン化合物［以下、化合物(Ｉ)という］または
その薬理学的に許容しうる塩を含有することを特徴とす
る持続性抗菌剤、ことに、１日１回投与型の持続性抗菌
剤を提供するものである。
【０００６】化合物(Ｉ)の薬理学的に受容しうる塩とし
ては、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との
塩、有機酸との塩等が用いられる。これらの塩類を生成
させうる無機塩基としては、アルカリ金属(例、ナトリ
ウム、カリウム等)、アルカリ土類金属(例、カルシウ
ム、マグネシウム等)等が、有機塩基としては、例え
ば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、
ピコリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、エタ
ノールアミン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシ
メチルアミノメタン、ジシクロヘキシルアミン等が、無
機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、リン酸等が、有機酸としては、例えば、ギ酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、酒石酸、フマル酸、
マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
p−トルエンスルホン酸等が用いられる。これらの塩の
うち、塩基との塩(すなわち、無機塩基との塩、有機塩
基との塩)は化合物(Ｉ)のカルボキシル基と形成しうる
塩を意味し、酸との塩(すなわち、無機酸との塩、有機
酸との塩)は化合物(Ｉ)のアミノ基と形成しうる塩を意
味する。
ては、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との
塩、有機酸との塩等が用いられる。これらの塩類を生成
させうる無機塩基としては、アルカリ金属(例、ナトリ
ウム、カリウム等)、アルカリ土類金属(例、カルシウ
ム、マグネシウム等)等が、有機塩基としては、例え
ば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、
ピコリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、エタ
ノールアミン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシ
メチルアミノメタン、ジシクロヘキシルアミン等が、無
機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、リン酸等が、有機酸としては、例えば、ギ酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、酒石酸、フマル酸、
マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
p−トルエンスルホン酸等が用いられる。これらの塩の
うち、塩基との塩(すなわち、無機塩基との塩、有機塩
基との塩)は化合物(Ｉ)のカルボキシル基と形成しうる
塩を意味し、酸との塩(すなわち、無機酸との塩、有機
酸との塩)は化合物(Ｉ)のアミノ基と形成しうる塩を意
味する。
【０００７】本発明の持続性抗菌剤は、化合物(Ｉ)また
はその薬理学的に許容しうる塩を、単独でまたは他の活
性成分と組合せて、必要により医薬として許容される担
体とともに、または適宜安定化剤、分散剤等の補助剤を
加え、常法により、例えば、溶液、懸濁液または乳濁液
のような液剤等の製剤とすることができる。これらは、
非経口的に(例えば、静脈もしくは筋肉内に注射)投与す
ることができる。本発明においては、特に、注射剤とす
ることが好ましく、注射剤は、アンプルまたは防腐剤を
添加した容器の使用形態で提供しうる。なお、本明細書
における「注射剤」なる語には、注射用および注用を包
含する。また、本発明の持続性抗菌剤は、油性または水
性溶媒中の懸濁液、溶液または乳濁液であってもよく、
公知の懸濁剤、安定化剤および／または分散剤等の補助
剤を適宜含有していてもよい。また、化合物(Ｉ)または
その塩は、粉末剤、散剤とし、使用直前に適当な溶媒、
たとえば殺菌した発熱性物質を含有していない水で溶解
したのち使用に供することができる。
はその薬理学的に許容しうる塩を、単独でまたは他の活
性成分と組合せて、必要により医薬として許容される担
体とともに、または適宜安定化剤、分散剤等の補助剤を
加え、常法により、例えば、溶液、懸濁液または乳濁液
のような液剤等の製剤とすることができる。これらは、
非経口的に(例えば、静脈もしくは筋肉内に注射)投与す
ることができる。本発明においては、特に、注射剤とす
ることが好ましく、注射剤は、アンプルまたは防腐剤を
添加した容器の使用形態で提供しうる。なお、本明細書
における「注射剤」なる語には、注射用および注用を包
含する。また、本発明の持続性抗菌剤は、油性または水
性溶媒中の懸濁液、溶液または乳濁液であってもよく、
公知の懸濁剤、安定化剤および／または分散剤等の補助
剤を適宜含有していてもよい。また、化合物(Ｉ)または
その塩は、粉末剤、散剤とし、使用直前に適当な溶媒、
たとえば殺菌した発熱性物質を含有していない水で溶解
したのち使用に供することができる。
【０００８】化合物(Ｉ)またはその塩は、臨床分離株菌
を含むグラム陽性およびグラム陰性細菌に対して優れた
抗菌活性を示すとともに、血中持続性を有する価値ある
抗生物質であり医薬として利用され、種々の細菌によっ
て引き起こされる感染を治療および予防する抗菌剤とし
て安全に使用される。例えば、人や他の哺乳動物の呼吸
器感染症、尿路感染症、化膿性疾患、胆道感染症、腸内
感染症、産婦人科感染症、耳鼻科感染症、外科感染症等
のような種々の細菌によって引起される感染症を治療お
よび予防する抗菌剤として使用される。化合物(Ｉ)また
はその塩の１日投与量は、患者の状態や体重、投与の方
法等により異なるが、非経口投与では、成人体重１kg当
り活性成分［化合物(Ｉ)またはその塩］として、体重１
ｋｇ当たり、約１〜５０mg、好ましくは、約２〜４０mg
であり、毎日１回、静脈または筋肉内注射により投与す
るのが適当である。
を含むグラム陽性およびグラム陰性細菌に対して優れた
抗菌活性を示すとともに、血中持続性を有する価値ある
抗生物質であり医薬として利用され、種々の細菌によっ
て引き起こされる感染を治療および予防する抗菌剤とし
て安全に使用される。例えば、人や他の哺乳動物の呼吸
器感染症、尿路感染症、化膿性疾患、胆道感染症、腸内
感染症、産婦人科感染症、耳鼻科感染症、外科感染症等
のような種々の細菌によって引起される感染症を治療お
よび予防する抗菌剤として使用される。化合物(Ｉ)また
はその塩の１日投与量は、患者の状態や体重、投与の方
法等により異なるが、非経口投与では、成人体重１kg当
り活性成分［化合物(Ｉ)またはその塩］として、体重１
ｋｇ当たり、約１〜５０mg、好ましくは、約２〜４０mg
であり、毎日１回、静脈または筋肉内注射により投与す
るのが適当である。
【０００９】
【実施例】以下に参考例、実施例および試験例を挙げて
本発明をさらに詳しく説明する。しかし、これらは単な
る例であって本発明を何ら限定するものではない。以下
の参考例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴ
ＬＣ(薄層クロマトグラフィー)による観察下に行なわれ
た。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメル
ク(Ｍerck)社製の６０Ｆ254を、検出法としてＵＶ検出
器を採用した。「セファデックス」はファルマシア・フ
ァイン・ケミカルズ社(Ｐharmacia Ｆine Ｃhemical
s)製である。アンバーライトＸＡＤ−ＩＩ樹脂はローム
・アンド・ハース社(Ｒohm ＆ Ｈass Ｃo．)製であ
る。ＨＰ−２０樹脂は三菱化成製である。ＮＭＲスペク
トルは内部または外部基準としてテトラメチルシランを
用いてＧemini２００(２００ＭＨz)型スペクトロメータ
ーで測定し、全δ値をppmで示した。混合溶媒におい
て、( )内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。
混合溶媒における％は容量パーセントを示す。参考例中
の記号は次のような意味を有する。 s :シングレット d :ダブレット t :トリプレット q :クワルテット ＡＢq :ＡＢ型クワルテット dd :ダブル ダブレット m :マルチプレット br． :幅広い Ｊ :カップリング sh :ショルダー
本発明をさらに詳しく説明する。しかし、これらは単な
る例であって本発明を何ら限定するものではない。以下
の参考例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴ
ＬＣ(薄層クロマトグラフィー)による観察下に行なわれ
た。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメル
ク(Ｍerck)社製の６０Ｆ254を、検出法としてＵＶ検出
器を採用した。「セファデックス」はファルマシア・フ
ァイン・ケミカルズ社(Ｐharmacia Ｆine Ｃhemical
s)製である。アンバーライトＸＡＤ−ＩＩ樹脂はローム
・アンド・ハース社(Ｒohm ＆ Ｈass Ｃo．)製であ
る。ＨＰ−２０樹脂は三菱化成製である。ＮＭＲスペク
トルは内部または外部基準としてテトラメチルシランを
用いてＧemini２００(２００ＭＨz)型スペクトロメータ
ーで測定し、全δ値をppmで示した。混合溶媒におい
て、( )内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。
混合溶媒における％は容量パーセントを示す。参考例中
の記号は次のような意味を有する。 s :シングレット d :ダブレット t :トリプレット q :クワルテット ＡＢq :ＡＢ型クワルテット dd :ダブル ダブレット m :マルチプレット br． :幅広い Ｊ :カップリング sh :ショルダー
【００１０】参考例１ ジケテン(０.９５g、１１.３mmol)をジクロロメタン(５
ml)に溶かして−３０〜−４０℃に冷却し、かき混ぜな
がら臭素(１.８１g、１１.３mmol)のジクロロメタン溶
液(５ml)を滴下して酸ブロマイド溶液を調製した。７β
−アミノ−３−[(２−メチル−１,３,４−チアジアゾー
ル−５−イル)チオメチル]−３−セフェム−４−カルボ
ン酸(３.００g、８.７mmol)をジクロロメタン(７３ml)
に懸濁して共沸脱水しながら３０分加熱還流した。Ｎ−
トリメチルシリルアセトアミド(１１.３g、８６.１mmo
l)を加えて４０分加熱還流して溶解した。この溶液を−
３０℃に冷却し、かき混ぜながら先に調製した酸ブロマ
イド溶液を２分間で滴下した。反応液を−３０〜−２０
℃にて１時間撹拌後、水(６０ml)を加えた。減圧下ジク
ロロメタンを留去した後、酢酸エチル(４０ml)とＴＨＦ
(３０ml)の混液で抽出した。抽出液を食塩水(４０ml)で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物
にエーテル(３０ml)を加えて粉末化し、ろ取すると７β
−(４−ブロモ−３−オキソブチリルアミノ)−３−[(２
−メチル−１,３,４−チアジアゾール−５−イル)チオ
メチル]−３−セフェム−４−カルボン酸が淡黄色粉末
として４.４０g得られた。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３３００,２９８０,１７８０,１７３
０,１５４０1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ:２.６９(３Ｈ,s),３.６
４(２Ｈ,s),３.７０(２Ｈ,ＡＢq,Ｊ＝１８Ｈz),４.３７
(２Ｈ,ＡＢq,Ｊ＝１３Ｈz),４.３７(２Ｈ,s),５.１１
(１Ｈ,d,Ｊ＝５Ｈz),５.６９(１Ｈ,dd,Ｊ＝５＆８Ｈz),
９.０９(１Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈz)
ml)に溶かして−３０〜−４０℃に冷却し、かき混ぜな
がら臭素(１.８１g、１１.３mmol)のジクロロメタン溶
液(５ml)を滴下して酸ブロマイド溶液を調製した。７β
−アミノ−３−[(２−メチル−１,３,４−チアジアゾー
ル−５−イル)チオメチル]−３−セフェム−４−カルボ
ン酸(３.００g、８.７mmol)をジクロロメタン(７３ml)
に懸濁して共沸脱水しながら３０分加熱還流した。Ｎ−
トリメチルシリルアセトアミド(１１.３g、８６.１mmo
l)を加えて４０分加熱還流して溶解した。この溶液を−
３０℃に冷却し、かき混ぜながら先に調製した酸ブロマ
イド溶液を２分間で滴下した。反応液を−３０〜−２０
℃にて１時間撹拌後、水(６０ml)を加えた。減圧下ジク
ロロメタンを留去した後、酢酸エチル(４０ml)とＴＨＦ
(３０ml)の混液で抽出した。抽出液を食塩水(４０ml)で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物
にエーテル(３０ml)を加えて粉末化し、ろ取すると７β
−(４−ブロモ−３−オキソブチリルアミノ)−３−[(２
−メチル−１,３,４−チアジアゾール−５−イル)チオ
メチル]−３−セフェム−４−カルボン酸が淡黄色粉末
として４.４０g得られた。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３３００,２９８０,１７８０,１７３
０,１５４０1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ:２.６９(３Ｈ,s),３.６
４(２Ｈ,s),３.７０(２Ｈ,ＡＢq,Ｊ＝１８Ｈz),４.３７
(２Ｈ,ＡＢq,Ｊ＝１３Ｈz),４.３７(２Ｈ,s),５.１１
(１Ｈ,d,Ｊ＝５Ｈz),５.６９(１Ｈ,dd,Ｊ＝５＆８Ｈz),
９.０９(１Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈz)
【００１１】参考例２ 参考例１で得られた化合物(２.００g,３.９４mmol)をジ
クロロメタン(１３.５ml)と酢酸(１３.５ml)の混液に溶
かし、−１０℃でかき混ぜながら亜硝酸ナトリウム(３
２６mg、４.６２mmol)の水溶液(１.６ml)を滴下した。
反応液は同温で７５分間かき混ぜた後、水(３５ml)を加
え、ついで減圧下ジクロロメタンを留去した。残留液を
酢酸エチル(５０ml)とＴＨＦ(５０ml)の混液で抽出し、
抽出液を食塩水で洗浄した後、Ｎa2ＳＯ4で乾燥した。
減圧下濃縮乾固して得られた残留物をエーテル(５０ml)
で粉末化した後、石油エーテル(５０ml)を加え得られた
粉末をろ取すると７β−(４−ブロモ−２−ヒドロキシ
イミノ−３−オキソブチリルアミノ)−３−[(２−メチ
ル−１,３,４−チアジアゾール−５−イル)チオメチル]
−３−セフェム−４−カルボン酸が淡黄色粉末として
１.６２g得られた。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３２５０,２９８０,１７８０,１７０
０,１６２０,１５４５1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ:２.６８(３Ｈ,s),３.６
８(２Ｈ,ＡＢq,Ｊ＝１８Ｈz),４.３７(２Ｈ,ＡＢq,Ｊ＝
１３Ｈz),４.６２(２Ｈ,s),５.１４(１Ｈ,d,Ｊ＝５Ｈ
z),５.７９(１Ｈ,dd,Ｊ＝５＆９Ｈz),９.３５(１Ｈ,d,
Ｊ＝９Ｈｚ）
クロロメタン(１３.５ml)と酢酸(１３.５ml)の混液に溶
かし、−１０℃でかき混ぜながら亜硝酸ナトリウム(３
２６mg、４.６２mmol)の水溶液(１.６ml)を滴下した。
反応液は同温で７５分間かき混ぜた後、水(３５ml)を加
え、ついで減圧下ジクロロメタンを留去した。残留液を
酢酸エチル(５０ml)とＴＨＦ(５０ml)の混液で抽出し、
抽出液を食塩水で洗浄した後、Ｎa2ＳＯ4で乾燥した。
減圧下濃縮乾固して得られた残留物をエーテル(５０ml)
で粉末化した後、石油エーテル(５０ml)を加え得られた
粉末をろ取すると７β−(４−ブロモ−２−ヒドロキシ
イミノ−３−オキソブチリルアミノ)−３−[(２−メチ
ル−１,３,４−チアジアゾール−５−イル)チオメチル]
−３−セフェム−４−カルボン酸が淡黄色粉末として
１.６２g得られた。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３２５０,２９８０,１７８０,１７０
０,１６２０,１５４５1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ:２.６８(３Ｈ,s),３.６
８(２Ｈ,ＡＢq,Ｊ＝１８Ｈz),４.３７(２Ｈ,ＡＢq,Ｊ＝
１３Ｈz),４.６２(２Ｈ,s),５.１４(１Ｈ,d,Ｊ＝５Ｈ
z),５.７９(１Ｈ,dd,Ｊ＝５＆９Ｈz),９.３５(１Ｈ,d,
Ｊ＝９Ｈｚ）
【００１２】参考例３ 参考例２で得られた化合物（１.４０g、２.６１)とチオ
尿素(０.３５７g、４.８２mmol)をアセトン(１２ml)と
水(６ml)の混液に溶かし、室温で７０分間撹拌した。減
圧下アセトンを留去し、水(５０ml)を加えた後、氷冷下
１Ｎ ＮaＯＨでpＨ７に調整しながら溶解した。得られ
た溶液をダイヤイオンＨＰ−２０(２００ml)カラムクロ
マトグラフィーに付し、水洗後１０％aq．ＥtＯＨで溶
出した。溶出液(６００ml)を２０mlまで減圧濃縮し、濃
縮液をセファデックス（Ｃephadex） ＬＨ−２０(５０
０ml)カラムクロマトグラフィーに付し、水で溶出し
た。溶出液(１００ml)を減圧濃縮後凍結乾燥すると７β
−[２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−(Ｚ)−２
−ヒドロキシイミノアセトアミド]−３−[(２−メチル
−１,３,４−チアジアゾール−５−イル)チオメチル]−
３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウムが０.９１６g
得られた。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３３２０,３２００,１７６０,１６６
５,１５９５,１５２５1 Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ):δ２.７４(３Ｈ,s),３.６３(２Ｈ,
ＡＢq,Ｊ＝１８Ｈz),４.２２(２Ｈ,ＡＢq,Ｊ＝１４Ｈ
z),５.１９(１Ｈ,d,Ｊ＝５Ｈz),５.８１(１Ｈ,d,Ｊ＝５
Ｈz),６.９９(１Ｈ,s)
尿素(０.３５７g、４.８２mmol)をアセトン(１２ml)と
水(６ml)の混液に溶かし、室温で７０分間撹拌した。減
圧下アセトンを留去し、水(５０ml)を加えた後、氷冷下
１Ｎ ＮaＯＨでpＨ７に調整しながら溶解した。得られ
た溶液をダイヤイオンＨＰ−２０(２００ml)カラムクロ
マトグラフィーに付し、水洗後１０％aq．ＥtＯＨで溶
出した。溶出液(６００ml)を２０mlまで減圧濃縮し、濃
縮液をセファデックス（Ｃephadex） ＬＨ−２０(５０
０ml)カラムクロマトグラフィーに付し、水で溶出し
た。溶出液(１００ml)を減圧濃縮後凍結乾燥すると７β
−[２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−(Ｚ)−２
−ヒドロキシイミノアセトアミド]−３−[(２−メチル
−１,３,４−チアジアゾール−５−イル)チオメチル]−
３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウムが０.９１６g
得られた。 ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３３２０,３２００,１７６０,１６６
５,１５９５,１５２５1 Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ):δ２.７４(３Ｈ,s),３.６３(２Ｈ,
ＡＢq,Ｊ＝１８Ｈz),４.２２(２Ｈ,ＡＢq,Ｊ＝１４Ｈ
z),５.１９(１Ｈ,d,Ｊ＝５Ｈz),５.８１(１Ｈ,d,Ｊ＝５
Ｈz),６.９９(１Ｈ,s)
【００１３】実施例１ 参考例３で得られた化合物(Ｉ)のナトリウム塩(５g)を
蒸留水(４０ml)に溶かした後、蒸留水で全量を５０mlと
した。得られた水溶液を無菌濾過した後、１０mlの滅菌
バイアルに５mlずつ分注し、凍結乾燥し密栓した。 実施例２ 実施例１で得られたバイアルに、注射用滅菌水を加えて
化合物(Ｉ)のナトリウム塩を溶かし、注射剤とした。
蒸留水(４０ml)に溶かした後、蒸留水で全量を５０mlと
した。得られた水溶液を無菌濾過した後、１０mlの滅菌
バイアルに５mlずつ分注し、凍結乾燥し密栓した。 実施例２ 実施例１で得られたバイアルに、注射用滅菌水を加えて
化合物(Ｉ)のナトリウム塩を溶かし、注射剤とした。
【００１４】本発明によって得られる化合物(Ｉ)の皮下
投与によるマウス実験的腹腔内感染症に対する治療効果
測定結果、およびマウスに静脈内投与した際の化合物
(Ｉ)の血中濃度測定結果を対照化合物と比較することに
よって、本発明の効果を説明する。 試験例１ 薬剤投与時間のマウス腹腔内感染症に対する治療効果に
及ぼす影響について対照化合物と比較した。 試験動物:Ｓlc:ＩＣＲ,４週齢雄性マウス(体重２０〜２
２g)を用いた。 薬剤液投与:試験化合物および対照化合物の所定量を少
量の水に溶解し、ついで蒸留水で希釈することにより、
２.５mg／ml〜０.１５６mg／mlの濃度範囲で各々の化合
物の２倍階段希釈液を調製した。各希釈液を１群５匹の
感染マウスにマウス当たり０.２mlを感染４時間前、２
時間前および感染直前に１回皮下投与した。 感染菌接種:エス・アウレウス（Ｓ．aureus）３０８Ａ
−１をブレイン・ハート・インフージョン・ブロス（Ｂ
rain Ｈeart Ｉnfusion broth(Ｄifco)）中で３７℃
で２０時間培養後、８％ムシン（mucin）溶液(Ｄifco)
に各々２×１０8コロニー形成単位（colony forming
unit(ＣＦＵ)）／mlの菌濃度に懸濁し、各懸濁液をマウ
ス当たり０.５mlずつ腹腔内投与した。 効果判定:５日間マウスの生死を観察し、各々の投与量
および投与時間における生存率を求めリード・アンド・
ミュエンチ（Ｒeed and Ｍuench）法によりＥＤ50(mg
／kg)値を算出した。
投与によるマウス実験的腹腔内感染症に対する治療効果
測定結果、およびマウスに静脈内投与した際の化合物
(Ｉ)の血中濃度測定結果を対照化合物と比較することに
よって、本発明の効果を説明する。 試験例１ 薬剤投与時間のマウス腹腔内感染症に対する治療効果に
及ぼす影響について対照化合物と比較した。 試験動物:Ｓlc:ＩＣＲ,４週齢雄性マウス(体重２０〜２
２g)を用いた。 薬剤液投与:試験化合物および対照化合物の所定量を少
量の水に溶解し、ついで蒸留水で希釈することにより、
２.５mg／ml〜０.１５６mg／mlの濃度範囲で各々の化合
物の２倍階段希釈液を調製した。各希釈液を１群５匹の
感染マウスにマウス当たり０.２mlを感染４時間前、２
時間前および感染直前に１回皮下投与した。 感染菌接種:エス・アウレウス（Ｓ．aureus）３０８Ａ
−１をブレイン・ハート・インフージョン・ブロス（Ｂ
rain Ｈeart Ｉnfusion broth(Ｄifco)）中で３７℃
で２０時間培養後、８％ムシン（mucin）溶液(Ｄifco)
に各々２×１０8コロニー形成単位（colony forming
unit(ＣＦＵ)）／mlの菌濃度に懸濁し、各懸濁液をマウ
ス当たり０.５mlずつ腹腔内投与した。 効果判定:５日間マウスの生死を観察し、各々の投与量
および投与時間における生存率を求めリード・アンド・
ミュエンチ（Ｒeed and Ｍuench）法によりＥＤ50(mg
／kg)値を算出した。
【００１５】結果を以下の表に記す。
【表１】 本試験においてエス・アウレウス（Ｓ．aureus）の感染
４時間前に薬剤を皮下投与した場合、対照化合物が殆ど
治療効果を示さないのに対し化合物(Ｉ)は治療効果を示
した。この結果から化合物(Ｉ)は対照化合物よりも明ら
かに体内持続性が良いことが示される。
４時間前に薬剤を皮下投与した場合、対照化合物が殆ど
治療効果を示さないのに対し化合物(Ｉ)は治療効果を示
した。この結果から化合物(Ｉ)は対照化合物よりも明ら
かに体内持続性が良いことが示される。
【００１６】試験例２ 化合物(Ｉ)および対照化合物をマウスに静脈内投与し、
経時的に血中濃度を測定した。 試験動物:Ｓlc:ＩＣＲ、４週齢雄性マウス(体重２０〜
２２g)を用いた。 薬物の投与量:２０mg／kgの化合物(Ｉ)および対照化合
物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ 薬物の投与方法:化合物(Ｉ)および対照化合物の所定量
を少量の水に溶解後、水で希釈し、１群５匹のマウスに
体重１０g当たり０.１mlの液量を静脈内投与した。 検体の採取:薬物投与後の所定時間に採血した。薬物濃
度の測定:血液中の化合物(ＩＩ)濃度をイー・コリ
（Ｅ．coli）ＮＩＨＪおよびピー・レットゲリ（Ｐ．re
ttgeri）ＡＴＣＣ ９２５０を検定菌とするアガー・ウ
ェル（agar well）法で測定した。
経時的に血中濃度を測定した。 試験動物:Ｓlc:ＩＣＲ、４週齢雄性マウス(体重２０〜
２２g)を用いた。 薬物の投与量:２０mg／kgの化合物(Ｉ)および対照化合
物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ 薬物の投与方法:化合物(Ｉ)および対照化合物の所定量
を少量の水に溶解後、水で希釈し、１群５匹のマウスに
体重１０g当たり０.１mlの液量を静脈内投与した。 検体の採取:薬物投与後の所定時間に採血した。薬物濃
度の測定:血液中の化合物(ＩＩ)濃度をイー・コリ
（Ｅ．coli）ＮＩＨＪおよびピー・レットゲリ（Ｐ．re
ttgeri）ＡＴＣＣ ９２５０を検定菌とするアガー・ウ
ェル（agar well）法で測定した。
【００１７】結果を以下に記す。
【表２】
【００１８】対照化合物Ａ:７β−[２−(２−アミノチ
アゾール−４−イル)−(Ｚ)−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド]−３−[(２−ヒドロキシメチル−１,３,４
−チアジアゾール−５−イル)チオメチル]−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ナトリウム 対照化合物Ｂ:７β−[２−(２−アミノチアゾール−４
−イル)−(Ｚ)−２−ヒドロキシイミノアセトアミド]−
３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ナトリウム 対照化合物Ｃ:７β−[２−(２−アミノチアゾール−４
−イル)−(Ｚ)−２−ヒドロキシイミノアセトアミド]−
３−[[１−(２−ジメチルアミノエチル)−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル]チオメチル]−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 対照化合物Ｄ:７β−[２−(２−アミノチアゾール−４
−イル)−(Ｚ)−２−ヒドロキシイミノアセトアミド]−
３−[(１,３,４−チアジアゾール−２−イル)チオメチ
ル]−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム 本試験により、血中における化合物(Ｉ)の濃度が高く、
かつ長時間持続することが示される。
アゾール−４−イル)−(Ｚ)−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド]−３−[(２−ヒドロキシメチル−１,３,４
−チアジアゾール−５−イル)チオメチル]−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ナトリウム 対照化合物Ｂ:７β−[２−(２−アミノチアゾール−４
−イル)−(Ｚ)−２−ヒドロキシイミノアセトアミド]−
３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ナトリウム 対照化合物Ｃ:７β−[２−(２−アミノチアゾール−４
−イル)−(Ｚ)−２−ヒドロキシイミノアセトアミド]−
３−[[１−(２−ジメチルアミノエチル)−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル]チオメチル]−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 対照化合物Ｄ:７β−[２−(２−アミノチアゾール−４
−イル)−(Ｚ)−２−ヒドロキシイミノアセトアミド]−
３−[(１,３,４−チアジアゾール−２−イル)チオメチ
ル]−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム 本試験により、血中における化合物(Ｉ)の濃度が高く、
かつ長時間持続することが示される。
【００１９】
【発明の効果】本発明の化合物(Ｉ)またはその塩を静脈
内注射、筋肉内注射等の方法で投与することにより高い
血中濃度が長時間維持され得るので、人の細菌による感
染症の治療、例えば、細菌起炎症の呼吸器感染症および
尿路感染症の治療に有効である。
内注射、筋肉内注射等の方法で投与することにより高い
血中濃度が長時間維持され得るので、人の細菌による感
染症の治療、例えば、細菌起炎症の呼吸器感染症および
尿路感染症の治療に有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭54−5046（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−223586（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−82086（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−34979（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−132592（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 A61K 31/00 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（２−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−５−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−カル
ボン酸またはその薬理学的に許容しうる塩を含有するこ
とを特徴とする注射用持続性抗菌剤。 - 【請求項２】 １日１回投与型の請求項１記載の注射用
持続性抗菌剤。 - 【請求項３】 体重１ｋｇ当たり１〜５０ｍｇ投与する
請求項２記載の注射用持続性抗菌剤。 - 【請求項４】 感染症を治療および予防する請求項１記
載の注射用持続性抗菌剤。 - 【請求項５】 感染症が呼吸器感染症である請求項４記
載の注射用持続性抗菌剤。 - 【請求項６】 感染症が化膿性疾患である請求項４記載
の注射用持続性抗菌剤。 - 【請求項７】 感染症が腸内感染症である請求項４記載
の注射用持続性抗菌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10262891A JP3241395B2 (ja) | 1991-05-08 | 1991-05-08 | 持続性抗菌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10262891A JP3241395B2 (ja) | 1991-05-08 | 1991-05-08 | 持続性抗菌剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04334386A JPH04334386A (ja) | 1992-11-20 |
| JP3241395B2 true JP3241395B2 (ja) | 2001-12-25 |
Family
ID=14332506
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10262891A Expired - Fee Related JP3241395B2 (ja) | 1991-05-08 | 1991-05-08 | 持続性抗菌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3241395B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9811687D0 (en) * | 1998-06-01 | 1998-07-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Therapeutic or prophylatic agent of mastitis for livestock |
| GB9907916D0 (en) * | 1999-04-07 | 1999-06-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Long-acting antibacterial composition |
-
1991
- 1991-05-08 JP JP10262891A patent/JP3241395B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04334386A (ja) | 1992-11-20 |
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