JPH08245633A - セファロスポリン誘導体 - Google Patents
セファロスポリン誘導体Info
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- JPH08245633A JPH08245633A JP8026479A JP2647996A JPH08245633A JP H08245633 A JPH08245633 A JP H08245633A JP 8026479 A JP8026479 A JP 8026479A JP 2647996 A JP2647996 A JP 2647996A JP H08245633 A JPH08245633 A JP H08245633A
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- JP
- Japan
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- pharmaceutically acceptable
- thia
- oxo
- azabicyclo
- oct
- Prior art date
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- Abandoned
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
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- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 特にメチシリン耐性スタフィロコッカス・ア
ウレウスにより引き起こされる疾患の治療に有益なグラ
ム陽性抗菌剤であるセフェム誘導体を提供することにあ
る。 【解決手段】 一般式 【化１】 により表される新規なセフェム誘導体。［式中、アシル
置換基は式 Ar-S-CH2-CO- （式中、Arは必要により置換されていてもよい脂質親和
性のフェニル基、ナフチル基、ピリジル基またはベンゾ
チアゾリル基である）の基であり、Ｒ1 は或る種の必要
により置換されていてもよい脂肪族部分、芳香族部分、
アリール脂肪族部分または糖部分から選ばれ、かつＲ2
及びＲ3 は夫々独立に水素、アルキルまたはアミノアル
キルカルボニルアミノである］
ウレウスにより引き起こされる疾患の治療に有益なグラ
ム陽性抗菌剤であるセフェム誘導体を提供することにあ
る。 【解決手段】 一般式 【化１】 により表される新規なセフェム誘導体。［式中、アシル
置換基は式 Ar-S-CH2-CO- （式中、Arは必要により置換されていてもよい脂質親和
性のフェニル基、ナフチル基、ピリジル基またはベンゾ
チアゾリル基である）の基であり、Ｒ1 は或る種の必要
により置換されていてもよい脂肪族部分、芳香族部分、
アリール脂肪族部分または糖部分から選ばれ、かつＲ2
及びＲ3 は夫々独立に水素、アルキルまたはアミノアル
キルカルボニルアミノである］
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は一般式
【０００２】
【化２２】 により表される新規なセフェム誘導体に関する。［式
中、アシル置換基は式 Ar-S-CH2-CO- （式中、Arは必要により置換されていてもよい脂質親和
性のフェニル基、ナフチル基、ピリジル基またはベンゾ
チアゾリル基である）の基であり、Ｒ1 は或る種の必要
により置換されていてもよい脂肪族部分、芳香族部分、
アリール脂肪族部分または糖部分から選ばれ、かつＲ2
及びＲ3 は夫々独立に水素、アルキルまたはアミノアル
キルカルボニルアミノである］ これらの誘導体は、特にメチシリン耐性スタフィロコッ
カス・アウレウス(Staphylococcus aureus)(以下、MRSA
またはメチシリン耐性S.アウレウスとも称される）によ
り引き起こされた疾患の治療に有益なグラム陽性抗菌剤
である。
中、アシル置換基は式 Ar-S-CH2-CO- （式中、Arは必要により置換されていてもよい脂質親和
性のフェニル基、ナフチル基、ピリジル基またはベンゾ
チアゾリル基である）の基であり、Ｒ1 は或る種の必要
により置換されていてもよい脂肪族部分、芳香族部分、
アリール脂肪族部分または糖部分から選ばれ、かつＲ2
及びＲ3 は夫々独立に水素、アルキルまたはアミノアル
キルカルボニルアミノである］ これらの誘導体は、特にメチシリン耐性スタフィロコッ
カス・アウレウス(Staphylococcus aureus)(以下、MRSA
またはメチシリン耐性S.アウレウスとも称される）によ
り引き起こされた疾患の治療に有益なグラム陽性抗菌剤
である。
【０００３】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】文献
は、多種のC-3 置換基及びC-7 置換基を有する多数のセ
フェム誘導体を開示している。しかしながら、本件出願
人は、MRSA生物に対し良好な活性を示すことが本件出願
人により見出されたC-3 置換基及びC-7 置換基の組み合
わせを有する化合物を開示している文献を知らない。し
かしながら、本件出願において特許請求された化合物中
に存在する7-置換基の型または3-置換基の型を有するセ
ファロスポリンを開示する文献がある。例えば、本件出
願人のC-7 置換基を開示する文献がある。このような文
献の中で、下記の文献が型 Ar-S-CH2-CO-NH- （式中、Arは芳香族基である）の7-置換基を開示してい
る。米国特許第4,056,676 号明細書は一般式
は、多種のC-3 置換基及びC-7 置換基を有する多数のセ
フェム誘導体を開示している。しかしながら、本件出願
人は、MRSA生物に対し良好な活性を示すことが本件出願
人により見出されたC-3 置換基及びC-7 置換基の組み合
わせを有する化合物を開示している文献を知らない。し
かしながら、本件出願において特許請求された化合物中
に存在する7-置換基の型または3-置換基の型を有するセ
ファロスポリンを開示する文献がある。例えば、本件出
願人のC-7 置換基を開示する文献がある。このような文
献の中で、下記の文献が型 Ar-S-CH2-CO-NH- （式中、Arは芳香族基である）の7-置換基を開示してい
る。米国特許第4,056,676 号明細書は一般式
【０００４】
【化２３】
【０００５】のセフェム誘導体を開示している。（式
中、Ｚは水素またはフッ素であり、またＺが水素である
場合、Ｘ及びＹの夫々は、フェニル環が１個または２個
の塩素原子で置換されるように、また１個の塩素原子が
存在する場合、前記塩素原子が３位にあり、また２個の
塩素原子が存在する場合、前記塩素原子が３、４位、
３、５位または２、５位にあるように、選ばれた塩素ま
たは水素であり、またＺがフッ素である場合、前記フッ
素はフェニル環の３位または４位にあり、かつＸ及びＹ
の夫々は、フェニル環が１個または２個の塩素原子で置
換される場合、塩素原子の一つがフェニル環の３位また
は４位にあるように、選ばれた塩素または水素であり、
Ｒ1 は水素、ジシクロヘキシルアミン、または医薬上許
される陽イオンであり、かつＲは、とりわけ、Ｎ−ピリ
ジノである） 特に開示された化合物の中に、式
中、Ｚは水素またはフッ素であり、またＺが水素である
場合、Ｘ及びＹの夫々は、フェニル環が１個または２個
の塩素原子で置換されるように、また１個の塩素原子が
存在する場合、前記塩素原子が３位にあり、また２個の
塩素原子が存在する場合、前記塩素原子が３、４位、
３、５位または２、５位にあるように、選ばれた塩素ま
たは水素であり、またＺがフッ素である場合、前記フッ
素はフェニル環の３位または４位にあり、かつＸ及びＹ
の夫々は、フェニル環が１個または２個の塩素原子で置
換される場合、塩素原子の一つがフェニル環の３位また
は４位にあるように、選ばれた塩素または水素であり、
Ｒ1 は水素、ジシクロヘキシルアミン、または医薬上許
される陽イオンであり、かつＲは、とりわけ、Ｎ−ピリ
ジノである） 特に開示された化合物の中に、式
【０００６】
【化２４】
【０００７】の化合物がある。開示された化合物はMRSA
生物の増殖を処理し、抑制するのに有益であると言われ
ている。式
生物の増殖を処理し、抑制するのに有益であると言われ
ている。式
【０００８】
【化２５】
【０００９】のセファロスポリン誘導体がAntimicrobia
l Agents and Chemotherapy-1966, 573-580 頁、576 頁
（化合物番号48）に開示されている。 J.Antibiotics, 26(12), 737-744, 1973は式
l Agents and Chemotherapy-1966, 573-580 頁、576 頁
（化合物番号48）に開示されている。 J.Antibiotics, 26(12), 737-744, 1973は式
【００１０】
【化２６】
【００１１】の化合物を開示している。 英国特許第998,265 号明細書は一般式
【００１２】
【化２７】
【００１３】のセフェム誘導体を開示している。（式
中、Ｒ1 は、単独で、-OH 、C1- C8アシルオキシ、また
は三級アミノであり、Ｒ2 はＲ1 が-OH である場合に-O
H であり、Ｒ1 がC1- C8アシルオキシである場合にＲ2
は-OH であり、Ｒ1 が三級アミノである場合にＲ2 は-O
- であり、Ｒ 1 及びＲ2 は、一緒にされると、-O- であ
り、Ｒ3 及びＲ4 は水素、１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル
基、５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ま
たは２〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基
を表し、ｎは０〜４を表し、かつＲ5 は１〜６個の炭素
原子を有するアルキル基、２〜６個の炭素原子を有する
アルケニル基もしくはアルキニル基、５個または６個の
炭素原子を有するシクロアルキル基、フェニル、β−フ
リル、β−チエニル、チエニル、もしくはナフチル、ま
たはフルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロ
メチル、C1- C4アルキル、C1- C4アルキルメルカプト、
もしくはこのような基のC1- C4アルコキシ置換生成物を
表す） 公開された英国特許出願第2,007,221 号明細書は式
中、Ｒ1 は、単独で、-OH 、C1- C8アシルオキシ、また
は三級アミノであり、Ｒ2 はＲ1 が-OH である場合に-O
H であり、Ｒ1 がC1- C8アシルオキシである場合にＲ2
は-OH であり、Ｒ1 が三級アミノである場合にＲ2 は-O
- であり、Ｒ 1 及びＲ2 は、一緒にされると、-O- であ
り、Ｒ3 及びＲ4 は水素、１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル
基、５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ま
たは２〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基
を表し、ｎは０〜４を表し、かつＲ5 は１〜６個の炭素
原子を有するアルキル基、２〜６個の炭素原子を有する
アルケニル基もしくはアルキニル基、５個または６個の
炭素原子を有するシクロアルキル基、フェニル、β−フ
リル、β−チエニル、チエニル、もしくはナフチル、ま
たはフルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロ
メチル、C1- C4アルキル、C1- C4アルキルメルカプト、
もしくはこのような基のC1- C4アルコキシ置換生成物を
表す） 公開された英国特許出願第2,007,221 号明細書は式
【００１４】
【化２８】
【００１５】のセファロスポリン誘導体及びその医薬上
許される塩を開示している。（式中、Ｙは水素、塩素、
臭素、C1- C4アルキルまたはC1- C4アルコキシであり、
Ｚは結合、酸素または硫黄であり、Ｗは水素、メチル、
アミノ、ヒドロキシ、SO3HまたはCOOR4(式中、Ｒ4 は水
素または５−インダニルである）であり、但し、Ｚが酸
素または硫黄である場合、Ｗはヒドロキシ以外であるこ
とを条件とし、Ｒ1 は水素またはメトキシであり、Ｒ2
は水素、アセトキシ、１，３，４−チアジアゾール−２
−イルチオ、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
−２−イルチオ、テトラゾール−５−イルチオ、１−メ
チルテトラゾール−５−イルチオ、１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イルチオ、５−メチル−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イルチオ、１，３，４−トリア
ゾール−２−イルチオ、５−メチル−１，３，４−トリ
アゾール−２−イルチオ、１，２，３−トリアゾール−
５−イルチオ、ピリジニウムまたは４−アミノカルボニ
ルピリジニウムであり、Ｒ3 は水素、負の電荷（Ｒ2 が
ピリジニウムまたは４−アミノカルボニルピリジニウム
である場合）、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属
の陽イオン、アンモニウム陽イオンもしくは有機アンモ
ニウム陽イオン、C1- C4アルキル、（C2- C5アルカノイ
ルオキシ）メチル、（C2- C5アルカノイルアミノ）メチ
ル、［C2- C5アルカノイル（C1- C4アルコキシ）カルボ
ニル（C1- C4アルキル）−アミノ−メチル、ｐ−（C2-
アルカノイルオキシ）ベンジルアミノ（C2- C15 アルカ
ノイルオキシ）メチル、（C1- C4アルキル）アミノ（C2
- C15 アルカノイルオキシ）メチルまたはジ（C1- C4ア
ルキル）アミノ（C2- C15 アルカノイルオキシ）メチル
である） 米国特許第3,217,000 号明細書は式
許される塩を開示している。（式中、Ｙは水素、塩素、
臭素、C1- C4アルキルまたはC1- C4アルコキシであり、
Ｚは結合、酸素または硫黄であり、Ｗは水素、メチル、
アミノ、ヒドロキシ、SO3HまたはCOOR4(式中、Ｒ4 は水
素または５−インダニルである）であり、但し、Ｚが酸
素または硫黄である場合、Ｗはヒドロキシ以外であるこ
とを条件とし、Ｒ1 は水素またはメトキシであり、Ｒ2
は水素、アセトキシ、１，３，４−チアジアゾール−２
−イルチオ、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
−２−イルチオ、テトラゾール−５−イルチオ、１−メ
チルテトラゾール−５−イルチオ、１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イルチオ、５−メチル−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イルチオ、１，３，４−トリア
ゾール−２−イルチオ、５−メチル−１，３，４−トリ
アゾール−２−イルチオ、１，２，３−トリアゾール−
５−イルチオ、ピリジニウムまたは４−アミノカルボニ
ルピリジニウムであり、Ｒ3 は水素、負の電荷（Ｒ2 が
ピリジニウムまたは４−アミノカルボニルピリジニウム
である場合）、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属
の陽イオン、アンモニウム陽イオンもしくは有機アンモ
ニウム陽イオン、C1- C4アルキル、（C2- C5アルカノイ
ルオキシ）メチル、（C2- C5アルカノイルアミノ）メチ
ル、［C2- C5アルカノイル（C1- C4アルコキシ）カルボ
ニル（C1- C4アルキル）−アミノ−メチル、ｐ−（C2-
アルカノイルオキシ）ベンジルアミノ（C2- C15 アルカ
ノイルオキシ）メチル、（C1- C4アルキル）アミノ（C2
- C15 アルカノイルオキシ）メチルまたはジ（C1- C4ア
ルキル）アミノ（C2- C15 アルカノイルオキシ）メチル
である） 米国特許第3,217,000 号明細書は式
【００１６】
【化２９】
【００１７】のセフェム誘導体及び医薬上許される酸と
のその塩を開示している。（式中、Thi は２−チエニル
または３−チエニルであり、かつＲはシアノ、カルボキ
シ、カルバミル、Ｎ−メチルカルバミル、カルボ（C1-
C4アルコキシ）、ヒドロキシ及び（C1- C4）アルカノイ
ルからなる群から選ばれたピロリジノ環の３位または４
位の置換基である） また、型
のその塩を開示している。（式中、Thi は２−チエニル
または３−チエニルであり、かつＲはシアノ、カルボキ
シ、カルバミル、Ｎ−メチルカルバミル、カルボ（C1-
C4アルコキシ）、ヒドロキシ及び（C1- C4）アルカノイ
ルからなる群から選ばれたピロリジノ環の３位または４
位の置換基である） また、型
【００１８】
【化３０】
【００１９】（式中、Ｒは必要により置換されていても
よい脂肪族基または芳香族基である）の３−置換基を有
するセファロスポリンを開示している文献がある。この
ような文献の中に、下記の文献がある。 米国特許第4,758,557 号明細書は一般式
よい脂肪族基または芳香族基である）の３−置換基を有
するセファロスポリンを開示している文献がある。この
ような文献の中に、下記の文献がある。 米国特許第4,758,557 号明細書は一般式
【００２０】
【化３１】
【００２１】のセファロスポリン誘導体を開示してい
る。［式中、Ａは２〜５個の炭素原子を有するアルカノ
イルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アジド基、また
は式
る。［式中、Ａは２〜５個の炭素原子を有するアルカノ
イルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アジド基、また
は式
【００２２】
【化３２】
【００２３】（式中、ｎは０または３〜５の整数であ
り、Ｒ1 及びＲ2 は同じであってもよく、また異なって
いてもよく、夫々、水素原子、ハロゲン原子、カルボキ
シル基または１〜５個の炭素原子を有する必要によりハ
ロゲン置換されていてもよい低級アルキル基を表す）の
未置換もしくは置換ピリジルチオ基、または式
り、Ｒ1 及びＲ2 は同じであってもよく、また異なって
いてもよく、夫々、水素原子、ハロゲン原子、カルボキ
シル基または１〜５個の炭素原子を有する必要によりハ
ロゲン置換されていてもよい低級アルキル基を表す）の
未置換もしくは置換ピリジルチオ基、または式
【００２４】
【化３３】
【００２５】（式中、ｎ、Ｒ1 及びＲ2 は上記と同じ意
味を有し、Ｒ3 は１〜５個の炭素原子を有する線状また
は分岐鎖アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、シクロ
プロピル基、シクロプロピルメチル基、アルケニル基、
酸素原子または(-CH2)m -B（式中、ｍは０〜３の整数で
あり、かつＢはヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ
基、アルキル置換アミノ基、カルボキシル基、カルバモ
イル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、ヒドロキ
サミック基、シアノ基、チオール基、アルキルチオ基、
メタンスルホニルアミノカルボニル基またはアセトアミ
ドスルホニル基を表す）の基を表す）の未置換もしくは
置換ピリジニウムチオ基、または式
味を有し、Ｒ3 は１〜５個の炭素原子を有する線状また
は分岐鎖アルキル基、ハロゲン置換アルキル基、シクロ
プロピル基、シクロプロピルメチル基、アルケニル基、
酸素原子または(-CH2)m -B（式中、ｍは０〜３の整数で
あり、かつＢはヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ
基、アルキル置換アミノ基、カルボキシル基、カルバモ
イル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、ヒドロキ
サミック基、シアノ基、チオール基、アルキルチオ基、
メタンスルホニルアミノカルボニル基またはアセトアミ
ドスルホニル基を表す）の基を表す）の未置換もしくは
置換ピリジニウムチオ基、または式
【００２６】
【化３４】
【００２７】（式中、ｎは上記と同じ意味を有し、Ｒ4
及びＲ5 は同じであってもよく、また異なっていてもよ
く、夫々、水素原子、１〜５個の炭素原子を有する線状
または分岐アルキル基、カルボキシル基、カルバモイル
基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、１〜５個の炭
素原子を有する線状または分岐アルキルチオ基、ハロゲ
ン置換アルキルチオ基、シクロアルカノチオ基、カルバ
モイルアルキルチオ基、アルコキシアルキルチオ基また
はアルキル置換アミノアルキルチオ基を表す）の未置換
もしくは置換ピリジニウム基、または式-S-Het（式中、
Het は必要により置換されていてもよいチアゾール基、
イソチアゾール基、１，２，３−チアジアゾール基、
１，３，４−チアジアゾール基、１，３，４−トリアゾ
ール基、１，２，３，４−テトラゾール基、ピリミジン
基、１，２，４−トリアジン基、ベンゾチアゾール基、
ベンゾイミダゾール基、ベンゾオキサゾール基、１，
３，４−トリアザインドリジン基または２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インドリジニウム基を表す）の５員または６
員複素環チオ基または２環式複素環チオ基を表す］米国
特許第4,758,557 号により包含される化合物の例は構造
式
及びＲ5 は同じであってもよく、また異なっていてもよ
く、夫々、水素原子、１〜５個の炭素原子を有する線状
または分岐アルキル基、カルボキシル基、カルバモイル
基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、１〜５個の炭
素原子を有する線状または分岐アルキルチオ基、ハロゲ
ン置換アルキルチオ基、シクロアルカノチオ基、カルバ
モイルアルキルチオ基、アルコキシアルキルチオ基また
はアルキル置換アミノアルキルチオ基を表す）の未置換
もしくは置換ピリジニウム基、または式-S-Het（式中、
Het は必要により置換されていてもよいチアゾール基、
イソチアゾール基、１，２，３−チアジアゾール基、
１，３，４−チアジアゾール基、１，３，４−トリアゾ
ール基、１，２，３，４−テトラゾール基、ピリミジン
基、１，２，４−トリアジン基、ベンゾチアゾール基、
ベンゾイミダゾール基、ベンゾオキサゾール基、１，
３，４−トリアザインドリジン基または２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インドリジニウム基を表す）の５員または６
員複素環チオ基または２環式複素環チオ基を表す］米国
特許第4,758,557 号により包含される化合物の例は構造
式
【００２８】
【化３５】
【００２９】を有するMT0703であり、これはJ.Antibiot
ics 43(2), 189-198, 1990に開示されている。米国特許
第4,786,633 号明細書は式
ics 43(2), 189-198, 1990に開示されている。米国特許
第4,786,633 号明細書は式
【００３０】
【化３６】
【００３１】（式中、Ｒ2 は窒素及び硫黄からなる群か
ら選ばれた１〜３個のヘテロ原子を有する置換または未
置換複素環基である）のセファロスポリン誘導体を開示
している。Ｒ2 基は、例えば、式
ら選ばれた１〜３個のヘテロ原子を有する置換または未
置換複素環基である）のセファロスポリン誘導体を開示
している。Ｒ2 基は、例えば、式
【００３２】
【化３７】
【００３３】（式中、Ｒ4 は低級アルケニル基、低級ア
ルキル基、またはカルバモイル基で置換された低級アル
キル基であり、かつＲ5 及びＲ6 は同じであってもよ
く、また異なっていてもよく、夫々が水素または低級ア
ルキルを表す）の基であってもよい。公開された欧州特
許出願第409,164 号明細書は式
ルキル基、またはカルバモイル基で置換された低級アル
キル基であり、かつＲ5 及びＲ6 は同じであってもよ
く、また異なっていてもよく、夫々が水素または低級ア
ルキルを表す）の基であってもよい。公開された欧州特
許出願第409,164 号明細書は式
【００３４】
【化３８】
【００３５】（式中、Ｒ1 はアミノ基またはアシルアミ
ノ基であり、Ｒ2 は水素またはメトキシであり、Ｒ3 は
水素または１価もしくは２価の置換基であり、Ｒ4 は必
要により保護されていてもよいvic-ジヒドロキシアリー
ルであり、Ｒ5 は直鎖または分岐低級アルキレンであ
り、Ｒ6 は水素、カルボキシ保護基または負の電荷（Ｙ
と組み合わされた場合）であり、Ｘは酸素、硫黄、また
はスルフィニルであり、かつＹは陰イオンまたは負の電
荷（Ｒ6 と組み合わされた場合）であり、かつ点線は結
合の存在または不在を示す）のセファロスポリン誘導体
を開示している。
ノ基であり、Ｒ2 は水素またはメトキシであり、Ｒ3 は
水素または１価もしくは２価の置換基であり、Ｒ4 は必
要により保護されていてもよいvic-ジヒドロキシアリー
ルであり、Ｒ5 は直鎖または分岐低級アルキレンであ
り、Ｒ6 は水素、カルボキシ保護基または負の電荷（Ｙ
と組み合わされた場合）であり、Ｘは酸素、硫黄、また
はスルフィニルであり、かつＹは陰イオンまたは負の電
荷（Ｒ6 と組み合わされた場合）であり、かつ点線は結
合の存在または不在を示す）のセファロスポリン誘導体
を開示している。
【００３６】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式
【００３７】
【化３９】
【００３８】の新規な一連のセフェム誘導体、またはそ
の医薬上許される塩もしくはプロドラッグを提供する。
［式中、Arは
の医薬上許される塩もしくはプロドラッグを提供する。
［式中、Arは
【００３９】
【化４０】
【００４０】（式中、Ｒ4 、Ｒ5 、及びＲ6 は夫々独立
に水素、ハロゲン、トリハロメチル、ニトロ、C1- C6ア
ルキル、-(CH2)n OR7 または-(CH2)n SR7 であり、ｎは
１から６までの整数であり、Ｒ7 は水素またはC1- C6ア
ルキルである）からなる群から選ばれたアリール基であ
り、Ｒ1 は-CR8R9R10 、-(CH2)n CONR8R9 及び-(CH2)nC
OR8（式中、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10は夫々独立に水素、置
換または未置換のC1- C1 5 アルキル、C2- C15 アルケニ
ルまたはC2- C15 アルキニル、置換または未置換フェニ
ル、フェニル(C1- C6)アルキル、ナフチルもしくはナフ
チル(C1- C6)アルキルまたは式
に水素、ハロゲン、トリハロメチル、ニトロ、C1- C6ア
ルキル、-(CH2)n OR7 または-(CH2)n SR7 であり、ｎは
１から６までの整数であり、Ｒ7 は水素またはC1- C6ア
ルキルである）からなる群から選ばれたアリール基であ
り、Ｒ1 は-CR8R9R10 、-(CH2)n CONR8R9 及び-(CH2)nC
OR8（式中、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10は夫々独立に水素、置
換または未置換のC1- C1 5 アルキル、C2- C15 アルケニ
ルまたはC2- C15 アルキニル、置換または未置換フェニ
ル、フェニル(C1- C6)アルキル、ナフチルもしくはナフ
チル(C1- C6)アルキルまたは式
【００４１】
【化４１】
【００４２】の糖部分であり、前記のアルキル基、アル
ケニル基もしくはアルキニル基、または前記フェニル(C
1- C6)アルキル基もしくはナフチル(C1- C6)アルキル基
のアルキル部分は１個以上のヒドロキシ基により置換さ
れていてもよく、また前記のフェニル基もしくはナフチ
ル基、または前記のフェニル(C1- C6)アルキル基もしく
はナフチル(C1-C6)アルキル基のフェニル部分もしくは
ナフチル部分は１個以上のヒドロキシ基、C1- C6アルキ
ル基、C1- C6アルコキシ基、ハロ基またはハロ(C1- C6)
アルキル基により置換されていてもよい）からなる群か
ら選ばれ、ｎは先に定義されたとおりであり、Ｒ2 及び
Ｒ3 は夫々独立に水素、C1- C6アルキル、またはアミノ
(C 1- C6)アルキルカルボニルアミノであり、かつＲ11は
水素、陰イオン電荷またはカルボキシル保護基であり、
但し、Ｒ11が水素または保護基である場合には、対イオ
ンがまた存在することを条件とする］ 式Ｉの化合物は種々のグラム陽性細菌、特にメチシリン
耐性S.アウレウスにより引き起こされるヒト及びその他
の動物の感染症の治療に有益な抗菌剤である。また、式
Ｉの化合物の調製方法及び医薬上許される担体または希
釈剤と組み合わせて前記化合物を含む医薬組成物が本発
明に含まれる。
ケニル基もしくはアルキニル基、または前記フェニル(C
1- C6)アルキル基もしくはナフチル(C1- C6)アルキル基
のアルキル部分は１個以上のヒドロキシ基により置換さ
れていてもよく、また前記のフェニル基もしくはナフチ
ル基、または前記のフェニル(C1- C6)アルキル基もしく
はナフチル(C1-C6)アルキル基のフェニル部分もしくは
ナフチル部分は１個以上のヒドロキシ基、C1- C6アルキ
ル基、C1- C6アルコキシ基、ハロ基またはハロ(C1- C6)
アルキル基により置換されていてもよい）からなる群か
ら選ばれ、ｎは先に定義されたとおりであり、Ｒ2 及び
Ｒ3 は夫々独立に水素、C1- C6アルキル、またはアミノ
(C 1- C6)アルキルカルボニルアミノであり、かつＲ11は
水素、陰イオン電荷またはカルボキシル保護基であり、
但し、Ｒ11が水素または保護基である場合には、対イオ
ンがまた存在することを条件とする］ 式Ｉの化合物は種々のグラム陽性細菌、特にメチシリン
耐性S.アウレウスにより引き起こされるヒト及びその他
の動物の感染症の治療に有益な抗菌剤である。また、式
Ｉの化合物の調製方法及び医薬上許される担体または希
釈剤と組み合わせて前記化合物を含む医薬組成物が本発
明に含まれる。
【００４３】
【発明の実施の形態】本発明はヒト及びその他の動物の
感染症の治療に有益な抗菌剤である上記の一般式Ｉの新
規なセフェム誘導体を提供する。これらの化合物は種々
のグラム陽性微生物、例えば、S.ニューモニアエ(pneum
oniae)、S.ピロゲネス(pyrogenes) 、S.アウレウス(aur
eus)、E.ファエカリス(faecalis)、E.ファエシウム(fae
cium)、S.エピデルミジス(epidermidis) 及びS.ヘモリ
チクス(hemolyticus) に対し良好な活性を示し、メチシ
リン耐性S.アウレウスの株に対し特に有益である。式Ｉ
の化合物はセフェム環の３位にある型
感染症の治療に有益な抗菌剤である上記の一般式Ｉの新
規なセフェム誘導体を提供する。これらの化合物は種々
のグラム陽性微生物、例えば、S.ニューモニアエ(pneum
oniae)、S.ピロゲネス(pyrogenes) 、S.アウレウス(aur
eus)、E.ファエカリス(faecalis)、E.ファエシウム(fae
cium)、S.エピデルミジス(epidermidis) 及びS.ヘモリ
チクス(hemolyticus) に対し良好な活性を示し、メチシ
リン耐性S.アウレウスの株に対し特に有益である。式Ｉ
の化合物はセフェム環の３位にある型
【００４４】
【化４２】
【００４５】の置換ピリジニウムチオメチル基及び型 Ar-S-CH2-CO-NH- （式中、Arは必要により置換されていてもよいフェニ
ル、ナフチル、ピリジルまたはベンゾチアゾリルから選
ばれた芳香族基である）の脂質親和性7-置換基を特徴と
する。式Ｉの化合物の置換基の定義につき詳しく述べる
と、 (a) “ハロゲン" として、クロロ、ブロモ、フルオロ及
びヨードが挙げられ、クロロまたはブロモであることが
好ましく、 (b) “トリハロメチル" として、トリクロロメチル、ト
リフルオロメチル、トリブロモメチル及びトリヨードメ
チルが挙げられるが、トリフルオロメチルであることが
好ましい。 (c) 脂肪族の“アルキル基" 、“アルコキシ基" 、“ア
ルケニル基" 及び“アルキニル基" は特定の数の炭素原
子を有する直鎖または分岐鎖であってもよく、例えば、
C1- C15 アルキルの場合、そのアルキル基は１個から15
個までの炭素原子を有していてもよい。これらの基は６
個までの炭素原子を有することが好ましく、４個までの
炭素原子を有することが最も好ましい。
ル、ナフチル、ピリジルまたはベンゾチアゾリルから選
ばれた芳香族基である）の脂質親和性7-置換基を特徴と
する。式Ｉの化合物の置換基の定義につき詳しく述べる
と、 (a) “ハロゲン" として、クロロ、ブロモ、フルオロ及
びヨードが挙げられ、クロロまたはブロモであることが
好ましく、 (b) “トリハロメチル" として、トリクロロメチル、ト
リフルオロメチル、トリブロモメチル及びトリヨードメ
チルが挙げられるが、トリフルオロメチルであることが
好ましい。 (c) 脂肪族の“アルキル基" 、“アルコキシ基" 、“ア
ルケニル基" 及び“アルキニル基" は特定の数の炭素原
子を有する直鎖または分岐鎖であってもよく、例えば、
C1- C15 アルキルの場合、そのアルキル基は１個から15
個までの炭素原子を有していてもよい。これらの基は６
個までの炭素原子を有することが好ましく、４個までの
炭素原子を有することが最も好ましい。
【００４６】本明細書に使用される“医薬上許される
塩”という用語は無機または有機の酸との無毒性酸付加
塩、例えば、塩酸、リン酸、硫酸、マレイン酸、酢酸、
クエン酸、コハク酸、安息香酸、フマル酸、マンデル
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、アス
コルビン酸、乳酸、グルコン酸、トリフルオロ酢酸、ヨ
ウ化水素酸、臭化水素酸、等の如き酸との塩を含むこと
が意図されている。本発明の化合物の幾つかは酸性水素
を有し、それ故、塩基を用いて通常の方法で医薬上許さ
れる塩に変換し得る。このような塩、例えば、アンモニ
ウム塩、アルカリ金属塩、特にナトリウム塩またはカリ
ウム塩、アルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩または
マグネシウム塩、並びに好適な有機塩基、例えば、低級
アルキルアミン（メチルアミン、エチルアミン、シクロ
ヘキシルアミン、等）または置換低級アルキルアミン
（例えば、ヒドロキシル置換アルキルアミン、例えば、
ジエタノールアミン、トリエタノールアミンまたはトリ
ス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、或いはピペ
リジンもしくはモルホリンの如き塩基との塩がまた“医
薬上許される塩”という用語により含まれることが意図
されている。酸付加塩の形態の式Ｉの化合物は、
塩”という用語は無機または有機の酸との無毒性酸付加
塩、例えば、塩酸、リン酸、硫酸、マレイン酸、酢酸、
クエン酸、コハク酸、安息香酸、フマル酸、マンデル
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、アス
コルビン酸、乳酸、グルコン酸、トリフルオロ酢酸、ヨ
ウ化水素酸、臭化水素酸、等の如き酸との塩を含むこと
が意図されている。本発明の化合物の幾つかは酸性水素
を有し、それ故、塩基を用いて通常の方法で医薬上許さ
れる塩に変換し得る。このような塩、例えば、アンモニ
ウム塩、アルカリ金属塩、特にナトリウム塩またはカリ
ウム塩、アルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩または
マグネシウム塩、並びに好適な有機塩基、例えば、低級
アルキルアミン（メチルアミン、エチルアミン、シクロ
ヘキシルアミン、等）または置換低級アルキルアミン
（例えば、ヒドロキシル置換アルキルアミン、例えば、
ジエタノールアミン、トリエタノールアミンまたはトリ
ス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、或いはピペ
リジンもしくはモルホリンの如き塩基との塩がまた“医
薬上許される塩”という用語により含まれることが意図
されている。酸付加塩の形態の式Ｉの化合物は、
【００４７】
【化４３】
【００４８】（式中、ｘ- は酸陰イオンを表し、かつＲ
11は水素またはカルボキシル保護基である）として記載
し得る。対イオンｘ- は治療投与のための医薬上許され
る塩を与えるように選択し得る。カルボキシル保護基Ｒ
11は、化合物Ｉを調製するのに使用される反応工程中に
カルボキシル基をブロックするのに使用され、かつ、例
えば、化学加水分解もしくは酵素加水分解、温和な条件
下の化学還元剤による処理、紫外線による照射または接
触水素化、等による分子の残りの部分の認められる分解
を生じない方法により除去し得る容易に除去可能なエス
テル基を含むことが意図されている。このような保護基
の例として、ベンズヒドリル、ｐ−ニトロベンジル、２
−ナフチルメチル、アリル、ベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、トリクロロエチル、トリメチルシリルの如きシ
リル、フェナシル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジル、
４−ピリジルメチル及びC1- C6アルキル、例えば、メチ
ル、エチルまたはｔ−ブチルが挙げられる。このような
保護基の中に、生理条件下で加水分解される保護基、例
えば、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フ
タリジル、インダニル、α−アセトキシエチル、α−ピ
バロイルオキシエチル、及びメトキシメチルが含まれ
る。このような生理学上加水分解可能なカルボキシル保
護基を有する式Ｉの化合物がまた本明細書及び特許請求
の範囲で“プロドラッグ”と称される。Ｒ 11が生理学上
除去可能な保護基である式Ｉの化合物は、抗菌剤として
直接に有益である。Ｒ11保護基が生理学上除去できない
化合物は、当業者に公知の通常の脱ブロッキング操作に
より活性形態に容易に変換し得る有益な中間体である。
11は水素またはカルボキシル保護基である）として記載
し得る。対イオンｘ- は治療投与のための医薬上許され
る塩を与えるように選択し得る。カルボキシル保護基Ｒ
11は、化合物Ｉを調製するのに使用される反応工程中に
カルボキシル基をブロックするのに使用され、かつ、例
えば、化学加水分解もしくは酵素加水分解、温和な条件
下の化学還元剤による処理、紫外線による照射または接
触水素化、等による分子の残りの部分の認められる分解
を生じない方法により除去し得る容易に除去可能なエス
テル基を含むことが意図されている。このような保護基
の例として、ベンズヒドリル、ｐ−ニトロベンジル、２
−ナフチルメチル、アリル、ベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、トリクロロエチル、トリメチルシリルの如きシ
リル、フェナシル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジル、
４−ピリジルメチル及びC1- C6アルキル、例えば、メチ
ル、エチルまたはｔ−ブチルが挙げられる。このような
保護基の中に、生理条件下で加水分解される保護基、例
えば、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フ
タリジル、インダニル、α−アセトキシエチル、α−ピ
バロイルオキシエチル、及びメトキシメチルが含まれ
る。このような生理学上加水分解可能なカルボキシル保
護基を有する式Ｉの化合物がまた本明細書及び特許請求
の範囲で“プロドラッグ”と称される。Ｒ 11が生理学上
除去可能な保護基である式Ｉの化合物は、抗菌剤として
直接に有益である。Ｒ11保護基が生理学上除去できない
化合物は、当業者に公知の通常の脱ブロッキング操作に
より活性形態に容易に変換し得る有益な中間体である。
【００４９】Ｒ1 置換基のヒドロキシル基が生理条件下
で加水分解可能な基でエステル化されている式Ｉの化合
物がまた本明細書及び特許請求の範囲で使用される“プ
ロドラッグ”という用語の範囲内に含まれる。このよう
なヒドロキシル保護基は、例えば、式Ｉの化合物の溶解
性を増大するのに使用し得る。この型の好適なエステル
“プロドラッグ”の例は、Ｒ1 置換基の１個以上のヒド
ロキシ基がスルフェート(-OSO3H)基またはホスフェート
(-OPO3H2) 基に変換されている式Ｉの化合物である。例
えば、この型のＲ1 置換基は-CH2CH2OSO3Hまたは-CH2CO
NHCH2CH2OPO3H2であってもよい。本発明の好ましい実施
態様は、Arが
で加水分解可能な基でエステル化されている式Ｉの化合
物がまた本明細書及び特許請求の範囲で使用される“プ
ロドラッグ”という用語の範囲内に含まれる。このよう
なヒドロキシル保護基は、例えば、式Ｉの化合物の溶解
性を増大するのに使用し得る。この型の好適なエステル
“プロドラッグ”の例は、Ｒ1 置換基の１個以上のヒド
ロキシ基がスルフェート(-OSO3H)基またはホスフェート
(-OPO3H2) 基に変換されている式Ｉの化合物である。例
えば、この型のＲ1 置換基は-CH2CH2OSO3Hまたは-CH2CO
NHCH2CH2OPO3H2であってもよい。本発明の好ましい実施
態様は、Arが
【００５０】
【化４４】
【００５１】（式中、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は夫々独立に
水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1- C6アル
キルである）である式Ｉの化合物を含む。別の好ましい
実施態様は、３−置換基が式
水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1- C6アル
キルである）である式Ｉの化合物を含む。別の好ましい
実施態様は、３−置換基が式
【００５２】
【化４５】
【００５３】（式中、Ｒ1 は-CR8R9R10(式中、R8、R9及
びR10 は夫々独立に水素、C1- C6アルキル、ヒドロキシ
（C1- C6）アルキル、C2- C6アルケニル、フェニル（C1
- C6）アルキル、ヒドロキシフェニル（C1- C6）アルキ
ルまたはジヒドロキシフェニル（C1- C6）アルキルであ
る）であり、Ｒ2 及びＲ3 は夫々独立に水素、C1- C6ア
ルキルまたはアミノ（C1- C6）アルキルカルボニルアミ
ノである）を有する式Ｉの化合物、またはその医薬上許
される塩もしくはプロドラッグを含む。この実施態様内
で、最も好ましい化合物は、Arが
びR10 は夫々独立に水素、C1- C6アルキル、ヒドロキシ
（C1- C6）アルキル、C2- C6アルケニル、フェニル（C1
- C6）アルキル、ヒドロキシフェニル（C1- C6）アルキ
ルまたはジヒドロキシフェニル（C1- C6）アルキルであ
る）であり、Ｒ2 及びＲ3 は夫々独立に水素、C1- C6ア
ルキルまたはアミノ（C1- C6）アルキルカルボニルアミ
ノである）を有する式Ｉの化合物、またはその医薬上許
される塩もしくはプロドラッグを含む。この実施態様内
で、最も好ましい化合物は、Arが
【００５４】
【化４６】
【００５５】（式中、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は夫々独立に
水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1- C6アル
キルである）である化合物である。別の好ましい実施態
様は、３−置換基が式
水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1- C6アル
キルである）である化合物である。別の好ましい実施態
様は、３−置換基が式
【００５６】
【化４７】
【００５７】（式中、Ｒ1 は-(CH2)n CONR8R9 （式中、
R8及びR9は夫々独立に水素、ヒドロキシ（C1- C6）アル
キル、
R8及びR9は夫々独立に水素、ヒドロキシ（C1- C6）アル
キル、
【００５８】
【化４８】
【００５９】である）であり、ｎは１〜６の整数であ
り、かつＲ2 及びＲ3 は夫々独立に水素、C1- C6アルキ
ルまたはアミノ（C1- C6）アルキルカルボニルアミノで
ある）を有する式Ｉの化合物、またはその医薬上許され
る塩もしくはプロドラッグを含む。この実施態様内で、
最も好ましい化合物は、Arが
り、かつＲ2 及びＲ3 は夫々独立に水素、C1- C6アルキ
ルまたはアミノ（C1- C6）アルキルカルボニルアミノで
ある）を有する式Ｉの化合物、またはその医薬上許され
る塩もしくはプロドラッグを含む。この実施態様内で、
最も好ましい化合物は、Arが
【００６０】
【化４９】
【００６１】（式中、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は夫々独立に
水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1- C6アル
キルである）である化合物である。別の好ましい実施態
様は、３−置換基が式
水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1- C6アル
キルである）である化合物である。別の好ましい実施態
様は、３−置換基が式
【００６２】
【化５０】
【００６３】（式中、Ｒ1 は-(CH2)n COR8（式中、R8は
C1- C6アルキルである）であり、ｎは１〜６の整数であ
り、かつＲ2 及びＲ3 は夫々独立に水素、C1- C6アルキ
ルまたはアミノ（C1- C6）アルキルカルボニルアミノで
ある）を有する式Ｉの化合物、またはその医薬上許され
る塩もしくはプロドラッグを含む。この実施態様内で、
最も好ましい化合物は、Arが
C1- C6アルキルである）であり、ｎは１〜６の整数であ
り、かつＲ2 及びＲ3 は夫々独立に水素、C1- C6アルキ
ルまたはアミノ（C1- C6）アルキルカルボニルアミノで
ある）を有する式Ｉの化合物、またはその医薬上許され
る塩もしくはプロドラッグを含む。この実施態様内で、
最も好ましい化合物は、Arが
【００６４】
【化５１】
【００６５】（式中、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は夫々独立に
水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1- C6アル
キルである）である化合物である。別の好ましい実施態
様は、３−置換基が式
水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1- C6アル
キルである）である化合物である。別の好ましい実施態
様は、３−置換基が式
【００６６】
【化５２】
【００６７】（式中、Ｒ1 は
【００６８】
【化５３】
【００６９】であり、Ｒ2 及びＲ3 は夫々独立に水素、
C1- C6アルキルまたはアミノ（C1- C6）アルキルカルボ
ニルアミノである）を有する式Ｉの化合物、またはその
医薬上許される塩もしくはプロドラッグを含む。この実
施態様内で、最も好ましい化合物は、Arが
C1- C6アルキルまたはアミノ（C1- C6）アルキルカルボ
ニルアミノである）を有する式Ｉの化合物、またはその
医薬上許される塩もしくはプロドラッグを含む。この実
施態様内で、最も好ましい化合物は、Arが
【００７０】
【化５４】
【００７１】（式中、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は夫々独立に
水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1- C6アル
キルである）である化合物である。本発明の好ましい個
々の化合物（その全てが代表的なMRSA株に対し８μg/ml
以下のMIC を有する）が以下にリストされる。 １−メチル−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボ
キシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニル
チオ）−アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される
塩（実施例１の化合物） １−メチル−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボ
キシ−８−オキソ−７−［（２，４，５−トリクロロフ
ェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メ
チルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許さ
れる塩（実施例３の化合物） １−メチル−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボ
キシ−８−オキソ−７−［（２，６−ジクロロピリジン
−４−イル）チオアセトアミド］−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イ
ル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬
上許される塩（実施例４の化合物） １−（１−プロプ−２−エニル）−４−［［（６Ｒ）−
トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，
４，５−トリクロロフェニルチオ）−アセトアミド］−
５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−
２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内
塩またはその医薬上許される塩（実施例５の化合物）
水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1- C6アル
キルである）である化合物である。本発明の好ましい個
々の化合物（その全てが代表的なMRSA株に対し８μg/ml
以下のMIC を有する）が以下にリストされる。 １−メチル−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボ
キシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニル
チオ）−アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される
塩（実施例１の化合物） １−メチル−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボ
キシ−８−オキソ−７−［（２，４，５−トリクロロフ
ェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メ
チルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許さ
れる塩（実施例３の化合物） １−メチル−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボ
キシ−８−オキソ−７−［（２，６−ジクロロピリジン
−４−イル）チオアセトアミド］−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イ
ル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬
上許される塩（実施例４の化合物） １−（１−プロプ−２−エニル）−４−［［（６Ｒ）−
トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，
４，５−トリクロロフェニルチオ）−アセトアミド］−
５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−
２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内
塩またはその医薬上許される塩（実施例５の化合物）
【００７２】１−カルバモイルメチル−４−［［（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニル−チオ）アセトアミド］
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト
−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子
内塩またはその医薬上許される塩（実施例６の化合物） １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，４，５−
トリクロロフェニル−チオ）アセトアミド］−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン
−３−イル］メチルチオ］−ピリジニウム分子内塩また
はその医薬上許される塩（実施例７の化合物） １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，６−ジク
ロロピリジン−４−イル）チオアセトアミド］−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エ
ン−３−イル］メチル−チオ］ピリジニウム分子内塩ま
たはその医薬上許される塩（実施例８の化合物） １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（３−ブロモフ
ェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メ
チルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許さ
れる塩（実施例９の化合物） １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２−クロロ−
５−トリフルオロメチルフェニルチオ）アセトアミド］
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト
−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子
内塩またはその医薬上許される塩（実施例10の化合物）
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニル−チオ）アセトアミド］
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト
−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子
内塩またはその医薬上許される塩（実施例６の化合物） １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，４，５−
トリクロロフェニル−チオ）アセトアミド］−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン
−３−イル］メチルチオ］−ピリジニウム分子内塩また
はその医薬上許される塩（実施例７の化合物） １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，６−ジク
ロロピリジン−４−イル）チオアセトアミド］−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エ
ン−３−イル］メチル−チオ］ピリジニウム分子内塩ま
たはその医薬上許される塩（実施例８の化合物） １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（３−ブロモフ
ェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メ
チルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許さ
れる塩（実施例９の化合物） １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２−クロロ−
５−トリフルオロメチルフェニルチオ）アセトアミド］
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト
−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子
内塩またはその医薬上許される塩（実施例10の化合物）
【００７３】１−カルバモイルメチル−４−［［（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（１−ナフチルチオ）アセトアミド］−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３
−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその
医薬上許される塩（実施例11の化合物） １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２−ベンゾチ
アゾリルチオ）−アセトアミド］−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イ
ル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬
上許される塩（実施例12の化合物） １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（３，５，６−
トリクロロピリジン−２−イル）チオアセトアミド］−
５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−
２−エン−３−イル］メチル−チオ］ピリジニウム分子
内塩またはその医薬上許される塩（実施例13の化合物） １−アセチルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス−２
−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，４，５−トリ
クロロフェニルチオ）−アセトアミド］−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３
−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその
医薬上許される塩（実施例14の化合物） １−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−４−［［（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニルチオ）−アセトアミド］
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト
−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子
内塩またはその医薬上許される塩（実施例15の化合物）
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（１−ナフチルチオ）アセトアミド］−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３
−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその
医薬上許される塩（実施例11の化合物） １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２−ベンゾチ
アゾリルチオ）−アセトアミド］−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イ
ル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬
上許される塩（実施例12の化合物） １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（３，５，６−
トリクロロピリジン−２−イル）チオアセトアミド］−
５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−
２−エン−３−イル］メチル−チオ］ピリジニウム分子
内塩またはその医薬上許される塩（実施例13の化合物） １−アセチルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス−２
−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，４，５−トリ
クロロフェニルチオ）−アセトアミド］−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３
−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその
医薬上許される塩（実施例14の化合物） １−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−４−［［（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニルチオ）−アセトアミド］
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト
−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子
内塩またはその医薬上許される塩（実施例15の化合物）
【００７４】１−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−４
−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−７−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）チ
オアセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチルチオ］
−ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される塩
（実施例16の化合物） １−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−４−［［（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニル−チオ）アセトアミド］
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト
−２−エン−３−イル］メチルチオ］−ピリジニウム分
子内塩またはその医薬上許される塩（実施例17の化合
物） １−（４−ヒドロキシ−１−ブチル）−４−［［（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニル−チオ）アセトアミド］
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト
−２−エン−３−イル］メチルチオ］−ピリジニウム分
子内塩またはその医薬上許される塩（実施例18の化合
物） １−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチ
ル］−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−
８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニルチオ）
アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチルチオ］
ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される塩（実
施例19の化合物） １−［２−ヒドロキシ−１，１−ジ（ヒドロキシメチ
ル）エチル］−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カル
ボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニ
ルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される
塩（実施例２の化合物）
−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−７−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）チ
オアセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチルチオ］
−ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される塩
（実施例16の化合物） １−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−４−［［（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニル−チオ）アセトアミド］
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト
−２−エン−３−イル］メチルチオ］−ピリジニウム分
子内塩またはその医薬上許される塩（実施例17の化合
物） １−（４−ヒドロキシ−１−ブチル）−４−［［（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニル−チオ）アセトアミド］
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト
−２−エン−３−イル］メチルチオ］−ピリジニウム分
子内塩またはその医薬上許される塩（実施例18の化合
物） １−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチ
ル］−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−
８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニルチオ）
アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチルチオ］
ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される塩（実
施例19の化合物） １−［２−ヒドロキシ−１，１−ジ（ヒドロキシメチ
ル）エチル］−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カル
ボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニ
ルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される
塩（実施例２の化合物）
【００７５】１−［（Ｎ，Ｎ−ジ−２−ヒドロキシエチ
ル）カルバモイルメチル］−４−［［（６Ｒ）−トラン
ス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジ
クロロフェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−
イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医
薬上許される塩（実施例20の化合物） １−［Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチ
ル）エチル］カルバモイルメチル］−４−［［（６Ｒ）
−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトアミド］−
５−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オクト
−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子
内塩またはその医薬上許される塩（実施例21の化合物） １−［Ｎ−２−［２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシ
ル］カルバモイルメチル］−４−［［（６Ｒ）−トラン
ス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジ
クロロフェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−
イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医
薬上許される塩（実施例22の化合物） １−［Ｎ−３−（３−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシ
ル）カルバモイルメチル］−４−［［（６Ｒ）−トラン
ス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジ
クロロフェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−
イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医
薬上許される塩（実施例23の化合物） １−［１−（１−デオキシ−Ｄ−グルシトリル）］−４
−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−７−［（２，５−ジクロロ−フェニルチオ）アセト
アミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］
−オクト−２−エン−３−イル］メチル−チオ］ピリジ
ニウム分子内塩またはその医薬上許される塩（実施例24
の化合物）
ル）カルバモイルメチル］−４−［［（６Ｒ）−トラン
ス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジ
クロロフェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−
イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医
薬上許される塩（実施例20の化合物） １−［Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチ
ル）エチル］カルバモイルメチル］−４−［［（６Ｒ）
−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトアミド］−
５−チア−１−アザビシクロ−［４．２．０］−オクト
−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子
内塩またはその医薬上許される塩（実施例21の化合物） １−［Ｎ−２−［２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシ
ル］カルバモイルメチル］−４−［［（６Ｒ）−トラン
ス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジ
クロロフェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−
イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医
薬上許される塩（実施例22の化合物） １−［Ｎ−３−（３−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシ
ル）カルバモイルメチル］−４−［［（６Ｒ）−トラン
ス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジ
クロロフェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−
イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医
薬上許される塩（実施例23の化合物） １−［１−（１−デオキシ−Ｄ−グルシトリル）］−４
−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−７−［（２，５−ジクロロ−フェニルチオ）アセト
アミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］
−オクト−２−エン−３−イル］メチル−チオ］ピリジ
ニウム分子内塩またはその医薬上許される塩（実施例24
の化合物）
【００７６】１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エ
チル］−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ
−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニルチ
オ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される
塩（実施例25の化合物） １−（２−ホスホンオキシエチル）−４−［［（６Ｒ）
−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトアミド］−
５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−
２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内
塩またはその医薬上許される塩（実施例26の化合物） １−（２−ホスホンオキシエチル）−４−［［（６Ｒ）
−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）チオアセト
アミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］
−オクト−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニ
ウム分子内塩またはその医薬上許される塩（実施例27の
化合物） １−（２−スルホニルヒドロキシエチル）−４−
［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−［（２，５−ジクロロ−フェニルチオ）アセトア
ミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−
オクト−２−エン−３−イル］メチル−チオ］ピリジニ
ウム分子内塩またはその医薬上許される塩（実施例28の
化合物） １−（２−スルホニルヒドロキシエチル）−４−
［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）チオ
アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル−チ
オ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される塩
（実施例29の化合物）
チル］−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ
−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニルチ
オ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される
塩（実施例25の化合物） １−（２−ホスホンオキシエチル）−４−［［（６Ｒ）
−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトアミド］−
５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−
２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内
塩またはその医薬上許される塩（実施例26の化合物） １−（２−ホスホンオキシエチル）−４−［［（６Ｒ）
−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）チオアセト
アミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］
−オクト−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニ
ウム分子内塩またはその医薬上許される塩（実施例27の
化合物） １−（２−スルホニルヒドロキシエチル）−４−
［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−［（２，５−ジクロロ−フェニルチオ）アセトア
ミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−
オクト−２−エン−３−イル］メチル−チオ］ピリジニ
ウム分子内塩またはその医薬上許される塩（実施例28の
化合物） １−（２−スルホニルヒドロキシエチル）−４−
［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）チオ
アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル−チ
オ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される塩
（実施例29の化合物）
【００７７】１−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）エチル］−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カル
ボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニ
ルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される
塩（実施例30の化合物） １−［２−フェニルエチル］−４−［［（６Ｒ）−トラ
ンス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−
ジクロロフェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３
−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその
医薬上許される塩（実施例31の化合物）１−（２−ヒド
ロキシ−１−エチル）−２，６−ジメチル−４−
［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトアミ
ド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オ
クト−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム
分子内塩またはその医薬上許される塩（実施例32の化合
物） １−［２−（３−ヒドロキシフェニルエチル］−４−
［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−［（２，５−ジクロロ−フェニルチオ）アセトア
ミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−
オクト−２−エン−３−イル］メチルチオ］−ピリジニ
ウム分子内塩またはその医薬上許される塩（実施例33の
化合物）
ル）エチル］−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カル
ボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニ
ルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される
塩（実施例30の化合物） １−［２−フェニルエチル］−４−［［（６Ｒ）−トラ
ンス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−
ジクロロフェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３
−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその
医薬上許される塩（実施例31の化合物）１−（２−ヒド
ロキシ−１−エチル）−２，６−ジメチル−４−
［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトアミ
ド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オ
クト−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム
分子内塩またはその医薬上許される塩（実施例32の化合
物） １−［２−（３−ヒドロキシフェニルエチル］−４−
［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−［（２，５−ジクロロ−フェニルチオ）アセトア
ミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−
オクト−２−エン−３−イル］メチルチオ］−ピリジニ
ウム分子内塩またはその医薬上許される塩（実施例33の
化合物）
【００７８】１−［２−（３−メトキシ−４−ヒドロキ
シフェニルエチル］−４−［［（６Ｒ）−トランス−２
−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロ
フェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］
メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許
される塩（実施例34の化合物） １−［２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェ
ニルエチル］−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カル
ボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニ
ルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される
塩（実施例35の化合物）、及び １−メチル−３−アミノメチルカルボニルアミノ−４−
［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトアミ
ド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オ
クト−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム
分子内塩またはその医薬上許される塩（実施例36の化合
物）。
シフェニルエチル］−４−［［（６Ｒ）−トランス−２
−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロ
フェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］
メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許
される塩（実施例34の化合物） １−［２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェ
ニルエチル］−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カル
ボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニ
ルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される
塩（実施例35の化合物）、及び １−メチル−３−アミノメチルカルボニルアミノ−４−
［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトアミ
ド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オ
クト−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム
分子内塩またはその医薬上許される塩（実施例36の化合
物）。
【００７９】本発明の更に好ましい個々の化合物（その
全てがMRSAの代表的な株に対し８μg/ml以下のMIC 及び
５mg/kg 以下のPD50を有する）が以下にリストされる。 １−メチル−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボ
キシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニル
チオ）−アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される
塩（実施例１の化合物） １−メチル−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボ
キシ−８−オキソ−７−［（２，４，５−トリクロロフ
ェニルチオ）−アセトアミド］−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］
メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許
される塩（実施例３の化合物） １−メチル−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボ
キシ−８−オキソ−７−［（２，６−ジクロロピリジン
−４−イル）チオアセトアミド］−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イ
ル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬
上許される塩（実施例４の化合物） １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，４，５−
トリクロロフェニル−チオ）アセトアミド］−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン
−３−イル］メチルチオ］−ピリジニウム分子内塩また
はその医薬上許される塩（実施例７の化合物） １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，６−ジク
ロロピリジン−４−イル）チオアセトアミド］−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エ
ン−３−イル］メチル−チオ］ピリジニウム分子内塩ま
たはその医薬上許される塩（実施例８の化合物）
全てがMRSAの代表的な株に対し８μg/ml以下のMIC 及び
５mg/kg 以下のPD50を有する）が以下にリストされる。 １−メチル−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボ
キシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニル
チオ）−アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される
塩（実施例１の化合物） １−メチル−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボ
キシ−８−オキソ−７−［（２，４，５−トリクロロフ
ェニルチオ）−アセトアミド］−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］
メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許
される塩（実施例３の化合物） １−メチル−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボ
キシ−８−オキソ−７−［（２，６−ジクロロピリジン
−４−イル）チオアセトアミド］−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イ
ル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬
上許される塩（実施例４の化合物） １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，４，５−
トリクロロフェニル−チオ）アセトアミド］−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン
−３−イル］メチルチオ］−ピリジニウム分子内塩また
はその医薬上許される塩（実施例７の化合物） １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，６−ジク
ロロピリジン−４−イル）チオアセトアミド］−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エ
ン−３−イル］メチル−チオ］ピリジニウム分子内塩ま
たはその医薬上許される塩（実施例８の化合物）
【００８０】１−カルバモイルメチル−４−［［（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（３−ブロモフェニルチオ）アセトアミド］−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エ
ン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩また
はその医薬上許される塩（実施例９の化合物） １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２−クロロ−
５−トリフルオロメチルフェニルチオ）アセトアミド］
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト
−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子
内塩またはその医薬上許される塩（実施例10の化合物） １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（１−ナフチル
チオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される
塩（実施例11の化合物） １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２−ベンゾチ
アゾリルチオ）−アセトアミド］−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イ
ル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬
上許される塩（実施例12の化合物） １−アセチルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス−２
−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，４，５−トリ
クロロフェニルチオ）−アセトアミド］−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３
−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその
医薬上許される塩（実施例14の化合物） １−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−４−［［（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニルチオ）−アセトアミド］
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト
−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子
内塩またはその医薬上許される塩（実施例15の化合物）
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（３−ブロモフェニルチオ）アセトアミド］−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エ
ン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩また
はその医薬上許される塩（実施例９の化合物） １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２−クロロ−
５−トリフルオロメチルフェニルチオ）アセトアミド］
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト
−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子
内塩またはその医薬上許される塩（実施例10の化合物） １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（１−ナフチル
チオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される
塩（実施例11の化合物） １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２−ベンゾチ
アゾリルチオ）−アセトアミド］−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イ
ル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬
上許される塩（実施例12の化合物） １−アセチルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス−２
−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，４，５−トリ
クロロフェニルチオ）−アセトアミド］−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３
−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその
医薬上許される塩（実施例14の化合物） １−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−４−［［（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニルチオ）−アセトアミド］
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト
−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子
内塩またはその医薬上許される塩（実施例15の化合物）
【００８１】１−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−４
−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−７−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）チ
オアセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル−チ
オ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される塩
（実施例16の化合物） １−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−４−［［（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトアミド］−
５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−
２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内
塩またはその医薬上許される塩（実施例17の化合物） １−（４−ヒドロキシ−１−ブチル）−４−［［（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニル−チオ）アセトアミド］
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト
−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子
内塩またはその医薬上許される塩（実施例18の化合物） １−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチ
ル］−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−
８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニルチオ）
アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチルチオ］
ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される塩（実
施例19の化合物） １−［２−ヒドロキシ−１，１−ジ（ヒドロキシメチ
ル）エチル］−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カル
ボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニ
ルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される
塩（実施例２の化合物）
−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−７−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）チ
オアセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル−チ
オ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される塩
（実施例16の化合物） １−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−４−［［（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトアミド］−
５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−
２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内
塩またはその医薬上許される塩（実施例17の化合物） １−（４−ヒドロキシ−１−ブチル）−４−［［（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニル−チオ）アセトアミド］
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト
−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子
内塩またはその医薬上許される塩（実施例18の化合物） １−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチ
ル］−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−
８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニルチオ）
アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチルチオ］
ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される塩（実
施例19の化合物） １−［２−ヒドロキシ−１，１−ジ（ヒドロキシメチ
ル）エチル］−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カル
ボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニ
ルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される
塩（実施例２の化合物）
【００８２】１−［（Ｎ，Ｎ−ジ−２−ヒドロキシエチ
ル）カルバモイルメチル］−４−［［（６Ｒ）−トラン
ス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジ
クロロフェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−
イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医
薬上許される塩（実施例20の化合物） １−［Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチ
ル）エチル］カルバモイルメチル］−４−［［（６Ｒ）
−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトアミド］−
５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−
２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内
塩またはその医薬上許される塩（実施例21の化合物） １−［Ｎ−２−［２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシ
ル］カルバモイルメチル］−４−［［（６Ｒ）−トラン
ス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジ
クロロフェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−
イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医
薬上許される塩（実施例22の化合物） １−［１−（１−デオキシ−Ｄ−グルシトリル）］−４
−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−７−［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトア
ミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−
オクト−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウ
ム分子内塩またはその医薬上許される塩（実施例24の化
合物）
ル）カルバモイルメチル］−４−［［（６Ｒ）−トラン
ス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジ
クロロフェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−
イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医
薬上許される塩（実施例20の化合物） １−［Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチ
ル）エチル］カルバモイルメチル］−４−［［（６Ｒ）
−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトアミド］−
５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−
２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内
塩またはその医薬上許される塩（実施例21の化合物） １−［Ｎ−２−［２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシ
ル］カルバモイルメチル］−４−［［（６Ｒ）−トラン
ス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジ
クロロフェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−
イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医
薬上許される塩（実施例22の化合物） １−［１−（１−デオキシ−Ｄ−グルシトリル）］−４
−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−７−［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトア
ミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−
オクト−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウ
ム分子内塩またはその医薬上許される塩（実施例24の化
合物）
【００８３】１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エ
チル］−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ
−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニルチ
オ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される
塩（実施例25の化合物） １−（２−スルホニルヒドロキシエチル）−４−
［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）チオ
アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル−チ
オ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される塩
（実施例29の化合物）、及び １−メチル−３−アミノメチルカルボニルアミノ−４−
［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトアミ
ド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オ
クト−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム
分子内塩またはその医薬上許される塩（実施例36の化合
物）。
チル］−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ
−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニルチ
オ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される
塩（実施例25の化合物） １−（２−スルホニルヒドロキシエチル）−４−
［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）チオ
アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル−チ
オ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される塩
（実施例29の化合物）、及び １−メチル−３−アミノメチルカルボニルアミノ−４−
［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトアミ
ド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オ
クト−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム
分子内塩またはその医薬上許される塩（実施例36の化合
物）。
【００８４】本発明の最も好ましい個々の化合物が以下
にリストされる。 １−メチル−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボ
キシ−８−オキソ−７−［（２，６−ジクロロピリジン
−４−イル）チオアセトアミド］−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イ
ル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬
上許される塩（実施例４の化合物） １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（３−ブロモフ
ェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メ
チルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許さ
れる塩（実施例９の化合物） １−［Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチ
ル）エチル］カルバモイルメチル］−４−［［（６Ｒ）
−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトアミド］−
５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−
２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内
塩またはその医薬上許される塩（実施例21の化合物） １−［Ｎ−２−［２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシ
ル］カルバモイルメチル］−４−［［（６Ｒ）−トラン
ス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジ
クロロフェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−
イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医
薬上許される塩（実施例22の化合物）
にリストされる。 １−メチル−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボ
キシ−８−オキソ−７−［（２，６−ジクロロピリジン
−４−イル）チオアセトアミド］−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イ
ル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬
上許される塩（実施例４の化合物） １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（３−ブロモフ
ェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メ
チルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許さ
れる塩（実施例９の化合物） １−［Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチ
ル）エチル］カルバモイルメチル］−４−［［（６Ｒ）
−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトアミド］−
５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−
２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内
塩またはその医薬上許される塩（実施例21の化合物） １−［Ｎ−２−［２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシ
ル］カルバモイルメチル］−４−［［（６Ｒ）−トラン
ス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジ
クロロフェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−
イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医
薬上許される塩（実施例22の化合物）
【００８５】１−［１−（１−デオキシ−Ｄ−グルシト
リル）］−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキ
シ−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニルチ
オ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される
塩（実施例24の化合物）、及び １−（２−スルホニルヒドロキシエチル）−４−
［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）チオ
アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル−チ
オ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される塩
（実施例29の化合物）。 本発明の化合物は通常の方法により製造し得る。二つの
好適な操作が下記の反応スキームにより要約される。
リル）］−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキ
シ−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニルチ
オ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される
塩（実施例24の化合物）、及び １−（２−スルホニルヒドロキシエチル）−４−
［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）チオ
アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル−チ
オ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される塩
（実施例29の化合物）。 本発明の化合物は通常の方法により製造し得る。二つの
好適な操作が下記の反応スキームにより要約される。
【００８６】
【化５５】
【００８７】Ｒ＝エステル保護基、例えば、ジフェニル
メチル(DPM) またはｐ−メトキシベンジル(PMB)方法１
メチル(DPM) またはｐ−メトキシベンジル(PMB)方法１
【００８８】
【化５６】
【００８９】方法２
【００９０】
【化５７】
【００９１】上記の方法につき詳しく述べると、チオー
ルVII は、例えば、塩基性条件（例えば、水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウム水溶液）下でブロモ酢酸によ
る処理によりアリールチオ酢酸誘導体VIに変換される。
この工程の反応温度は典型的には20℃〜100 ℃である。
出発チオールVII は市販されており、または既知の文献
操作に従って調製し得る。その反応混合物の酸性化後
に、生成物VIは典型的には結晶化により単離され、また
は必要により、それはクロマトグラフィーにより精製し
得る。
ルVII は、例えば、塩基性条件（例えば、水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウム水溶液）下でブロモ酢酸によ
る処理によりアリールチオ酢酸誘導体VIに変換される。
この工程の反応温度は典型的には20℃〜100 ℃である。
出発チオールVII は市販されており、または既知の文献
操作に従って調製し得る。その反応混合物の酸性化後
に、生成物VIは典型的には結晶化により単離され、また
は必要により、それはクロマトグラフィーにより精製し
得る。
【００９２】次いでアリールチオ酢酸VIは好適な３−置
換脱離基を有する好適なセフェム中間体とカップリング
される。例えば、脱離基はアセトキシまたはハロであっ
てもよい。反応スキームにより示された好ましい実施態
様において、セフェム中間体は３−クロロメチルセフェ
ムＶであるが、３位に均等の脱離基を有するその他の好
適なセフェム中間体がまた使用し得る。セフェム中間体
Ｖはセファロスポリン分野で公知の通常のアシル化操作
によりVIまたはその反応性誘導体でアシル化されてＮ−
アシル化中間体を生じ得る。例えば、ジシクロヘキシル
カルボジイミドの如き好適な縮合剤とともに、遊離アリ
ールチオ酢酸を使用することの他に、アシル化剤VIがま
た均等なアシル化誘導体、例えば、酸無水物、混合酸無
水物、可溶化エステルまたは酸ハライドの形態で使用し
得る。セフェム中間体は容易に除去し得る通常のカルボ
キシル保護基により保護されたカルボキシル基を有する
ことが好ましい。このような保護基の例が先に説明され
ており、ベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキシ
ベンジル、ジフェニルメチル、アリル、等が挙げられ
る。好適な保護基の例が、有機合成における保護基, Th
eodora W.Greene (John Wiley ＆Sons, 1981),５章に開
示されている。一つの実施態様において、中間体Ｖはジ
シクロヘキシルカルボジイミドの存在下でテトラヒドロ
フランまたはジクロロメタンの如き不活性溶媒中で酸VI
でアシル化されてもよい。その反応温度は典型的には-2
0 ℃〜50℃である。反応の完結後に、不溶性物質が濾過
により除去され、濾液が濃縮され、残渣が比較的非極性
の溶媒、例えば、ジエチルエーテルまたは酢酸エチルで
処理されて所望の生成物の沈殿を生じる。また、酸VI
は、例えば、ジクロロメタンの如き溶媒を用いて、また
はそれを用いずに、塩化チオニルによる処理により相当
する酸塩化物に変換され、、続いてトリエチルアミンま
たはＮ−メチルモルホリンの如き塩基の存在下でセフェ
ムアミンＶとカップリングされて中間体IVを生じる。セ
フェムIVは典型的には水処理、続いてジエチルエーテル
または酢酸エチルの如き比較的非極性の溶媒による化合
物のすり砕きにより単離される。この中間体はＸ＝塩化
物誘導体として次の反応工程に使用されてもよく、また
はアセトンの如き溶媒中で適当な金属ハライドによる処
理によりＸ＝臭化物またはＸ＝ヨウ化物誘導体に変換し
得る。
換脱離基を有する好適なセフェム中間体とカップリング
される。例えば、脱離基はアセトキシまたはハロであっ
てもよい。反応スキームにより示された好ましい実施態
様において、セフェム中間体は３−クロロメチルセフェ
ムＶであるが、３位に均等の脱離基を有するその他の好
適なセフェム中間体がまた使用し得る。セフェム中間体
Ｖはセファロスポリン分野で公知の通常のアシル化操作
によりVIまたはその反応性誘導体でアシル化されてＮ−
アシル化中間体を生じ得る。例えば、ジシクロヘキシル
カルボジイミドの如き好適な縮合剤とともに、遊離アリ
ールチオ酢酸を使用することの他に、アシル化剤VIがま
た均等なアシル化誘導体、例えば、酸無水物、混合酸無
水物、可溶化エステルまたは酸ハライドの形態で使用し
得る。セフェム中間体は容易に除去し得る通常のカルボ
キシル保護基により保護されたカルボキシル基を有する
ことが好ましい。このような保護基の例が先に説明され
ており、ベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキシ
ベンジル、ジフェニルメチル、アリル、等が挙げられ
る。好適な保護基の例が、有機合成における保護基, Th
eodora W.Greene (John Wiley ＆Sons, 1981),５章に開
示されている。一つの実施態様において、中間体Ｖはジ
シクロヘキシルカルボジイミドの存在下でテトラヒドロ
フランまたはジクロロメタンの如き不活性溶媒中で酸VI
でアシル化されてもよい。その反応温度は典型的には-2
0 ℃〜50℃である。反応の完結後に、不溶性物質が濾過
により除去され、濾液が濃縮され、残渣が比較的非極性
の溶媒、例えば、ジエチルエーテルまたは酢酸エチルで
処理されて所望の生成物の沈殿を生じる。また、酸VI
は、例えば、ジクロロメタンの如き溶媒を用いて、また
はそれを用いずに、塩化チオニルによる処理により相当
する酸塩化物に変換され、、続いてトリエチルアミンま
たはＮ−メチルモルホリンの如き塩基の存在下でセフェ
ムアミンＶとカップリングされて中間体IVを生じる。セ
フェムIVは典型的には水処理、続いてジエチルエーテル
または酢酸エチルの如き比較的非極性の溶媒による化合
物のすり砕きにより単離される。この中間体はＸ＝塩化
物誘導体として次の反応工程に使用されてもよく、また
はアセトンの如き溶媒中で適当な金属ハライドによる処
理によりＸ＝臭化物またはＸ＝ヨウ化物誘導体に変換し
得る。
【００９３】標的四級セフェムＩへのセフェムIVの変換
は二つの異なる方法により行い得る。一つの方法は４−
メルカプトピリジンによる適当な３−置換脱離基の置
換、続いてピリジル窒素の四級化、続いてセフェムカル
ボキシレートエステルの脱保護を伴う。例えば、中間体
IV（Ｘ＝Cl) はアセトンの如き溶媒中で-20 ℃〜50℃の
温度でヨウ化ナトリウムによる処理により相当するヨウ
化物に変換し得る。ヨウ化物は典型的には精製しないで
使用される。次いで、テトラヒドロフランまたはジメチ
ルホルムアミドの如き不活性溶媒中の-20 ℃〜50℃の温
度におけるヨウ化物と必要により置換されていてもよい
４−メルカプトピリジンとの反応はチオピリジル誘導体
IIを与える。また、セフェムIV（Ｘ＝Cl) はワン−ポッ
ト反応で必要により置換されていてもよい４−メルカプ
トピリジン及びヨウ化ナトリウムで処理されて中間体II
を与える。チオピリジルIIと反応性アルキル化剤との反
応は四級セフェム中間体Ｉ’を与える。アルキル化剤の
例はヨウ化メチルの如きアルキルハライド、臭化アリル
の如きアリルハライド、クロロメチルメチルエーテルの
如きハロメチルエーテル並びにヨードアセトアミド及び
１−ブロモアセトンの如きα−ハロカルボニル誘導体で
ある。そのアルキル化反応はアセトン、ジメチルホルム
アミドまたはテトラヒドロフランの如き不活性溶媒中で
行われ、-20 ℃〜100 ℃の温度で行われる。次いでセフ
ェムカルボキシレートエステル保護基を除去してＩを得
ることは酸性条件下で行われる。例えば、Ｒがジフェニ
ルメチルまたは４−メトキシベンジルである場合、Ｉは
ニートまたは塩化メチレンの如き不活性溶媒中でトリフ
ルオロ酢酸によるＩ’の処理後に得られる。また、アニ
ソールの如き試薬が放出エステル保護基を脱除するのに
使用し得る。また、脱保護はメタノールの如き溶媒中で
塩酸の如きその他のプロトン酸による処理により行われ
てもよい。最終生成物は典型的には沈殿または結晶化に
より単離される。或る場合には、セフェムＩは、例え
ば、逆相吸着剤によるカラムクロマトグラフィーにより
精製される。
は二つの異なる方法により行い得る。一つの方法は４−
メルカプトピリジンによる適当な３−置換脱離基の置
換、続いてピリジル窒素の四級化、続いてセフェムカル
ボキシレートエステルの脱保護を伴う。例えば、中間体
IV（Ｘ＝Cl) はアセトンの如き溶媒中で-20 ℃〜50℃の
温度でヨウ化ナトリウムによる処理により相当するヨウ
化物に変換し得る。ヨウ化物は典型的には精製しないで
使用される。次いで、テトラヒドロフランまたはジメチ
ルホルムアミドの如き不活性溶媒中の-20 ℃〜50℃の温
度におけるヨウ化物と必要により置換されていてもよい
４−メルカプトピリジンとの反応はチオピリジル誘導体
IIを与える。また、セフェムIV（Ｘ＝Cl) はワン−ポッ
ト反応で必要により置換されていてもよい４−メルカプ
トピリジン及びヨウ化ナトリウムで処理されて中間体II
を与える。チオピリジルIIと反応性アルキル化剤との反
応は四級セフェム中間体Ｉ’を与える。アルキル化剤の
例はヨウ化メチルの如きアルキルハライド、臭化アリル
の如きアリルハライド、クロロメチルメチルエーテルの
如きハロメチルエーテル並びにヨードアセトアミド及び
１−ブロモアセトンの如きα−ハロカルボニル誘導体で
ある。そのアルキル化反応はアセトン、ジメチルホルム
アミドまたはテトラヒドロフランの如き不活性溶媒中で
行われ、-20 ℃〜100 ℃の温度で行われる。次いでセフ
ェムカルボキシレートエステル保護基を除去してＩを得
ることは酸性条件下で行われる。例えば、Ｒがジフェニ
ルメチルまたは４−メトキシベンジルである場合、Ｉは
ニートまたは塩化メチレンの如き不活性溶媒中でトリフ
ルオロ酢酸によるＩ’の処理後に得られる。また、アニ
ソールの如き試薬が放出エステル保護基を脱除するのに
使用し得る。また、脱保護はメタノールの如き溶媒中で
塩酸の如きその他のプロトン酸による処理により行われ
てもよい。最終生成物は典型的には沈殿または結晶化に
より単離される。或る場合には、セフェムＩは、例え
ば、逆相吸着剤によるカラムクロマトグラフィーにより
精製される。
【００９４】四級セフェムＩの第二の調製方法におい
て、中間体IVは酸性条件下で脱保護され、続いて得られ
る中間体IV' がチオピリドン誘導体III と反応させられ
る。例えば、Ｒがジフェニルメチルまたは４−メトキシ
ベンジルである場合、上記の酸性条件下のセフェム中間
体IVの処理はセフェム酸IV' を与える。溶媒、例えば、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノ
ール、メタノール、またはその他の適当な溶媒中-20 ℃
〜100 ℃の温度におけるIV' とチオピリドン誘導体III
の反応は標的四級セフェムＩを与える。チオピリドン誘
導体III は典型的にはT.Takahashi らの欧州特許出願第
209751号明細書及びI.E.El-Kholyら, J.Heterocyclic C
hem., 11巻, 487 頁(1974)に記載された方法と同様の方
法に従って調製される。この操作は水性メタノールまた
はエタノールの如き溶媒中の０℃〜78℃の範囲の温度に
おける４−チオピロン(EP 209751) と適当な一級アミン
の反応を伴う。一級アミンは、その分子中に遊離酸基が
存在する場合には双性イオンの形態であってもよい。こ
れらの場合、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウムまた
はピリジンの如き塩基が添加されてその場で遊離アミン
を生成する。生成物は揮発性溶媒の蒸発によりそのナト
リウム塩として単離されてもよく、続いてジエチルエー
テルまたは酢酸エチルの如き溶媒ですり砕かれる。ま
た、その反応混合物は酸性にされ、有機溶媒で抽出され
て生成物を遊離カルボン酸として与え得る。カルボキシ
レート基がエステルとして保護される場合、アミンは遊
離であってもよく、また酸塩として存在していてもよ
い。後者の場合、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム
またはピリジンの如き塩基が添加されてその場で遊離ア
ミンを生成する。生成物は典型的には沈殿または揮発性
溶媒の除去後の逆相カラムクロマトグラフィーにより単
離される。
て、中間体IVは酸性条件下で脱保護され、続いて得られ
る中間体IV' がチオピリドン誘導体III と反応させられ
る。例えば、Ｒがジフェニルメチルまたは４−メトキシ
ベンジルである場合、上記の酸性条件下のセフェム中間
体IVの処理はセフェム酸IV' を与える。溶媒、例えば、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノ
ール、メタノール、またはその他の適当な溶媒中-20 ℃
〜100 ℃の温度におけるIV' とチオピリドン誘導体III
の反応は標的四級セフェムＩを与える。チオピリドン誘
導体III は典型的にはT.Takahashi らの欧州特許出願第
209751号明細書及びI.E.El-Kholyら, J.Heterocyclic C
hem., 11巻, 487 頁(1974)に記載された方法と同様の方
法に従って調製される。この操作は水性メタノールまた
はエタノールの如き溶媒中の０℃〜78℃の範囲の温度に
おける４−チオピロン(EP 209751) と適当な一級アミン
の反応を伴う。一級アミンは、その分子中に遊離酸基が
存在する場合には双性イオンの形態であってもよい。こ
れらの場合、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウムまた
はピリジンの如き塩基が添加されてその場で遊離アミン
を生成する。生成物は揮発性溶媒の蒸発によりそのナト
リウム塩として単離されてもよく、続いてジエチルエー
テルまたは酢酸エチルの如き溶媒ですり砕かれる。ま
た、その反応混合物は酸性にされ、有機溶媒で抽出され
て生成物を遊離カルボン酸として与え得る。カルボキシ
レート基がエステルとして保護される場合、アミンは遊
離であってもよく、また酸塩として存在していてもよ
い。後者の場合、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム
またはピリジンの如き塩基が添加されてその場で遊離ア
ミンを生成する。生成物は典型的には沈殿または揮発性
溶媒の除去後の逆相カラムクロマトグラフィーにより単
離される。
【００９５】式III のチオピリドン誘導体の幾つかは新
規化合物であり、本発明の更に別の局面であることが意
図されている。特に、下記の化合物が本発明により包含
される。
規化合物であり、本発明の更に別の局面であることが意
図されている。特に、下記の化合物が本発明により包含
される。
【００９６】
【化５８】
【００９７】上記の反応に使用される置換基が或る反応
感受性官能基、例えば、望ましくない副反応で生じ得る
アミノ基またはヒドロキシ基を含む場合、このような基
は当業者に知られている通常の保護基により保護されて
もよいことが理解されるであろう。このような保護基は
当業界で知られている通常の操作により除去される。好
適な保護基及びそれらの除去方法が、例えば、カルボキ
シル保護基に関して先に引用された文献研究に説明され
ている。式Ｉの所望の最終生成物は、双性イオンとして
回収されてもよく、また例えば、双性イオンへのHCl 、
HIまたはメタンスルホン酸の如き適当な酸の添加により
医薬上許される酸付加塩の形態で回収されてもよい。Ｒ
11が水素または陰イオンの電荷である式Ｉの化合物、ま
たはその医薬上許される塩は、Ｒ11が生理学上加水分解
可能なエステル基である相当する化合物に通常の操作に
より変換し得る。Ｒ11が水素、陰イオン電荷または生理
学上加水分解可能なカルボキシル保護基である一般式Ｉ
の新規なセファロスポリン誘導体、またはその医薬上許
される塩もしくはプロドラッグは、多くのグラム陽性細
菌に対し活性な強力な抗生物質である。それらは、例え
ば、成長の促進のための動物飼料添加剤、食品の防腐
剤、工業用途、例えば、有害細菌の増殖を抑制するため
の水性塗料及び製紙工場の白水の殺菌剤、並びに医療装
置及び歯科装置における有害細菌の増殖を阻害または抑
制するための消毒剤として使用し得るが、それらは新規
誘導体に感受性のグラム陽性細菌により引き起こされる
ヒト及びその他の動物の感染症の治療に特に有益であ
る。MRSA生物に対するそれらの優れた活性のために、そ
れらはこのような細菌から生じる感染症の治療に特に有
益である。
感受性官能基、例えば、望ましくない副反応で生じ得る
アミノ基またはヒドロキシ基を含む場合、このような基
は当業者に知られている通常の保護基により保護されて
もよいことが理解されるであろう。このような保護基は
当業界で知られている通常の操作により除去される。好
適な保護基及びそれらの除去方法が、例えば、カルボキ
シル保護基に関して先に引用された文献研究に説明され
ている。式Ｉの所望の最終生成物は、双性イオンとして
回収されてもよく、また例えば、双性イオンへのHCl 、
HIまたはメタンスルホン酸の如き適当な酸の添加により
医薬上許される酸付加塩の形態で回収されてもよい。Ｒ
11が水素または陰イオンの電荷である式Ｉの化合物、ま
たはその医薬上許される塩は、Ｒ11が生理学上加水分解
可能なエステル基である相当する化合物に通常の操作に
より変換し得る。Ｒ11が水素、陰イオン電荷または生理
学上加水分解可能なカルボキシル保護基である一般式Ｉ
の新規なセファロスポリン誘導体、またはその医薬上許
される塩もしくはプロドラッグは、多くのグラム陽性細
菌に対し活性な強力な抗生物質である。それらは、例え
ば、成長の促進のための動物飼料添加剤、食品の防腐
剤、工業用途、例えば、有害細菌の増殖を抑制するため
の水性塗料及び製紙工場の白水の殺菌剤、並びに医療装
置及び歯科装置における有害細菌の増殖を阻害または抑
制するための消毒剤として使用し得るが、それらは新規
誘導体に感受性のグラム陽性細菌により引き起こされる
ヒト及びその他の動物の感染症の治療に特に有益であ
る。MRSA生物に対するそれらの優れた活性のために、そ
れらはこのような細菌から生じる感染症の治療に特に有
益である。
【００９８】本発明の医薬上活性な化合物は単独で使用
されてもよく、また活性セフェム成分の他に、医薬上許
される担体または希釈剤を含む医薬組成物として製剤化
されてもよい。これらの化合物は種々の手段により、例
えば、経口投与、局所投与または非経口投与（静脈内注
射または筋肉内注射）されてもよい。医薬組成物は固体
形態、例えば、カプセル、錠剤、粉末、等、または液体
形態、例えば、溶液、懸濁液またはエマルションであっ
てもよい。送出の好ましい経路である注射用の組成物
は、アンプルまたは多投薬容器中で単位投薬形態で調製
されてもよく、また懸濁剤、安定剤及び分散剤の如き添
加剤を含んでいてもよい。これらの組成物は即時使用形
態または滅菌水の如き好適なビヒクルによる送出の時点
の再生のための粉末形態であってもよい。投与すべき投
薬量は、使用される特別な化合物、製剤化された特別な
組成物、投与の経路、宿主の性質及び状態並びに治療さ
れる特別な部位及び生物に大きく依存する。次いで、特
別な好ましい投薬量及び適用の経路の選択は医師または
獣医の判断にゆだねられる。しかしながら、一般に、こ
れらの化合物は約50mg/ 日〜約20g/日の量で哺乳類宿主
に非経口投与または経口投与し得る。投与は一般にセフ
ォタキシムの如きセファロスポリンによる投与と同様
に、例えば、１日３回〜４回に分けられた投薬量で行わ
れる。
されてもよく、また活性セフェム成分の他に、医薬上許
される担体または希釈剤を含む医薬組成物として製剤化
されてもよい。これらの化合物は種々の手段により、例
えば、経口投与、局所投与または非経口投与（静脈内注
射または筋肉内注射）されてもよい。医薬組成物は固体
形態、例えば、カプセル、錠剤、粉末、等、または液体
形態、例えば、溶液、懸濁液またはエマルションであっ
てもよい。送出の好ましい経路である注射用の組成物
は、アンプルまたは多投薬容器中で単位投薬形態で調製
されてもよく、また懸濁剤、安定剤及び分散剤の如き添
加剤を含んでいてもよい。これらの組成物は即時使用形
態または滅菌水の如き好適なビヒクルによる送出の時点
の再生のための粉末形態であってもよい。投与すべき投
薬量は、使用される特別な化合物、製剤化された特別な
組成物、投与の経路、宿主の性質及び状態並びに治療さ
れる特別な部位及び生物に大きく依存する。次いで、特
別な好ましい投薬量及び適用の経路の選択は医師または
獣医の判断にゆだねられる。しかしながら、一般に、こ
れらの化合物は約50mg/ 日〜約20g/日の量で哺乳類宿主
に非経口投与または経口投与し得る。投与は一般にセフ
ォタキシムの如きセファロスポリンによる投与と同様
に、例えば、１日３回〜４回に分けられた投薬量で行わ
れる。
【００９９】本発明の化合物の抗菌特性を説明するため
に、以下の生物学的データが以下に示される。試験管内活性 以下の実施例１〜36で調製された化合物の試料は、水に
溶解し、栄養ブロースで希釈した後、管希釈により測定
して、示された微生物に対し下記の範囲の最小阻止濃度
(MIC) を示すことがわかった。臨床実験規格に関する国
内委員会(NCCLS) により推奨されたアッセイに従うブロ
ース微量希釈アッセイを使用して、MICを測定した。ト
ッド・ヘウィットブロース中で試験したストレプトコッ
カス以外は、ミューラー−ヒントン培地を使用した。最
終細菌接種物は約5x105cfu/ml を含み、プレートを周囲
空気（ストレプトコッカス、５％CO2 中）中で35℃で18
時間インキュベートした。MIC を目視できる増殖を阻止
する最低薬剤濃度と定義した。 微生物 MIC 範囲(mcg/ml) S.アウレウス メチシリン耐性A27223 0.125-8 S.ニューモニアエ A9585 0.0001-0.06 S.ピロゲネス A9604 0.0001-0.06 E.ファエカリス A20688 0.06-8E.ファエシウム A24885 0.25-8S.アウレウス A9537 、ペリシリナーゼ陰性 0.001-0.125 S.アウレウス A15090、ペリシリナーゼ陽性 0.015-1 S.エピデルミジス A24548 0.001-0.125 S.エピデルミジス A25783、メチシリン耐性 0.03-1S.ヘモリチクス A21638 0.001-0.5 S.ヘモリチクス A27235、メチシリン耐性 0.125-8
に、以下の生物学的データが以下に示される。試験管内活性 以下の実施例１〜36で調製された化合物の試料は、水に
溶解し、栄養ブロースで希釈した後、管希釈により測定
して、示された微生物に対し下記の範囲の最小阻止濃度
(MIC) を示すことがわかった。臨床実験規格に関する国
内委員会(NCCLS) により推奨されたアッセイに従うブロ
ース微量希釈アッセイを使用して、MICを測定した。ト
ッド・ヘウィットブロース中で試験したストレプトコッ
カス以外は、ミューラー−ヒントン培地を使用した。最
終細菌接種物は約5x105cfu/ml を含み、プレートを周囲
空気（ストレプトコッカス、５％CO2 中）中で35℃で18
時間インキュベートした。MIC を目視できる増殖を阻止
する最低薬剤濃度と定義した。 微生物 MIC 範囲(mcg/ml) S.アウレウス メチシリン耐性A27223 0.125-8 S.ニューモニアエ A9585 0.0001-0.06 S.ピロゲネス A9604 0.0001-0.06 E.ファエカリス A20688 0.06-8E.ファエシウム A24885 0.25-8S.アウレウス A9537 、ペリシリナーゼ陰性 0.001-0.125 S.アウレウス A15090、ペリシリナーゼ陽性 0.015-1 S.エピデルミジス A24548 0.001-0.125 S.エピデルミジス A25783、メチシリン耐性 0.03-1S.ヘモリチクス A21638 0.001-0.5 S.ヘモリチクス A27235、メチシリン耐性 0.125-8
【０１００】生体内活性 以下の実施例１〜36で調製された化合物の生体内治療効
力を、代表的なMRSA株A27223で実験的に感染されたマウ
スへの筋肉内注射後に、また測定した。マウスにおけるスタフィロコッカス・アウレウス全身感
染における抗菌剤の有効性の測定 生物 ：マウスで全身感染を生じるのに使用される試験生
物であるMRSA株A27223を二つの大きな脳心臓浸出物寒天
プレートで増殖させる。夫々のプレートに、凍結保存培
養液0.5 mlを塗布する。次いでプレートを30℃で18時間
インキュベートする。翌日、夫々のプレートを脳心臓浸
出物ブロース20mlで洗浄し、次いで一緒に溜める。微生
物の顕微鏡直接カウントを、プレート洗浄液の1:1000希
釈を使用して行う。直接カウントを得た後、１ミリリッ
トル当たりの生物の数を計算する。４％の豚ムチン中で
希釈することにより、カウントを所望の量の接種物に調
節する。所望の抗原投与（マウスに投与される生物の
量）はMRSA株A27223につき2.4x108cfu/0.5ml/ マウスで
ある。マウスを0.5 mlの抗原投与で腹腔内感染させる。
10匹の未治療の感染マウスを対照として使用する。マウス ：使用したマウスは雄のICR マウスである。これ
らの動物の平均体重は20〜26g である。薬剤調製及び治療 ：化合物を４種の投薬レベル（25、6.
25、1.56、及び0.39mg/kg)で試験し、特にことわらない
限り、５％のクレモフォー中で調製する。バンコマイシ
ンを対照化合物として使用し、6.25、1.56、0.39、及び
0.098 mg/kg で投薬する。それを0.1Mのリン酸緩衝液中
で調製する。投薬レベル当たり５匹の感染マウスがあ
り、それらを、好ましくは筋肉内注射により試験化合物
0.2 mlで治療する。治療は注射後15分間及び２時間で開
始する。
力を、代表的なMRSA株A27223で実験的に感染されたマウ
スへの筋肉内注射後に、また測定した。マウスにおけるスタフィロコッカス・アウレウス全身感
染における抗菌剤の有効性の測定 生物 ：マウスで全身感染を生じるのに使用される試験生
物であるMRSA株A27223を二つの大きな脳心臓浸出物寒天
プレートで増殖させる。夫々のプレートに、凍結保存培
養液0.5 mlを塗布する。次いでプレートを30℃で18時間
インキュベートする。翌日、夫々のプレートを脳心臓浸
出物ブロース20mlで洗浄し、次いで一緒に溜める。微生
物の顕微鏡直接カウントを、プレート洗浄液の1:1000希
釈を使用して行う。直接カウントを得た後、１ミリリッ
トル当たりの生物の数を計算する。４％の豚ムチン中で
希釈することにより、カウントを所望の量の接種物に調
節する。所望の抗原投与（マウスに投与される生物の
量）はMRSA株A27223につき2.4x108cfu/0.5ml/ マウスで
ある。マウスを0.5 mlの抗原投与で腹腔内感染させる。
10匹の未治療の感染マウスを対照として使用する。マウス ：使用したマウスは雄のICR マウスである。これ
らの動物の平均体重は20〜26g である。薬剤調製及び治療 ：化合物を４種の投薬レベル（25、6.
25、1.56、及び0.39mg/kg)で試験し、特にことわらない
限り、５％のクレモフォー中で調製する。バンコマイシ
ンを対照化合物として使用し、6.25、1.56、0.39、及び
0.098 mg/kg で投薬する。それを0.1Mのリン酸緩衝液中
で調製する。投薬レベル当たり５匹の感染マウスがあ
り、それらを、好ましくは筋肉内注射により試験化合物
0.2 mlで治療する。治療は注射後15分間及び２時間で開
始する。
【０１０１】試験期間：PD50（マウスの50％を死亡から
保護する投与された薬剤の投薬量）を５日間にわたって
実験する。この時間中に、マウスの死亡率を毎日チェッ
クし、死亡を記録する。夫々の投薬レベルにおける累積
死亡率を使用して夫々の化合物につきPD50値を計算す
る。生存しているマウスをCO2 吸入により５日目の終わ
りに犠牲にする。計算 ：PD50の実際の計算を、スペアマン−カーバー操作
を使用してコンピュータプログラムにより行う。結果 ：PD50値として表される生体内効力は約0.6 〜約22
mg/kg の範囲であった（或る化合物につき、１回より多
い試験を行った。示された範囲は、多重試験を行った時
には少なくとも１回の試験結果に関するものである）。
保護する投与された薬剤の投薬量）を５日間にわたって
実験する。この時間中に、マウスの死亡率を毎日チェッ
クし、死亡を記録する。夫々の投薬レベルにおける累積
死亡率を使用して夫々の化合物につきPD50値を計算す
る。生存しているマウスをCO2 吸入により５日目の終わ
りに犠牲にする。計算 ：PD50の実際の計算を、スペアマン−カーバー操作
を使用してコンピュータプログラムにより行う。結果 ：PD50値として表される生体内効力は約0.6 〜約22
mg/kg の範囲であった（或る化合物につき、１回より多
い試験を行った。示された範囲は、多重試験を行った時
には少なくとも１回の試験結果に関するものである）。
【実施例】下記の実施例は本発明を説明するが、その限
定として意図されるものではない。実施例に使用される
略号は当業者に公知の通常の略号である。使用した略号
の幾つかは以下のとおりである。 h = 時間 mol = モル mmol= ミリモル g = グラム THF = テトラヒドロフラン L = リットル mL = ミリリットル Et2O= ジエチルエーテル EtOAc=酢酸エチル MeOH= メタノール DMF = ジメチルホルムアミド
定として意図されるものではない。実施例に使用される
略号は当業者に公知の通常の略号である。使用した略号
の幾つかは以下のとおりである。 h = 時間 mol = モル mmol= ミリモル g = グラム THF = テトラヒドロフラン L = リットル mL = ミリリットル Et2O= ジエチルエーテル EtOAc=酢酸エチル MeOH= メタノール DMF = ジメチルホルムアミド
【０１０２】以下の実施例において、全ての温度は℃で
示される。融点を電熱装置で測定し、修正しない。プロ
トン核磁気共鳴スペクトル及び炭素-13 核磁気共鳴スペ
クトル（1H NMRスペクトル及び13C NMR スペクトル）を
ブルカーAM-300またはバリアンジェミニ300 スペクトロ
メーターで記録した。特に示されない限り、全てのスペ
クトルをCDCl3 、DMSO-d6 、CD3OD 、またはD2O 中で測
定した。化学シフトをテトラメチルシラン(TMS) に対し
δ単位で報告し、または内部溶媒ピーク及びプロトン間
カップリング定数をヘルツ(Hz)で報告する。スプリッテ
ィングパターンを以下のように表示する。ｓ、一重線；
ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ
ｒ、ブロードピーク；ｄｄ、二重線の二重線及びｄｔ、
三重線の二重線。赤外スペクトルを4000cm-1から400 cm
-1までパーキン−エルマー1800FT-IR スペクトロメータ
ーで測定し、ポリスチレンフィルムの1601cm-1吸収に対
し較正し、cm-1で報告する。質量スペクトルを直接化学
イオン化(DCI、イソブテン）または高速原子衝撃(FAB)
を使用するクラトスMS-50 またはフィネガン4500装置で
記録した。紫外スペクトルを、示された溶媒中でヒュー
レット・パッカード8452ダイオードアレイスペクトロフ
ォトメーターで測定した。分析薄層クロマトグラフィー
(TLC) をプレコートされたシリカゲルプレート(60F-25
4) で行い、紫外線、ヨウ素蒸気、および／またはメタ
ノール性リンモリブデン酸による加熱による染色を使用
して視覚化した。フラッシュクロマトグラフィーとも称
されるカラムクロマトグラフィーを、示された溶媒を用
いて大気圧よりも若干上の圧力で微細シリカゲルを使用
するガラスカラム中で行った。逆相分析薄層クロマトグ
ラフィーをプレコートされた逆相プレートで行い、紫外
線またはヨウ素蒸気を使用して視覚化した。逆相カラム
クロマトグラフィーをベーカーオクタデシル(C18) 、40
μm を使用するガラスカラム中で行った。
示される。融点を電熱装置で測定し、修正しない。プロ
トン核磁気共鳴スペクトル及び炭素-13 核磁気共鳴スペ
クトル（1H NMRスペクトル及び13C NMR スペクトル）を
ブルカーAM-300またはバリアンジェミニ300 スペクトロ
メーターで記録した。特に示されない限り、全てのスペ
クトルをCDCl3 、DMSO-d6 、CD3OD 、またはD2O 中で測
定した。化学シフトをテトラメチルシラン(TMS) に対し
δ単位で報告し、または内部溶媒ピーク及びプロトン間
カップリング定数をヘルツ(Hz)で報告する。スプリッテ
ィングパターンを以下のように表示する。ｓ、一重線；
ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ
ｒ、ブロードピーク；ｄｄ、二重線の二重線及びｄｔ、
三重線の二重線。赤外スペクトルを4000cm-1から400 cm
-1までパーキン−エルマー1800FT-IR スペクトロメータ
ーで測定し、ポリスチレンフィルムの1601cm-1吸収に対
し較正し、cm-1で報告する。質量スペクトルを直接化学
イオン化(DCI、イソブテン）または高速原子衝撃(FAB)
を使用するクラトスMS-50 またはフィネガン4500装置で
記録した。紫外スペクトルを、示された溶媒中でヒュー
レット・パッカード8452ダイオードアレイスペクトロフ
ォトメーターで測定した。分析薄層クロマトグラフィー
(TLC) をプレコートされたシリカゲルプレート(60F-25
4) で行い、紫外線、ヨウ素蒸気、および／またはメタ
ノール性リンモリブデン酸による加熱による染色を使用
して視覚化した。フラッシュクロマトグラフィーとも称
されるカラムクロマトグラフィーを、示された溶媒を用
いて大気圧よりも若干上の圧力で微細シリカゲルを使用
するガラスカラム中で行った。逆相分析薄層クロマトグ
ラフィーをプレコートされた逆相プレートで行い、紫外
線またはヨウ素蒸気を使用して視覚化した。逆相カラム
クロマトグラフィーをベーカーオクタデシル(C18) 、40
μm を使用するガラスカラム中で行った。
【０１０３】実施例１ １−メチル−４−［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキ
シ−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニルチ
オ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウムクロリド
シ−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニルチ
オ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウムクロリド
【０１０４】
【化５９】
【０１０５】Ａ．２，５−ジクロロフェニルチオ酢酸 水（225 mL) 中の２，５−ジクロロチオフェノール(10.
3g、57.5ミリモル）及びブロモ酢酸(8.03g、57.8ミリモ
ル) の混合物を10N のNaOH(13 mL、130 ミリモル) で処
理し、その混合物を100 ℃で１ｈ加熱した。次いでその
反応混合物を０℃に冷却し、6NのHCl でpH１に酸性にし
た。生成物が沈殿し、濾過により回収して２，５−ジク
ロロフェニルチオ酢酸13.0g(収率95％) を白色の結晶と
して得た。m.p.118 ℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.
74(s,2H),7.15(dd,J=2,9Hz,1H),7.32(d,J=9Hz,1H),7.36
(d,J=2Hz,1H) 分析C8H6O2SCl2としての計算値:C,40.53;
H,2.55実測値:C,40.46; H,2.64 Ｂ．（６Ｒ）−トランス−３−クロロメチル−７−
［（２，５−ジクロロフェニル）チオアセトアミド］−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−オクト−２−エン−２−カルボキシレート、ジフ
ェニルメチルエステル 方法ａ ：塩化メチレン(55 mL) 及び塩化チオニル(10 m
L、137 ミリモル) 中の２，５−ジクロロフェニルチオ
酢酸(13.0g、54.9ミリモル) の溶液を３ｈにわたって加
熱、還流した。その反応混合物を室温に冷却し、真空中
で濃縮した。残渣をトルエンから２回蒸発させて２，５
−ジクロロフェニルチオアセチルクロリド14g(収率100
％) をわずかに着色した生成物として得、これを精製し
ないで次の工程に使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ4.13(s,2H),7.22(dd,J=2,9Hz,1H),7.35(d,J=9Hz,1H),
7.39(d,J=2Hz,1H)
3g、57.5ミリモル）及びブロモ酢酸(8.03g、57.8ミリモ
ル) の混合物を10N のNaOH(13 mL、130 ミリモル) で処
理し、その混合物を100 ℃で１ｈ加熱した。次いでその
反応混合物を０℃に冷却し、6NのHCl でpH１に酸性にし
た。生成物が沈殿し、濾過により回収して２，５−ジク
ロロフェニルチオ酢酸13.0g(収率95％) を白色の結晶と
して得た。m.p.118 ℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.
74(s,2H),7.15(dd,J=2,9Hz,1H),7.32(d,J=9Hz,1H),7.36
(d,J=2Hz,1H) 分析C8H6O2SCl2としての計算値:C,40.53;
H,2.55実測値:C,40.46; H,2.64 Ｂ．（６Ｒ）−トランス−３−クロロメチル−７−
［（２，５−ジクロロフェニル）チオアセトアミド］−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−オクト−２−エン−２−カルボキシレート、ジフ
ェニルメチルエステル 方法ａ ：塩化メチレン(55 mL) 及び塩化チオニル(10 m
L、137 ミリモル) 中の２，５−ジクロロフェニルチオ
酢酸(13.0g、54.9ミリモル) の溶液を３ｈにわたって加
熱、還流した。その反応混合物を室温に冷却し、真空中
で濃縮した。残渣をトルエンから２回蒸発させて２，５
−ジクロロフェニルチオアセチルクロリド14g(収率100
％) をわずかに着色した生成物として得、これを精製し
ないで次の工程に使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ4.13(s,2H),7.22(dd,J=2,9Hz,1H),7.35(d,J=9Hz,1H),
7.39(d,J=2Hz,1H)
【０１０６】（６Ｒ）−トランス−クロロメチル−７−
アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−２−カルボキシレ
ート、ジフェニルメチルエステル、HCl 塩をEtOAc と飽
和NaHCO3の二相混合物中で0.5 ｈ攪拌した。これらの層
を分離し、有機溶液を無水MgSO4 で乾燥させ、濾過し、
濃縮、乾燥させた。その遊離塩基(9.15g、22.0ミリモ
ル) をTHF(200 mL) に溶解し、０℃に冷却し、Ｎ−メチ
ルモルホリン(3.34g、33.0ミリモル) 及び２，５−ジク
ロロフェニルチオアセチルクロリド(6.75g、26.4ミリモ
ル) で処理した。その反応混合物を０℃で１ｈ攪拌し、
EtOAc(1000mL) で希釈し、水(1000 mL) そして食塩水(1
00mL) で洗浄した。次いで有機溶液を乾燥させ（MgS
O4 ）、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をエーテル(10
0mL) とともに攪拌した。生成物が固化し、濾過により
回収して（６Ｒ）−トランス−３−クロロメチル−７−
［（２，５−ジクロロフェニル）−チオアセトアミド］
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−オクト−２−エン−２−カルボキシレート、ジフ
ェニルメチルエステル、m.p.120 ℃、12.0g(収率86％)
を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.43(d,J=18Hz,1
H),3.59(d,J=18Hz,1H),3.69(d,J=17Hz,1H),3.79(d,J=17
Hz,1H),4.36(d,J=12Hz,1H),4.41(d,J=12Hz,1H),4.98(d,
J=5Hz,1H),5.81(dd,J=5,9Hz,1H),6.98(s,1H),7.14-7.44
(m,14H) 分析C29H23N2O4S2Cl3 としての計算値:C,54.9
4; H,3.66; N,4.42実測値:C,55.18; H,3.84; N,4.62
アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−２−カルボキシレ
ート、ジフェニルメチルエステル、HCl 塩をEtOAc と飽
和NaHCO3の二相混合物中で0.5 ｈ攪拌した。これらの層
を分離し、有機溶液を無水MgSO4 で乾燥させ、濾過し、
濃縮、乾燥させた。その遊離塩基(9.15g、22.0ミリモ
ル) をTHF(200 mL) に溶解し、０℃に冷却し、Ｎ−メチ
ルモルホリン(3.34g、33.0ミリモル) 及び２，５−ジク
ロロフェニルチオアセチルクロリド(6.75g、26.4ミリモ
ル) で処理した。その反応混合物を０℃で１ｈ攪拌し、
EtOAc(1000mL) で希釈し、水(1000 mL) そして食塩水(1
00mL) で洗浄した。次いで有機溶液を乾燥させ（MgS
O4 ）、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をエーテル(10
0mL) とともに攪拌した。生成物が固化し、濾過により
回収して（６Ｒ）−トランス−３−クロロメチル−７−
［（２，５−ジクロロフェニル）−チオアセトアミド］
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−オクト−２−エン−２−カルボキシレート、ジフ
ェニルメチルエステル、m.p.120 ℃、12.0g(収率86％)
を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.43(d,J=18Hz,1
H),3.59(d,J=18Hz,1H),3.69(d,J=17Hz,1H),3.79(d,J=17
Hz,1H),4.36(d,J=12Hz,1H),4.41(d,J=12Hz,1H),4.98(d,
J=5Hz,1H),5.81(dd,J=5,9Hz,1H),6.98(s,1H),7.14-7.44
(m,14H) 分析C29H23N2O4S2Cl3 としての計算値:C,54.9
4; H,3.66; N,4.42実測値:C,55.18; H,3.84; N,4.62
【０１０７】方法ｂ：（６Ｒ）−トランス−３−クロロ
メチル−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−２−カル
ボキシレート、ジフェニルメチルエステル、HCl 塩（オ
オツカ、248g、0.55モル) を水(1.6L)中で０℃でNaHCO3
(56g、0.66モル) で処理した。その混合物を０℃で0.5
ｈ攪拌し、次いでCH2Cl2(1.5L)を添加した。二相混合物
をセライトで濾過し、セライトパッドをCH2Cl2（合計2
L) で洗浄した。これらの層を分離し、有機溶液を無水M
gSO4 で乾燥させ、濾過し、約2Lの容積まで濃縮した。
次いで遊離アミン溶液を室温でTHF(1L) 中の２，５−ジ
クロロチオフェニル酢酸(130g 、0.55モル)及びジシク
ロヘキシルカルボジイミド(144g 、0.70モル) の混合物
に添加した。その反応混合物を2.5 ｈ攪拌し、次いでセ
ライトで濾過し、セライトパッドをアセトンで数回洗浄
した。濾液を真空中で濃縮して固体の塊を得た。その固
体をEt 2O中でスラリーにし、次いで濾過により回収し、
固体をEt2Oで数回洗浄した。固体を高真空下で乾燥させ
て（６Ｒ）−トランス−３−クロロメチル−７−
［（２，５−ジクロロフェニル）−チオアセトアミド］
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−オクト−２−エン−２−カルボキシレート、ジフ
ェニルメチルエステル（分析データにつき上記を参照の
こと）268g（収率77％)を得た。
メチル−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−２−カル
ボキシレート、ジフェニルメチルエステル、HCl 塩（オ
オツカ、248g、0.55モル) を水(1.6L)中で０℃でNaHCO3
(56g、0.66モル) で処理した。その混合物を０℃で0.5
ｈ攪拌し、次いでCH2Cl2(1.5L)を添加した。二相混合物
をセライトで濾過し、セライトパッドをCH2Cl2（合計2
L) で洗浄した。これらの層を分離し、有機溶液を無水M
gSO4 で乾燥させ、濾過し、約2Lの容積まで濃縮した。
次いで遊離アミン溶液を室温でTHF(1L) 中の２，５−ジ
クロロチオフェニル酢酸(130g 、0.55モル)及びジシク
ロヘキシルカルボジイミド(144g 、0.70モル) の混合物
に添加した。その反応混合物を2.5 ｈ攪拌し、次いでセ
ライトで濾過し、セライトパッドをアセトンで数回洗浄
した。濾液を真空中で濃縮して固体の塊を得た。その固
体をEt 2O中でスラリーにし、次いで濾過により回収し、
固体をEt2Oで数回洗浄した。固体を高真空下で乾燥させ
て（６Ｒ）−トランス−３−クロロメチル−７−
［（２，５−ジクロロフェニル）−チオアセトアミド］
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−オクト−２−エン−２−カルボキシレート、ジフ
ェニルメチルエステル（分析データにつき上記を参照の
こと）268g（収率77％)を得た。
【０１０８】Ｃ．（６Ｒ）−トランス−３−（４−ピリ
ジルチオメチル）−７−［（２，５−ジクロロフェニ
ル）チオアセトアミド］−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−２−
カルボキシレート、ジフェニルメチルエステル アセトン(100mL) 中の（６Ｒ）−トランス−３−クロロ
メチル−７−［（２，５−ジクロロフェニル）−チオア
セトアミド］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］−オクト−２−エン−２−カルボキシ
レート、ジフェニルメチルエステル(6.00g、9.46ミリモ
ル) の溶液をヨウ化ナトリウム(4.26g、28.4ミリモル)
で処理した。その混合物を20℃で３ｈ攪拌し、次いで減
圧で50mLの容積まで濃縮した。その濃縮溶液をEtOAc(20
0 mL) で希釈し、氷水(100mL) で洗浄した。有機溶液を
飽和NaHSO4(20 mL) で洗浄し、乾燥させ(MgSO4) 、減圧
で蒸発させた。残渣をエーテル(30 mL) とともに攪拌し
た。生成物が固化し、濾過により回収して（６Ｒ）−ト
ランス−３−ヨードメチル−７−［（２，５−ジクロロ
フェニル）チオアセトアミド］−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン
−２−カルボキシレート、ジフェニルメチルエステル6.
40g(収率93％) を黄褐色の固体、m.p.124 ℃として得
た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.43(d,J=18Hz,1H),3.
69(d,J=17Hz,1H),3.70(d,J=18Hz,1H),3.78(d,J=17Hz,1
H),4.27(d,J=9Hz,1H),4.33(d,J=9Hz,1H),4.96(d,J=5Hz,
1H),5.75(dd,J=5,9Hz,1H),7.00(s,1H),7.20-7.46(m,14
H)分析C29H23N2O4S2Cl2Iとしての計算値:C,48.01; H,3.
20; N,3.86実測値:C,48.00; H,3.14; N,3.76
ジルチオメチル）−７−［（２，５−ジクロロフェニ
ル）チオアセトアミド］−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−２−
カルボキシレート、ジフェニルメチルエステル アセトン(100mL) 中の（６Ｒ）−トランス−３−クロロ
メチル−７−［（２，５−ジクロロフェニル）−チオア
セトアミド］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］−オクト−２−エン−２−カルボキシ
レート、ジフェニルメチルエステル(6.00g、9.46ミリモ
ル) の溶液をヨウ化ナトリウム(4.26g、28.4ミリモル)
で処理した。その混合物を20℃で３ｈ攪拌し、次いで減
圧で50mLの容積まで濃縮した。その濃縮溶液をEtOAc(20
0 mL) で希釈し、氷水(100mL) で洗浄した。有機溶液を
飽和NaHSO4(20 mL) で洗浄し、乾燥させ(MgSO4) 、減圧
で蒸発させた。残渣をエーテル(30 mL) とともに攪拌し
た。生成物が固化し、濾過により回収して（６Ｒ）−ト
ランス−３−ヨードメチル−７−［（２，５−ジクロロ
フェニル）チオアセトアミド］−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン
−２−カルボキシレート、ジフェニルメチルエステル6.
40g(収率93％) を黄褐色の固体、m.p.124 ℃として得
た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.43(d,J=18Hz,1H),3.
69(d,J=17Hz,1H),3.70(d,J=18Hz,1H),3.78(d,J=17Hz,1
H),4.27(d,J=9Hz,1H),4.33(d,J=9Hz,1H),4.96(d,J=5Hz,
1H),5.75(dd,J=5,9Hz,1H),7.00(s,1H),7.20-7.46(m,14
H)分析C29H23N2O4S2Cl2Iとしての計算値:C,48.01; H,3.
20; N,3.86実測値:C,48.00; H,3.14; N,3.76
【０１０９】（６Ｒ）−トランス−３−ヨードメチル−
７−［（２，５−ジクロロフェニル）チオアセトアミ
ド］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−オクト−２−エン−２−カルボキシレート、
ジフェニルメチルエステル(3.00g、4.14ミリモル) を０
℃でTHF(50mL) に溶解し、４−メルカプトピリジン(0.5
04g 、4.54ミリモル) で処理した。次にTHF(1 mL) 中の
２，６−ルチジン(0.576g 、5.38ミリモル) の溶液を添
加し、その反応混合物を０℃で0.5 ｈ攪拌し、次いで20
℃で１ｈ攪拌した。その混合物を酢酸エチル(500mL) で
希釈し、その有機溶液を水(2x500mL) そして食塩水(100
mL) で洗浄した。次いでその溶液を乾燥させ(MgSO4) 、
減圧で蒸発させて油を得、これをEt2O(50 mL) で処理し
て固体を得た。その固体を濾過により回収し、シリカゲ
ルによるカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2 〜30％のEt
OAc/CH2Cl2) により精製して（６Ｒ）−トランス−３−
［（４−ピリジルチオメチル］−７−［（２，５−ジク
ロロフェニル）チオアセトアミド］−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−
エン−２−カルボキシレート、ジフェニルメチルエステ
ル1.50g を黄褐色の固体（収率49％) 、m.p.122 ℃とし
て得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.37(d,J=18Hz,1
H),3.52(d,J=18Hz,1H),3.68(d,J=17Hz,1H),3.76(d,J=17
Hz,1H),3.96(d,J=13Hz,1H),4.16(d,J=13Hz,1H),4.93(d,
J=5Hz,1H),5.76(dd,J=5,9Hz,1H),6.95-7.42(m,16H),7.4
9(d,J=9Hz,1H),8.29(d,J=6Hz,2H) 分析C34H27N3O4S3Cl2
としての計算値:C,57.62; H,3.84; N,5.93実測値:C,5
7.27; H,3.68; N,5.79
７−［（２，５−ジクロロフェニル）チオアセトアミ
ド］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−オクト−２−エン−２−カルボキシレート、
ジフェニルメチルエステル(3.00g、4.14ミリモル) を０
℃でTHF(50mL) に溶解し、４−メルカプトピリジン(0.5
04g 、4.54ミリモル) で処理した。次にTHF(1 mL) 中の
２，６−ルチジン(0.576g 、5.38ミリモル) の溶液を添
加し、その反応混合物を０℃で0.5 ｈ攪拌し、次いで20
℃で１ｈ攪拌した。その混合物を酢酸エチル(500mL) で
希釈し、その有機溶液を水(2x500mL) そして食塩水(100
mL) で洗浄した。次いでその溶液を乾燥させ(MgSO4) 、
減圧で蒸発させて油を得、これをEt2O(50 mL) で処理し
て固体を得た。その固体を濾過により回収し、シリカゲ
ルによるカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2 〜30％のEt
OAc/CH2Cl2) により精製して（６Ｒ）−トランス−３−
［（４−ピリジルチオメチル］−７−［（２，５−ジク
ロロフェニル）チオアセトアミド］−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−
エン−２−カルボキシレート、ジフェニルメチルエステ
ル1.50g を黄褐色の固体（収率49％) 、m.p.122 ℃とし
て得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.37(d,J=18Hz,1
H),3.52(d,J=18Hz,1H),3.68(d,J=17Hz,1H),3.76(d,J=17
Hz,1H),3.96(d,J=13Hz,1H),4.16(d,J=13Hz,1H),4.93(d,
J=5Hz,1H),5.76(dd,J=5,9Hz,1H),6.95-7.42(m,16H),7.4
9(d,J=9Hz,1H),8.29(d,J=6Hz,2H) 分析C34H27N3O4S3Cl2
としての計算値:C,57.62; H,3.84; N,5.93実測値:C,5
7.27; H,3.68; N,5.79
【０１１０】Ｄ．１−メチル−４−［（６Ｒ）−トラン
ス−２−（ジフェニルメチルカルボキシ）−８−オキソ
−７−［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトアミ
ド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オ
クト−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム
ヨージド 乾燥アセトン(50 mL) 中の（６Ｒ）−トランス−３−
［（４−ピリジルチオメチル］−７−［（２，５−ジク
ロロフェニル）チオアセトアミド］−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−
エン−２−カルボキシレート、ジフェニルメチルエステ
ル(0.50g、0.70ミリモル) の溶液をヨードメタン(5mL)
で処理した。その溶液を20℃で５ｈ攪拌し、次いで溶媒
を減圧で蒸発させた。残渣を酢酸エチル(5mL) で処理
し、得られる固体を濾過により回収して１−メチル−４
−［（６Ｒ）−トランス−２−（ジフェニルメチルカル
ボキシ）−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェ
ニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチ
ルチオ］ピリジニウムヨージド0.48g を黄褐色の固体
（収率80％) 、m.p.110 ℃として得た。1H NMR (300 MH
z, CDCl3) δ3.55(d,J=18Hz,1H),3.80(d,J=18Hz,1H),3.
93(s,2H),4.17(s,3H),4.22(d,J=12Hz,1H),4.29(d,J=12H
z,1H),5.21(d,J=5Hz,1H),5.80(dd,J=5,8Hz,1H),6.95(s,
1H),7.21-7.48(m,13H),7.84(d,J=7Hz,2H),8.63(d,J=7H
z,2H),9.32(d,J=8Hz,1H)
ス−２−（ジフェニルメチルカルボキシ）−８−オキソ
−７−［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトアミ
ド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オ
クト−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム
ヨージド 乾燥アセトン(50 mL) 中の（６Ｒ）−トランス−３−
［（４−ピリジルチオメチル］−７−［（２，５−ジク
ロロフェニル）チオアセトアミド］−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−
エン−２−カルボキシレート、ジフェニルメチルエステ
ル(0.50g、0.70ミリモル) の溶液をヨードメタン(5mL)
で処理した。その溶液を20℃で５ｈ攪拌し、次いで溶媒
を減圧で蒸発させた。残渣を酢酸エチル(5mL) で処理
し、得られる固体を濾過により回収して１−メチル−４
−［（６Ｒ）−トランス−２−（ジフェニルメチルカル
ボキシ）−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェ
ニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシク
ロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチ
ルチオ］ピリジニウムヨージド0.48g を黄褐色の固体
（収率80％) 、m.p.110 ℃として得た。1H NMR (300 MH
z, CDCl3) δ3.55(d,J=18Hz,1H),3.80(d,J=18Hz,1H),3.
93(s,2H),4.17(s,3H),4.22(d,J=12Hz,1H),4.29(d,J=12H
z,1H),5.21(d,J=5Hz,1H),5.80(dd,J=5,8Hz,1H),6.95(s,
1H),7.21-7.48(m,13H),7.84(d,J=7Hz,2H),8.63(d,J=7H
z,2H),9.32(d,J=8Hz,1H)
【０１１１】Ｅ．１−メチル−４−［（６Ｒ）−トラン
ス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジ
クロロフェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−
イル］メチルチオ］ピリジニウムクロリド 塩化メチレン(10 mL) 中の１−メチル−４−［（６Ｒ）
−トランス−２−（ジフェニルメチルカルボキシ）−８
−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニルチオ）ア
セトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−オクト−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリ
ジニウムヨージド(0.48g、0.56ミリモル) の溶液を０℃
に冷却し、アニソール(2mL) 及びトリフルオロ酢酸(7m
L) で処理した。その溶液を０℃で１ｈ攪拌し、次いで
溶媒を減圧で除去した。残渣をEt2Oで処理して黄褐色の
固体を得、これを1:1 のメタノール−アセトン中で活性
炭及びアンバーライトIRA-400(Cl) イオン交換樹脂によ
る処理により精製し、続いて濾過し、濾液を濃縮して１
−メチル−４−［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ
−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニルチ
オ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウム、HCl 塩0.28g を褐色の固体（収率
85％) として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.49
(d,J=18Hz,1H),3.73(d,J=18Hz,1H),3.91(s,2H),4.17(s,
3H),4.37(s,2H),5.13(d,J=5Hz,1H),5.68(dd,J=5,8Hz,1
H),7.23(dd,J=2,8Hz,1H),7.46-7.49(m,2H),7.98(d,J=7H
z,2H),8.70(d,J=7Hz,2H),9.28(d,J=8Hz,1H)分析C22H19N
3O4S3Cl2 ・2.2H2O・HCl としての計算値:C,41.78; H,
3.89; N,6.64実測値:C,41.62; H,3.62; N,6.28
ス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジ
クロロフェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−
イル］メチルチオ］ピリジニウムクロリド 塩化メチレン(10 mL) 中の１−メチル−４−［（６Ｒ）
−トランス−２−（ジフェニルメチルカルボキシ）−８
−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニルチオ）ア
セトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−オクト−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリ
ジニウムヨージド(0.48g、0.56ミリモル) の溶液を０℃
に冷却し、アニソール(2mL) 及びトリフルオロ酢酸(7m
L) で処理した。その溶液を０℃で１ｈ攪拌し、次いで
溶媒を減圧で除去した。残渣をEt2Oで処理して黄褐色の
固体を得、これを1:1 のメタノール−アセトン中で活性
炭及びアンバーライトIRA-400(Cl) イオン交換樹脂によ
る処理により精製し、続いて濾過し、濾液を濃縮して１
−メチル−４−［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ
−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニルチ
オ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウム、HCl 塩0.28g を褐色の固体（収率
85％) として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.49
(d,J=18Hz,1H),3.73(d,J=18Hz,1H),3.91(s,2H),4.17(s,
3H),4.37(s,2H),5.13(d,J=5Hz,1H),5.68(dd,J=5,8Hz,1
H),7.23(dd,J=2,8Hz,1H),7.46-7.49(m,2H),7.98(d,J=7H
z,2H),8.70(d,J=7Hz,2H),9.28(d,J=8Hz,1H)分析C22H19N
3O4S3Cl2 ・2.2H2O・HCl としての計算値:C,41.78; H,
3.89; N,6.64実測値:C,41.62; H,3.62; N,6.28
【０１１２】実施例２ １−［２−ヒドロキシ−１，１−ジ（ヒドロキシメチ
ル）エチル］−４−［（６Ｒ）−トランス−２−カルボ
キシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニル
チオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウムクロリド
ル）エチル］−４−［（６Ｒ）−トランス−２−カルボ
キシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニル
チオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウムクロリド
【０１１３】
【化６０】
【０１１４】Ａ．（６Ｒ）−トランス−３−クロロメチ
ル−７−［（２，５−ジクロロフェニル）チオアセトア
ミド］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−２−カルボン酸 ０℃のCH2Cl2(200mL) 中の（６Ｒ）−トランス−３−ク
ロロメチル−７−［（２，５−ジクロロフェニル）チオ
アセトアミド］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］−オクト−２−エン−２−カルボキ
シレート、ジフェニルメチルエステル(10.0g、15.8ミリ
モル) のスラリーをアニソール(24 mL)次にトリフルオ
ロ酢酸(80 mL) で処理した。得られる溶液を０℃で１ｈ
攪拌し、次いで減圧で濃縮した。残渣をEt2Oとともに攪
拌し、得られる固体を濾過により回収して（６Ｒ）−ト
ランス−３−クロロメチル−７−［（２，５−ジクロロ
フェニル）チオアセトアミド］−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン
−２−カルボン酸5.20g を白色の固体（収率70％)、m.
p.125 ℃として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.
51(d,J=18Hz,1H),3.70(d,J=18Hz,1H),3.91(s,2H),4.52
(d,J=11Hz,1H),4.58(d,J=11Hz,1H),5.13(d,J=5Hz,1H),
5.70(dd,J=5,8Hz,1H),7.24(dd,J=2,8Hz,1H),7.47(dd,J=
2,8Hz,1H),9.28(d,J=8Hz,1H)
ル−７−［（２，５−ジクロロフェニル）チオアセトア
ミド］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−２−カルボン酸 ０℃のCH2Cl2(200mL) 中の（６Ｒ）−トランス−３−ク
ロロメチル−７−［（２，５−ジクロロフェニル）チオ
アセトアミド］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］−オクト−２−エン−２−カルボキ
シレート、ジフェニルメチルエステル(10.0g、15.8ミリ
モル) のスラリーをアニソール(24 mL)次にトリフルオ
ロ酢酸(80 mL) で処理した。得られる溶液を０℃で１ｈ
攪拌し、次いで減圧で濃縮した。残渣をEt2Oとともに攪
拌し、得られる固体を濾過により回収して（６Ｒ）−ト
ランス−３−クロロメチル−７−［（２，５−ジクロロ
フェニル）チオアセトアミド］−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン
−２−カルボン酸5.20g を白色の固体（収率70％)、m.
p.125 ℃として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.
51(d,J=18Hz,1H),3.70(d,J=18Hz,1H),3.91(s,2H),4.52
(d,J=11Hz,1H),4.58(d,J=11Hz,1H),5.13(d,J=5Hz,1H),
5.70(dd,J=5,8Hz,1H),7.24(dd,J=2,8Hz,1H),7.47(dd,J=
2,8Hz,1H),9.28(d,J=8Hz,1H)
【０１１５】Ｂ．１−［２−ヒドロキシ−１，１−ジ
（ヒドロキシメチル）エチル］−４−［（６Ｒ）−トラ
ンス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−
ジクロロフェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３
−イル］メチルチオ］ピリジニウムクロリド 無水エタノール(15 mL) 中の４−チオピロン(0.500g 、
4.46ミリモル)(文献:欧州特許出願第209751号明細書）
の溶液を窒素雰囲気下に置き、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン(0.541g 、4.46ミリモル) で処理し
た。その反応混合物を２ｈにわたって加熱、還流し、次
いで室温に冷却した。冷却すると、沈殿が見られた。ア
セトン(30 mL) を添加し、その不均一混合物を１分間攪
拌した。沈殿を濾過により回収し、アセトンで洗浄し、
真空中で乾燥させて１−［２−ヒドロキシ−１，１−ジ
（ヒドロキシメチル）エチル］−４−チオピリドン0.49
5g（収率52％) を金色の固体として得た。1H NMR (300
MHz, DMSO-d6) δ3.78(d,J=5Hz,6H),5.17(t,J=5Hz,3H),
7.13(d,J=7Hz,2H),7.76(d,J=7Hz,2H); 13C NMR(75 MHz,
DMSO-d6) δ60.91,71.68,129.59,134.69,188.48; IR(K
Br)3406,1624,1084 cm -1; FAB MS m/z 216 (MH+ ) 分析
C9H13NO3S としての計算値:C,50.22; H,6.09;N,6.51実
測値:C,50.13; H,6.15; N,6.53
（ヒドロキシメチル）エチル］−４−［（６Ｒ）−トラ
ンス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−
ジクロロフェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３
−イル］メチルチオ］ピリジニウムクロリド 無水エタノール(15 mL) 中の４−チオピロン(0.500g 、
4.46ミリモル)(文献:欧州特許出願第209751号明細書）
の溶液を窒素雰囲気下に置き、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン(0.541g 、4.46ミリモル) で処理し
た。その反応混合物を２ｈにわたって加熱、還流し、次
いで室温に冷却した。冷却すると、沈殿が見られた。ア
セトン(30 mL) を添加し、その不均一混合物を１分間攪
拌した。沈殿を濾過により回収し、アセトンで洗浄し、
真空中で乾燥させて１−［２−ヒドロキシ−１，１−ジ
（ヒドロキシメチル）エチル］−４−チオピリドン0.49
5g（収率52％) を金色の固体として得た。1H NMR (300
MHz, DMSO-d6) δ3.78(d,J=5Hz,6H),5.17(t,J=5Hz,3H),
7.13(d,J=7Hz,2H),7.76(d,J=7Hz,2H); 13C NMR(75 MHz,
DMSO-d6) δ60.91,71.68,129.59,134.69,188.48; IR(K
Br)3406,1624,1084 cm -1; FAB MS m/z 216 (MH+ ) 分析
C9H13NO3S としての計算値:C,50.22; H,6.09;N,6.51実
測値:C,50.13; H,6.15; N,6.53
【０１１６】DMF(6 mL) 中の１−［２−ヒドロキシ−
１，１−ジ（ヒドロキシメチル）エチル］−４−チオピ
リドン(0.344g 、1.60ミリモル) の溶液を（６Ｒ）−ト
ランス−３−クロロメチル−７−［（２，５−ジクロロ
フェニル）チオアセトアミド］−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン
−２−カルボン酸(0.702g 、1.50ミリモル) に添加し
た。その混合物を４ｈ攪拌し、次いで温度を30℃以下に
保ちながら溶媒を真空中で除去した。黄色の粉末が生じ
るまで、タール状残渣をEt2O 40 mLとともに攪拌した。
その粉末を濾過により回収し、次いでアセトンとともに
30分間攪拌した。得られるゴム状の固体を濾過により回
収し、Et2Oで洗浄した。その固体を30分間にわたってア
セトン中でスラリーにし、次いで濾過により回収し、Et
2Oで洗浄してほぼ純粋な生成物0.700gを得た。この物質
をメタノール5-10mLに溶解し、綿の栓で濾過し、次いで
Et2Oで希釈して黄色の固体を沈殿させた。その固体を濾
過により回収し、Et2Oで洗浄し、真空中で乾燥させて１
−［２−ヒドロキシ−１，１−ジ（ヒドロキシメチル）
エチル］−４−［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ
−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニルチ
オ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビスクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウムクロリド0.499g（収率49％) を黄色
の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ3.53
(d,J=18Hz,1H),3.75(d,J=18Hz,1H),3.92-3.93(m,8H),4.
38(d,J=13Hz,1H),4.45(d,J=13Hz,1H),5.13(d,J=5Hz,1
H),5.50-5.81(br s,3H),5.67(dd,J=5,8Hz,1H),7.23(dd,
J=2,8Hz,1H),7.44-7.48(m,2H),7.98(d,J=7Hz,2H),8.85
(d,J=7Hz,2H),9.30(d,J=8Hz,1H); 13C NMR(75 MHz, DMS
O-d6)δ27.2,33.5,34.07,57.49,59.31,60.71,76.40,12
2.28,123.37,126.15,126.27,127.18,128.81,130.69,13
2.53,137.88,141.82,161.56,162.98,164.16,168.22; IR
(KBr)3290,1776,1676,1624,1540,1094cm-1; FAB MS m/z
646 (MH + )分析C25H25N3O7S3Cl2 ・HCl ・0.75 H2Oと
しての計算値:C,43.11; H,3.98; N,6.03実測値:C,43.3
1; H,4.06; N,5.97先に示された一般操作に従って、下
記のチオピリドン誘導体を調製した。
１，１−ジ（ヒドロキシメチル）エチル］−４−チオピ
リドン(0.344g 、1.60ミリモル) の溶液を（６Ｒ）−ト
ランス−３−クロロメチル−７−［（２，５−ジクロロ
フェニル）チオアセトアミド］−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン
−２−カルボン酸(0.702g 、1.50ミリモル) に添加し
た。その混合物を４ｈ攪拌し、次いで温度を30℃以下に
保ちながら溶媒を真空中で除去した。黄色の粉末が生じ
るまで、タール状残渣をEt2O 40 mLとともに攪拌した。
その粉末を濾過により回収し、次いでアセトンとともに
30分間攪拌した。得られるゴム状の固体を濾過により回
収し、Et2Oで洗浄した。その固体を30分間にわたってア
セトン中でスラリーにし、次いで濾過により回収し、Et
2Oで洗浄してほぼ純粋な生成物0.700gを得た。この物質
をメタノール5-10mLに溶解し、綿の栓で濾過し、次いで
Et2Oで希釈して黄色の固体を沈殿させた。その固体を濾
過により回収し、Et2Oで洗浄し、真空中で乾燥させて１
−［２−ヒドロキシ−１，１−ジ（ヒドロキシメチル）
エチル］−４−［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ
−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニルチ
オ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビスクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウムクロリド0.499g（収率49％) を黄色
の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ3.53
(d,J=18Hz,1H),3.75(d,J=18Hz,1H),3.92-3.93(m,8H),4.
38(d,J=13Hz,1H),4.45(d,J=13Hz,1H),5.13(d,J=5Hz,1
H),5.50-5.81(br s,3H),5.67(dd,J=5,8Hz,1H),7.23(dd,
J=2,8Hz,1H),7.44-7.48(m,2H),7.98(d,J=7Hz,2H),8.85
(d,J=7Hz,2H),9.30(d,J=8Hz,1H); 13C NMR(75 MHz, DMS
O-d6)δ27.2,33.5,34.07,57.49,59.31,60.71,76.40,12
2.28,123.37,126.15,126.27,127.18,128.81,130.69,13
2.53,137.88,141.82,161.56,162.98,164.16,168.22; IR
(KBr)3290,1776,1676,1624,1540,1094cm-1; FAB MS m/z
646 (MH + )分析C25H25N3O7S3Cl2 ・HCl ・0.75 H2Oと
しての計算値:C,43.11; H,3.98; N,6.03実測値:C,43.3
1; H,4.06; N,5.97先に示された一般操作に従って、下
記のチオピリドン誘導体を調製した。
【０１１７】
【表１】化合物 1H NMRデータ MSデータ 式Ａ 3.35-3.42(m,1H),3.44-3.50(m,2H),3.52-3.65(m, M+=275 2H),3.71-3.80(m,1H),3.82-3.90(m,1H),4.13(dd, J=11,1,1H),4.37(t,J=5,1H),4.46(d,J=6,1H),4.54 (d,J=5,1H),4.59(d,J=6,1H),5.16(d,J=5,1H),7.13 (d,J=7,2H),7.51(d,J=7,2H) 式Ｂ 4.09-4.15(m,2H),4.32-4.36(m,2H),7.53(d,J=7, M-H=234 2H),7.82(d,J=7,2H) 式Ｃ 3.98(t,J=5,2H),4.16(t,J=5,2H),7.13(d,J=7,2H), M-H=234 7.57(d,J=7,2H) 式Ａ：
【０１１８】
【化６１】
【０１１９】式Ｂ：
【０１２０】
【化６２】
【０１２１】式Ｃ：
【０１２２】
【化６３】
【０１２３】チオール出発物質及びピリジンまたはチオ
ピリドン誘導体を変えることにより下記の化合物を実施
例１及び２の一般操作に従って調製した。
ピリドン誘導体を変えることにより下記の化合物を実施
例１及び２の一般操作に従って調製した。
【０１２４】
【化６４】
【０１２５】
【表２】 実施例 下記の形態 番号 Ar Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 として単離 ３ 2,4,5-トリクロロフェニル CH3 H H HCl 塩 ４ 2,6-ジクロロピリジン-4- イル CH3 H H HI塩 ５ 2,4,5-トリクロロフェニル CH2CH=CH2 H H CF3CO2H 塩 ６ 2,5-ジクロロフェニル CH2CONH2 H H CF3CO2H 塩 ７ 2,4,5-トリクロロフェニル CH2CONH2 H H HCl 塩 ８ 2,6-ジクロロピリジン-4- イル CH2CONH2 H H HI塩 ９ 3-ブロモフェニル CH2CONH2 H H HCl 塩 10 2-クロロ-5- CH2CONH2 H H HCl 塩 トリフルオロメチルフェニル 11 1-ナフチル CH2CONH2 H H HCl 塩 12 2-ベンゾチアゾリル CH2CONH2 H H HCl 塩 13 3,5,6-トリクロロピリジン-2- CH2CONH2 H H HI塩 イル
【０１２６】
【表３】 実施例 下記の形態番号 Ar Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 として単離 14 2,4,5-トリクロロフェニル CH2C(O)CH3 H H HI塩 15 2,5-ジクロロフェニル CH2CH2OH H H HCl 塩 16 2,6-ジクロロピリジン-4- イル CH2CH2OH H H HCl 塩 17 2,5-ジクロロフェニル CH2CH2CH2OH H H HCl 塩 18 2,5-ジクロロフェニル CH2CH2CH2CH2OH H H HCl 塩 19 2,5-ジクロロフェニル CH(CH2OH)2 H H HCl 塩 20 2,5-ジクロロフェニル CH2CON(CH2CH2OH)2 H H HCl 塩 21 2,5-ジクロロフェニル CH2CONHCH(CH2OH)2 H H HI塩22 2,5-ジクロロフェニル 式Ｄ H H HBr 塩 式Ｄ：
【０１２７】
【化６５】
【０１２８】
【表４】 実施例 下記の形態番号 Ar Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 として単離 23 2,5-ジクロロフェニル 式Ｅ H H CF3CO2H 塩 24 2,5-ジクロロフェニル 式Ｆ H H HCl 塩 25 2,5-ジクロロフェニル 式Ｇ H H HCl 塩26 2,5-ジクロロフェニル CH2CH2OPO3H2 H H 二Na塩 式Ｅ：
【０１２９】
【化６６】
【０１３０】式Ｆ：
【０１３１】
【化６７】
【０１３２】式Ｇ：
【０１３３】
【化６８】
【０１３４】
【表５】 実施例 下記の形態番号 Ar Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 として単離 27 2,6-ジクロロピリジン-4- イル CH2CH2OPO3H2 H H 二Na塩 28 2,5-ジクロロフェニル CH2CH2OSO3H H H HCl 塩 29 2,6-ジクロロピリジン-4- イル CH2CH2OSO3H H H HCl 塩 30 2,5-ジクロロフェニル 式Ｈ H H HCl 塩 31 2,5-ジクロロフェニル 式Ｉ H H HCl 塩32 2,5-ジクロロフェニル CH2CH2OH 2,6-ジメチルHCl 塩 式Ｈ：
【０１３５】
【化６９】
【０１３６】式Ｉ：
【０１３７】
【化７０】
【０１３８】
【表６】 実施例 下記の形態番号 Ar Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 として単離 33 2,5-ジクロロフェニル 式Ｊ H H HCl 塩34 2,5-ジクロロフェニル 式Ｋ H H HCl 塩 式Ｊ：
【０１３９】
【化７１】
【０１４０】式Ｋ：
【０１４１】
【化７２】
【０１４２】
【表７】 実施例 下記の形態番号 Ar Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 として単離 35 2,5-ジクロロフェニル 式Ｌ H H HCl 塩36 2,5-ジクロロフェニル CH3 H -NHCOCH2NH2 双性イオン 式Ｌ：
【０１４３】
【化７３】
【０１４４】実施例１〜35の化合物の性質を特性決定す
る1H NMR及びFAB MSを下記の表Ｉ及びIIに示す。
る1H NMR及びFAB MSを下記の表Ｉ及びIIに示す。
【表８】 表Ｉ：MSデータ実施例番号 ＭＳ IV〜Ｉに関する方法 １ MH+ =556 １ ３ Ｍ+ =590 １ ４ Ｍ+ =556 １ ５ Ｍ+ =616 １ ６ MH+ =599 １ ７ Ｍ+ =633 １ ８ Ｍ+ =600 １ ９ MH+ =609 １ 10 MH+ =633 １ 11 MH+ =582 １ 12 Ｍ+ =588 １ 13 MH+ =634 １ 14 MH+ =632 １ 15 MH+ =586 ２ 16 Ｍ+ =587 ２ 17 MH+ =600 ２ 18 MH+ =614 ２ 19 MH+ =616 ２２ MH+ =646 ２
【０１４５】
【表９】 表Ｉ（続き）実施例番号 ＭＳ IV〜Ｉに関する方法 20 Ｍ+ =687 １ 21 MH+ =673 １ 22 Ｍ+ =761 １ 23 MH+ =761 １ 24 Ｍ+ =706 ２ 25 Ｍ+ =662 ２ 26 (M+ +Na)=688 ２ 27 Ｍ+ =666 ２ 28 (MH + -SO3)=586 ２ 29 (M+ -H)=665 ２ 30 Ｍ+ =678 ２ 31 Ｍ+ =646 ２ 32 MH+ =614 ２ 33 Ｍ+ =663 ２ 34 MH+ =692 ２ 35 Ｍ+ =772 ２36 MH+ =628 １
【０１４６】
【表１０】 表II：NMR データ
【０１４７】
【化７４】
【０１４８】 下記の 実施例 番号の化合物 H-2 H-6 H-7 H-3' H-7' １ 3.49(d,J=18) 5.13(d,J=5) 5.68(dd,J=5,8) 4.37(s) 3.91(s) 3.73(d,J=18) ３ 3.48(d,J=18) 5.12(d,J=5) 5.66(dd,J=5,8) 4.36(d,J=14) 3.94(s) 3.73(d,J=18) 4.40(d,J=14) ４ 3.48(d,J=18) 5.13(d,J=5) 5.68(dd,J=5,8) 4.38(t,J=13) 4.00(s) 3.74(d,J=18) ５ 3.50(d,J=18) 5.13(d,J=5) 5.68(dd,J=5,8) 4.38(br s) 3.93(s) 3.74(d,J=18) ６ 3.52(d,J=18) 5.14(d,J=5) 5.68(dd,J=5,8) 4.36(d,J=13) 3.91(s) 3.75(d,J=18) 4.44(d,J=13) ７ 3.49(d,J=18) 5.09(d,J=5) 5.62(dd,J=5,8) 4.37(d,J=13) 3.93(s) 3.69(d,J=18) 4.50(d,J=13) ８ 3.51(d,J=18) 5.13(d,J=5) 5.68(dd,J=5,8) 4.35(d,J=10) 3.99(s) 3.74(d,J=18) 4.44(d,J=10)
【０１４９】
【表１１】 表II（続き） 下記の 実施例 番号の化合物 NH ArH S-PyrH Ｒ １ 9.28(d,J=8) 7.23(dd,J=2,8) 7.98(d,J=7) 4.17(s) 7.46-7.49(m) 8.70(d,J=7) ３ 9.28(d,J=8) 7.67(s) 7.99(d,J=7) 4.17(s) 7.85(s) 8.69(d,J=7) ４ 9.29(d,J=8) 7.51(s) 7.98(d,J=7) 4.17(s) 8.68(d,J=7) ５ 9.25(d,J=8) 7.66(s) 8.02(d,J=6) 5.09(d,J=5) 7.84(s) 8.71(d,J=6) 5.30-5.42(m) 6.10(m) ６ 9.28(d,J=8) 7.23(dd,J=2,8) 8.03(d,J=7) 8.01(s) 7.46-7.49(m) 8.64(d,J=7) 7.66(s) 5.21(s) ７ 9.27(d,J=8) 7.67(s) 8.10(d,J=7) 5.23(s) 7.84(s) 8.64(d,J=7) ８ 9.29(d,J=8) 7.50(s) 8.03(d,J=7) 5.19(s) 8.63(d,J=7)
【０１５０】
【表１２】 表II（続き） 下記の 実施例 番号の化合物 H-2 H-6 H-7 H-3' H-7' ９ 3.44(d,J=18) 5.03(d,J=5) 5.54(dd,J=5,8) 4.32(d,J=13)3.75(d,J=15) 3.61(d,J=18) 4.60(d,J=14)3.82(d,J=15) 10 3.52(d,J=18) 5.13(d,J=5) 5.67(dd,J=5,8) 4.37(d,J=13) 3.98(s) 3.74(d,J=18) 4.44(d,J=13) 11 3.51(d,J=18) 5.09(d,J=5) 5.63(dd,J=5,8) 4.35(d,J=13) 3.83(s) 3.69(d,J=18) 4.49(d,J=13) 12 3.52(d,J=18) 5.12(d,J=5) 5.69(dd,J=5,8) 4.35(d,J=13) 4.22(s) 3.72(d,J=18) 4.46(d,J=13) 13 3.54(d,J=18) 5.15(d,J=5) 5.70(dd,J=5,8) 4.36(d,J=13) 4.02(s) 3.76(d,J=18) 4.43(d,J=13) 14 3.53(d,J=18) 5.14(d,J=5) 5.69(dd,J=5,8) 4.40(t,J=13) 3.93(s) 3.76(d,J=18) 15 3.51(d,J=18) 5.14(d,J=5) 5.68(dd,J=5,8) 4.36(d,J=13) 3.99(s) 3.68(d,J=18) 4.42(d,J=13) 16 3.48(d,J=18) 5.11(d,J=5) 5.65(dd,J=5,8) 4.35(d,J=13) 3.99(s) 3.72(d,J=18) 4.42(d,J=13)
【０１５１】
【表１３】 表II（続き） 下記の 実施例 番号の化合物 NH ArH S-PyrH Ｒ ９ 9.12(d,J=8) 7.22(t,J=8) 8.25(d,J=7) 5.18(s,2H) 7.29-7.36(m) 8.59(d,J=7) 7.65(s,1H) 7.54(t,J=2) 7.99(s,1H) 10 9.33(d,J=8) 7.52(dd,J=1,8) 8.04(d,J=7) 5.28(s,2H) 7.66-7.69(m) 8.69(d,J=7) 7.78(s,1H) 8.19(s,1H) 11 9.20(d,J=8) 7.45(t,J=8) 8.10(d,J=8) 5.22(s) 7.58(m) 8.64(d,J=7) 7.64(s) 7.79(d,J=8) 8.08(m) 8.20(m) 8.93(m)
【０１５２】 12 9.35(d,J=8) 7.34(t,J=8) 8.07(d,J=7) 5.24(s) 7.44(t,J=8) 8.66(d,J=7) 7.65(s) 7.83(d,J=8) 8.12(s) 7.89(d,J=8) 13 9.25(d,J=8) 8.35(s) 8.02(d,J=7, 5.21(s) Rと重なる) 8.01(s, 8.65(d,J=7) S-PyrHと 重なる) 7.66(s) 14 9.27(d,J=8) 7.66(s) 8.04(d,J=7) 2.27(s) 7.85(s) 8.50(d,J=7) 5.54(s) 15 9.29(d,J=8) 7.24(dd,J=2,8) 8.01(d,J=7) 3.78(m) 7.47(m) 8.72(d,J=7) 4.50(m) 16 9.30(d,J=8) 7.50(s) 8.02(d,J=7) 3.78(m) 8.69(d,J=7) 4.48(m)
【０１５３】
【表１４】 表II（続き） 下記の 実施例 番号の化合物 H-2 H-6 H-7 H-3' H-7' 17 3.50(d,J=18) 5.12(d,J=5) 5.67(dd,J=5,8) 4.37(t,J=13)3.92(s) 3.74(d,J=18) 18 3.50(d,J=18) 5.12(d,J=5) 5.67(dd,J=5,8) 4.38(t,J=13) 3.92(s) 3.74(d,J=18) 19 3.54(d,J=18) 5.15(d,J=5) 5.69(dd,J=5,8) 4.38(d,J=13) 3.92(s) 3.76(d,J=18) 4.45(d,J=13) ２ 3.53(d,J=18) 5.13(d,J=5) 5.67(dd,J=5,8, 4.38(d,J=13) 3.92-3.93 3.75(d,J=17) Rと重なる) 4.45(d,J=13) (m,Rと 重なる) 20 3.61(d,J=18) 5.15(d,J=5) 5.71-5.67(m, 4.38(d,J=13) 3.92(s) 3.77(d,J=18) Rと重なる) 4.44(d,J=13) 21 3.49(d,J=17, 5.10(d,J=5) 5.63(dd,J=5,8) 4.37(d,J=13) 3.90(s) R と重なる) 4.48(d,J=13) 3.70(d,J=17, R と重なる)
【０１５４】
【表１５】 表II（続き） 下記の 実施例 番号の化合物 NH ArH S-PyrH Ｒ 17 9.31(d,J=8) 7.22(dd,J=2,8) 7.99(d,J=7) 2.00(m) 7.43-7.47(m) 8.81(d,J=7) 3.41(m) 4.52(t,J=7) 18 9.31(d,J=8) 7.22(dd,J=2,8) 8.01(d,J=7) 1.38(m) 7.43-7.47(m) 8.84(d,J=7) 1.88(m) 3.39(t,J=6) 4.47(t,J=7) 19 9.31(d,J=8) 7.23(dd,J=2,8) 8.03(d,J=7) 3.84(br s) 7.44-7.47(m) 8.81(d,J=7) 4.67-4.77(m) 5.43(br s) ２ 9.30(d,J=8) 7.23(dd,J=2,8) 7.98(d,J=7) 3.92-3.93(m, 7.44-7.48(m) 8.85(d,J=7) H-7'と重なる) 5.50-5.81(br s, H-7 と重なる)
【０１５５】 20 9.29(d,J=8) 7.24(dd,J=2,8) 8.04(d,J=7) 3.01(br s) 7.46-7.49(m) 8.64(d,J=7) 3.27(br s) 3.36(m) 3.49(m) 3.63(m) 5.67(s, H-7 と重なる) 21 9.26(d,J=8) 7.22(d,J=7) 8.07(d,J=6) 3.43-3.45(m, 7.43-7.46(m) 8.60(d,J=6) H-2 と重なる) 3.67-3.72(m, H-2 と重なる) 4.75(br s) 8.49(d,J=7)
【０１５６】
【表１６】 表II（続き） 下記の 実施例 番号の化合物 H-2 H-6 H-7 H-3' H-7' 22 3.36-3.50(m, 5.08(d,J=5) 5.61(dd,J=5,8) 4.40(d,J=13) 3.88(s) R と重なる) 4.46(d,J=13) 23 3.45(d,J=18) 5.05(d,J=5) 5.32(m) 3.92(d,J=15) 3.90(s) 3.65(d,J=18) 5.59(dd,J=5,8) 4.01(d,J=15) 24 3.50-3.70(m, 5.13(d,J=5) 5.69(dd,J=5,8) 4.37(br s) 3.91(br s) R と重なる) 25 3.47(d,J=18) 5.13(d,J=5) 5.69(dd,J=5,8) 4.37(m) 3.94(s) 3.73(d,J=18) 26 3.28(d,J=18) 4.95(d,J=5) 5.46(d,J=5) 4.07(d,J=14) 3.76(d, 3.56(d,J=18) 4.32(d,J=14) J=16) 3.85(d, J=16) 27 3.35(d,J=18) 4.99(d,J=5) 5.50(d,J=5) 4.16(d,J=13) 3.93(d, 3.60(d,J=18) 4.33(d,J=13) J=10) 3.98(d, J=10)
【０１５７】
【表１７】 表II（続き） 下記の 実施例 番号の化合物 NH ArH S-PyrH Ｒ 22 9.25(d,J=8) 7.23(dd,J=2,8) 8.06(d,J=6) 3.50-3.36(m, 7.45(m) 8.62(br s) H-2 と重なる) 3.67(s) 4.66(t,J=9) 5.26(br s) 9.39(d,J=8) 23 9.28(d,J=8) 7.23-7.19(m) 8.05(d,J=7, 3.67-3.42(m) 7.51-7.43(m) 互いに) 4.23-4.44(m) 7.98(d,J=7, 4.95(s),5.16(s) 互いに) 4.95(br s),6.64 8.50-8.60(m) (s) 9.48(d,J=8) 24 9.28(d,J=8) 7.23(dd,J=2,8) 7.97(d,J=7) 3.40-3.80(m, 7.45(d,J=8) 8.68(d,J=7) H-2 と重なる) 7.47(d,J=2) 4.35(d,J=11) 4.67(d,J=11)
【０１５８】 25 9.27(d,J=8) 7.24(m) 8.00(d,J=7) 3.18(m) 7.47(m) 8.65(d,J=7) 4.62(m) 6.68(d,J=7) 6.98(d,J=7) 26 交換 7.16(dd,J=2,8) 7.73(d,J=7) 4.09(m) (D2O) 7.29(d,J=2) 8.42(d,J=7) 4.55(m) 7.32-7.35(m) 27 交換 7.29(d,J=2) 7.74(d,J=7) 4.08(m) (D2O) 8.43(d,J=7) 4.54(m)
【０１５９】
【表１８】 表II（続き）BMS H-2 H-6 H-7 H-3' H-7' 28 3.52(d,J=18) 5.13(d,J=5) 5.69(dd,J=5,8) 4.34(d,J=13) 3.90(s) 3.74(d,J=18) 4.40(d,J=13) 29 3.52(d,J=18) 5.13(d,J=5) 5.68(dd,J=5,8) 4.34(d,J=13) 3.99(s) 3.74(d,J=18) 4.40(d,J=13) 30 3.49(d,J=18) 5.13(d,J=5) 5.69(dd,J=5,8) 4.36(br,s) 3.94(s) 3.71(d,J=18) 31 3.52(d,J=18) 5.13(d,J=5) 5.66(dd,J=5,8) 4.38(br,s) 3.92(s) 3.61(d,J=18) 32 3.50(d,J=18) 5.13(d,J=5) 5.67(dd,J=5,8) 4.33(d,J=13) 3.92(s) 3.74(d,J=18) 4.39(d,J=13) 33 3.49(d,J=18) 5.13(d,J=5) 5.68(dd,J=5,8) 4.38(br,s) 3.92(s) 3.73(d,J=18)
【０１６０】
【表１９】 表II（続き）BMS NH ArH S-PyrH Ｒ 28 9.27(d,J=8) 7.23(dd,J=2,8) 8.00(d,J=7) 4.16(m) 7.43-7.46(m) 8.71(d,J=7) 4.63(m) 29 9.29(d,J=8) 7.49(s) 8.00(d,J=7) 4.16(m) 8.70(d,J=7) 4.64(m) 30 9.30(d,J=8) 7.28-7.30(m) 8.00(d,J=7) 3.04(m) 7.41-7.44(m) 8.63(d,J=7) 4.49(m) 6.62-6.65 (m) 31 9.30(d,J=8) 7.18-7.29(m, 8.00(d,J=7) 3.22(t,J=8) Rと重なる) 8.66(d,J=7) 4.70(t,J=8) 7.45-7.51(m) 7.18-7.29 (m,ArHと重なる) 32 9.31(d,J=8) 7.22(dd,J=2,8) 2.75(s,Pyr- 3.69(m) 7.45(d,J=8) CH3) 4.48(m) 7.47(d,J=2) 7.79(s) 33 9.28(d,J=8) 7.24(dd,J=2,8) 8.00(d,J=7) 3.08(m) 7.49(m) 8.65(d,J=7) 7.00(m) 9.62(m)
【０１６１】
【表２０】 表II（続き）BMS H-2 H-6 H-7 H-3' H-7' 34 3.45(s) 5.12(d,J=5) 5.67(m) 4.37(s) 3.93(s) 3.51(s) 35 3.42(d,J=18) 5.08(d,J=5) 5.62(dd,J=5,8) 4.40(br s) 3.92(s) 3.65(d,J=18) 36 3.33(d,J=17) 5.00(d,J=5) 5.54(dd,J=5,8) 4.39(br s) 3.90(s) 3.56(d,J=17)
【０１６２】
【表２１】 表II（続き）BMS NH ArH S-PyrH Ｒ 34 9.33(d,J=8) 7.23(dd,J=2,8) 7.98(d,J=6) 3.06(t,J=7) 7.46(d,J=8) 8.71(d,J=6) 3.70(s,3H) 7.47(d,J=2) 4.67(t,J=7) 6.51(dd, J=2,8) 6.67(d,J=8) 6.81(d,J=2) 35 9.28(d,J=8) 7.23(dd,J=2,8) 8.06(d,J=7) 3.09(m) 7.45-7.50(m) 8.64(d,J=7) 3.69(s) 4.63(m) 6.44(s) 36 9.19(d,J=8) 7.23(dd,J=2,9) 8.22(d,J=6) 4.19(s) 7.45-7.48(m) 8.53(d,J=6) 8.88(d,J=6) 3.80(s, NHCOCH2NH2)
フロントページの続き (72)発明者 ピーター エフ ミスコ ジュニア アメリカ合衆国 コネチカット州 06422 ダーラム ヘムロック コート アール アール １−21 (72)発明者 ジョン エイ ウィクトウスキー アメリカ合衆国 コネチカット州 06417 ディープ リヴァー ローズモント ド ライヴ 75 (72)発明者 ヤスツグ ウエダ アメリカ合衆国 コネチカット州 06413 クリントン オールド オーチャード ロード 46 (72)発明者 トーマス ダブリュー ハイディマー アメリカ合衆国 コネチカット州 06422 ダーラム ブラック ウォルナット ド ライヴ 105アール (72)発明者 ジョン ディー マティスケラ アメリカ合衆国 コネチカット州 06492 ウォーリングフォード ハイ ヒル ロ ード 130 (72)発明者 スタンリー ヴィー ダンドレア アメリカ合衆国 コネチカット州 06457 ミドルタウン リーザ レーン 81 (72)発明者 シェリー イー ハーフト アメリカ合衆国 コネチカット州 06457 ミドルタウン サウス メイン ストリ ート 234 アパートメント 311 (72)発明者 レイモンド エフ ミラー アメリカ合衆国 コネチカット州 06419 キーリングワース ブルーベリー ヒル リザーヴ 114 (72)発明者 ムザーミル エム マンスリ アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 02173レキシントン ブレイク ロード 70 (72)発明者 ジョアン ジェイ ブロンソン アメリカ合衆国 コネチカット州 06443 マディソン スペーリー ロード 20
Claims (19)
- 【請求項１】 式 【化１】 を有する化合物、またはその医薬上許される塩もしくは
プロドラッグ。［式中、Arは 【化２】 （式中、Ｒ4 、Ｒ5 、及びＲ6 は夫々独立に水素、ハロ
ゲン、トリハロメチル、ニトロ、C1- C6アルキル、-(CH
2)n OR7 または-(CH2)n SR7 であり、ｎは１から６まで
の整数であり、Ｒ7 は水素またはC1- C6アルキルであ
る）からなる群から選ばれたアリール基であり、Ｒ1 は
-CR8R9R10 、-(CH2)n CONR8R9 及び-(CH2)nCOR8（式
中、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10は夫々独立に水素、置換または
未置換のC1- C1 5 アルキル、C2- C15 アルケニルまたは
C2- C15 アルキニル、置換または未置換フェニル、フェ
ニル(C1- C6)アルキル、ナフチルもしくはナフチル(C1-
C6)アルキルまたは式 【化３】 の糖部分であり、 前記のアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル
基、または前記フェニル(C1- C6)アルキル基もしくはナ
フチル(C1- C6)アルキル基のアルキル部分は１個以上の
ヒドロキシ基により置換されていてもよく、また前記の
フェニル基もしくはナフチル基、または前記のフェニル
(C1- C6)アルキル基もしくはナフチル(C1-C6)アルキル
基のフェニル部分もしくはナフチル部分は１個以上のヒ
ドロキシ基、C1- C6アルキル基、C1- C6アルコキシ基、
ハロ基またはハロ(C1- C6)アルキル基により置換されて
いてもよい）からなる群から選ばれ、Ｒ2 及びＲ3 は夫
々独立に水素、C1- C6アルキル、またはアミノ(C1- C6)
アルキルカルボニルアミノであり、かつＲ11は水素、陰
イオン電荷またはカルボキシル保護基であり、但し、Ｒ
11が水素または保護基である場合には、対イオンがまた
存在することを条件とする］ - 【請求項２】 Arが 【化４】 （式中、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は夫々独立に水素、ハロゲ
ン、トリフルオロメチルまたはC1- C6アルキルである）
である請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 式 【化５】 を有する化合物、またはその医薬上許される塩もしくは
プロドラッグ。［式中、Arは 【化６】 （式中、Ｒ4 、Ｒ5 、及びＲ6 は夫々独立に水素、ハロ
ゲン、トリハロメチル、ニトロ、C1- C6アルキル、-(CH
2)n OR7 または-(CH2)n SR7 であり、ｎは１から６まで
の整数であり、Ｒ7 は水素またはC1- C6アルキルであ
る）からなる群から選ばれたアリール基であり、Ｒ1 は
-CR8R9R10 （式中、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10は夫々独立に水
素、C1- C6アルキル、ヒドロキシ（C1- C6）アルキル、
C2- C6アルケニル、フェニル（C1- C6）アルキル、ヒド
ロキシフェニル（C1- C6）アルキルまたはジヒドロキシ
フェニル（C1- C6）アルキルである）であり、Ｒ2 及び
Ｒ3 は夫々独立に水素、C1- C6アルキル、またはアミノ
(C1- C6)アルキルカルボニルアミノであり、かつＲ11は
水素、陰イオン電荷またはカルボキシル保護基であり、
但し、Ｒ11が水素または保護基である場合には、対イオ
ンがまた存在することを条件とする］ - 【請求項４】 Arが 【化７】 （式中、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は夫々独立に水素、ハロゲ
ン、トリフルオロメチルまたはC1- C6アルキルである）
である請求項３に記載の化合物。 - 【請求項５】 式 【化８】 を有する化合物、またはその医薬上許される塩もしくは
プロドラッグ。［式中、 Arは 【化９】 （式中、Ｒ4 、Ｒ5 、及びＲ6 は夫々独立に水素、ハロ
ゲン、トリハロメチル、ニトロ、C1- C6アルキル、-(CH
2)n OR7 または-(CH2)n SR7 であり、ｎは１から６まで
の整数であり、Ｒ7 は水素またはC1- C6アルキルであ
る）からなる群から選ばれたアリール基であり、Ｒ1 は
-(CH2)n CONR8R9 （式中、Ｒ8 及びＲ9 は夫々独立に水
素、ヒドロキシ（C1- C6）アルキル、 【化１０】 である）であり、ｎは先に定義されたとおりであり、Ｒ
2 及びＲ3 は夫々独立に水素、C1- C6アルキルまたはア
ミノ(C1- C6)アルキルカルボニルアミノであり、かつＲ
11は水素または保護基であり、但し、Ｒ11が水素または
保護基である場合には、対イオンがまた存在することを
条件とする］ - 【請求項６】 Ｒ1 が 【化１１】 である請求項５に記載の化合物。
- 【請求項７】 式 【化１２】 を有する化合物、またはその医薬上許される塩もしくは
プロドラッグ。［式中、 Arは 【化１３】 （式中、Ｒ4 、Ｒ5 、及びＲ6 は夫々独立に水素、ハロ
ゲン、トリハロメチル、ニトロ、C1- C6アルキル、-(CH
2)n OR7 または-(CH2)n SR7 であり、ｎは１から６まで
の整数であり、Ｒ7 は水素またはC1- C6アルキルであ
る）からなる群から選ばれたアリール基であり、Ｒ1 は
-(CH2)n COR8（式中、Ｒ8 はC1- C6アルキルである）で
あり、ｎは先に定義されたとおりであり、Ｒ2 及びＲ3
は夫々独立に水素、C1- C6アルキル、またはアミノ(C1-
C6)アルキルカルボニルアミノであり、かつＲ11は水
素、陰イオン電荷またはカルボキシル保護基であり、但
し、Ｒ11が水素または保護基である場合には、対イオン
がまた存在することを条件とする］ - 【請求項８】 Arが 【化１４】 （式中、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は夫々独立に水素、ハロゲ
ン、トリフルオロメチルまたはC1- C6アルキルである）
である請求項７に記載の化合物。 - 【請求項９】 式 【化１５】 を有する化合物、またはその医薬上許される塩もしくは
プロドラッグ。［式中、 Arは 【化１６】 （式中、Ｒ4 、Ｒ5 、及びＲ6 は夫々独立に水素、ハロ
ゲン、トリハロメチル、ニトロ、C1- C6アルキル、-(CH
2)n OR7 または-(CH2)n SR7 であり、ｎは１から６まで
の整数であり、Ｒ7 は水素またはC1- C6アルキルであ
る）からなる群から選ばれたアリール基であり、Ｒ1 は 【化１７】 であり、Ｒ2 及びＲ3 は夫々独立に水素、C1- C6アルキ
ルまたはアミノ(C1- C6)アルキルカルボニルアミノであ
り、かつＲ11は水素または保護基であり、但し、Ｒ11が
水素または保護基である場合には、対イオンがまた存在
することを条件とする］ - 【請求項１０】 Arが 【化１８】 （式中、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は夫々独立に水素、ハロゲ
ン、トリフルオロメチルまたはC1- C6アルキルである）
である請求項９に記載の化合物。 - 【請求項１１】１−メチル−４−［［（６Ｒ）−トラン
ス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジ
クロロフェニルチオ）−アセトアミド］−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３
−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその
医薬上許される塩 １−メチル−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボ
キシ−８−オキソ−７−［（２，４，５−トリクロロフ
ェニルチオ）−アセトアミド］−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］
メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許
される塩 １−メチル−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボ
キシ−８−オキソ−７−［（２，６−ジクロロピリジン
−４−イル）チオアセトアミド］−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イ
ル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬
上許される塩 １−（１−プロプ−２−エニル）−４−［［（６Ｒ）−
トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，
４，５−トリクロロフェニルチオ）−アセトアミド］−
５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−
２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内
塩またはその医薬上許される塩 １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジク
ロロフェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イ
ル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬
上許される塩 １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，４，５−
トリクロロフェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−
１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−
３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはそ
の医薬上許される塩 １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，６−ジク
ロロピリジン−４−イル）チオアセトアミド］−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エ
ン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩また
はその医薬上許される塩 １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（３−ブロモフ
ェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メ
チルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許さ
れる塩 １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２−クロロ−
５−トリフルオロメチルフェニルチオ）アセトアミド］
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト
−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子
内塩またはその医薬上許される塩 １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（１−ナフチル
チオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される
塩 １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２−ベンゾチ
アゾリルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］
メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許
される塩 １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（３，５，６−
トリクロロピリジン−２−イル）チオアセトアミド］−
５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−
２−エン−３−イル］メチル−チオ］ピリジニウム分子
内塩またはその医薬上許される塩 １−アセチルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス−２
−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，４，５−トリ
クロロフェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−
イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医
薬上許される塩 １−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−４−［［（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトアミド］−
５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−
２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内
塩またはその医薬上許される塩 １−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−４−［［（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）チオアセト
アミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］
−オクト−２−エン−３−イル］メチル−チオ］ピリジ
ニウム分子内塩またはその医薬上許される塩１−（３−
ヒドロキシ−１−プロピル）−４−［［（６Ｒ）−トラ
ンス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−
ジクロロフェニル−チオ）アセトアミド］−５−チア−
１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−
３−イル］メチル−チオ］ピリジニウム分子内塩または
その医薬上許される塩 １−（４−ヒドロキシ−１−ブチル）−４−［［（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトアミド］−
５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−
２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内
塩またはその医薬上許される塩 １−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチ
ル］−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−
８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニルチオ）
アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチルチオ］
ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される塩 １−［２−ヒドロキシ−１，１−ジ（ヒドロキシメチ
ル）エチル］−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カル
ボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニ
ルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される
塩 １−［（Ｎ，Ｎ−ジ−２−ヒドロキシエチル）カルバモ
イルメチル］−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カル
ボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニ
ルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される
塩 １−［Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチ
ル）エチル］カルバモイルメチル］−４−［［（６Ｒ）
−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトアミド］−
５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−
２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内
塩またはその医薬上許される塩 １−［Ｎ−２−［２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシ
ル］カルバモイルメチル］−４−［［（６Ｒ）−トラン
ス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジ
クロロフェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−
イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医
薬上許される塩 １−［Ｎ−３−（３−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシ
ル）カルバモイルメチル］−４−［［（６Ｒ）−トラン
ス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジ
クロロフェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−
イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医
薬上許される塩 １−［１−（１−デオキシ−Ｄ−グルシトリル）］−４
−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−７−［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトア
ミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−
オクト−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウ
ム分子内塩またはその医薬上許される塩 １−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−
［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトアミ
ド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オ
クト−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム
分子内塩またはその医薬上許される塩 １−（２−ホスホリルヒドロキシエチル）−４−
［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）チオ
アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチルチオ］
ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される塩 １−（２−スルホニルヒドロキシエチル）−４−
［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトアミ
ド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オ
クト−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム
分子内塩またはその医薬上許される塩 １−（２−スルホニルヒドロキシエチル）−４−
［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）チオ
アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチルチオ］
ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される塩 １−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル］
−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−
オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセ
トアミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．
０］−オクト−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリ
ジニウム分子内塩またはその医薬上許される塩 １−［２−フェニルエチル］−４−［［（６Ｒ）−トラ
ンス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−
ジクロロフェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３
−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその
医薬上許される塩、及び １−メチル−３−アミノメチルカルボニルアミノ−４−
［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトアミ
ド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オ
クト−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム
分子内塩またはその医薬上許される塩からなる群から選
ばれた化合物。 - 【請求項１２】１−メチル−４−［［（６Ｒ）−トラン
ス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジ
クロロフェニルチオ）−アセトアミド］−５−チア−１
−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３
−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその
医薬上許される塩 １−メチル−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボ
キシ−８−オキソ−７−［（２，４，５−トリクロロフ
ェニルチオ）−アセトアミド］−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］
メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許
される塩 １−メチル−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボ
キシ−８−オキソ−７−［（２，６−ジクロロピリジン
−４−イル）チオアセトアミド］−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イ
ル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬
上許される塩 １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，４，５−
トリクロロフェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−
１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−
３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはそ
の医薬上許される塩 １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，６−ジク
ロロピリジン−４−イル）チオアセトアミド］−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エ
ン−３−イル］−メチルチオ］ピリジニウム分子内塩ま
たはその医薬上許される塩 １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（３−ブロモフ
ェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシ
クロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メ
チルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許さ
れる塩 １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２−クロロ−
５−トリフルオロ−メチルフェニルチオ）アセトアミ
ド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オ
クト−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム
分子内塩またはその医薬上許される塩 １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（１−ナフチル
チオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される
塩 １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２−ベンゾチ
アゾリルチオ）−アセトアミド］−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イ
ル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬
上許される塩 １−アセチルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス−２
−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，４，５−トリ
クロロフェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−
イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医
薬上許される塩 １−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−４−［［（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニル−チオ）アセトアミド］
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト
−２−エン−３−イル］メチルチオ］−ピリジニウム分
子内塩またはその医薬上許される塩 １−（２−ヒドロキシ−１−エチル）−４−［［（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）チオアセト
アミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］
−オクト−２−エン−３−イル］メチル−チオ］ピリジ
ニウム分子内塩またはその医薬上許される塩 １−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−４−［［（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニル−チオ）アセトアミド］
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト
−２−エン−３−イル］メチルチオ］−ピリジニウム分
子内塩またはその医薬上許される塩 １−（４−ヒドロキシ−１−ブチル）−４−［［（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニルチオ）−アセトアミド］
−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト
−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子
内塩またはその医薬上許される塩 １−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチ
ル］−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−
８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニルチオ）
アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチルチオ］
ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される塩 １−［２−ヒドロキシ−１，１−ジ（ヒドロキシメチ
ル）エチル］−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カル
ボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニ
ルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される
塩 １−［（Ｎ，Ｎ−ジ−２−ヒドロキシエチル）カルバモ
イルメチル］−４−［［（６Ｒ）−トランス−２−カル
ボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジクロロフェニ
ルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ
［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル
チオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される
塩 １−［Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチ
ル）エチル］カルバモイルメチル］−４−［［（６Ｒ）
−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトアミド］−
５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−
２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内
塩またはその医薬上許される塩 １−［Ｎ−２−［２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシ
ル］カルバモイルメチル］−４−［［（６Ｒ）−トラン
ス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジ
クロロフェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−
イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医
薬上許される塩 １−［１−（１−デオキシ−Ｄ−グルシトリル）］−４
−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−７−［（２，５−ジクロロ−フェニルチオ）アセト
アミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］
−オクト−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニ
ウム分子内塩またはその医薬上許される塩１−［２−
（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−［［（６
Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトアミド］−
５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−
２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内
塩またはその医薬上許される塩 １−（２−スルホニルヒドロキシエチル）−４−
［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）チオ
アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル−チ
オ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される塩 １−メチル−３−アミノメチルカルボニルアミノ−４−
［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトアミ
ド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オ
クト−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム
分子内塩またはその医薬上許される塩からなる群から選
ばれた化合物。 - 【請求項１３】１−メチル−４−［［（６Ｒ）−トラン
ス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，６−ジ
クロロピリジン−４−イル）チオアセトアミド］−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−
エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩ま
たはその医薬上許される塩 １−カルバモイルメチル−４−［［（６Ｒ）−トランス
−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（３−ブロモフ
ェニルチオ）−アセトアミド］−５−チア−１−アザビ
シクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−イル］
メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許
される塩 １−［Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチ
ル）エチル］カルバモイルメチル］−４−［［（６Ｒ）
−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−
［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトアミド］−
５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−
２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内
塩またはその医薬上許される塩 １−［Ｎ−２−［２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシ
ル］カルバモイルメチル］−４−［［（６Ｒ）−トラン
ス−２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（２，５−ジ
クロロフェニルチオ）アセトアミド］−５−チア−１−
アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−３−
イル］メチルチオ］ピリジニウム分子内塩またはその医
薬上許される塩 １−［１−（１−デオキシ−Ｄ−グルシトリル）］−４
−［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキ
ソ−７−［（２，５−ジクロロフェニルチオ）アセトア
ミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−
オクト−２−エン−３−イル］メチルチオ］ピリジニウ
ム分子内塩またはその医薬上許される塩、及び １−（２−スルホニルヒドロキシエチル）−４−
［［（６Ｒ）−トランス−２−カルボキシ−８−オキソ
−７−［（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）チオ
アセトアミド］−５−チア−１−アザビシクロ［４．
２．０］−オクト−２−エン−３−イル］メチル−チ
オ］ピリジニウム分子内塩またはその医薬上許される塩
からなる群から選ばれた化合物。 - 【請求項１４】 有効抗菌量の請求項１に記載の化合物
及び医薬上許される担体または希釈剤を含むことを特徴
とする医薬組成物。 - 【請求項１５】 細菌感染症で冒された宿主に有効抗菌
量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とす
る細菌感染症の治療方法。 - 【請求項１６】 メチシリン耐性スタフィロコッカス・
アウレウスの株により引き起こされた細菌感染症で冒さ
れた宿主に有効抗菌量の請求項１に記載の化合物を投与
することを特徴とするこのような細菌感染症の治療方
法。 - 【請求項１７】 式 【化１９】 を有する化合物。
- 【請求項１８】 式 【化２０】 を有する化合物。
- 【請求項１９】 式 【化２１】 を有する化合物。
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