BR122019017088B1 - Preparaqao farmaceutica liofilizada de dipeptideos citotoxicos, kit contendo a dita preparaqao, uso da mesma para tratar e/ou prevenir cancer, metodo para preparar a dita preparaqao e uso de um excipiente na dita preparaqao - Google Patents
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Abstract
a presente invenção é direcionada a novas preparações farmacêuticas liofilizadas compreendendo um dipeptídeo citotóxico tal como melfalana flufenamida e um ou mais excipiente(s) selecionado(s) a partir do grupo compreendeno um polisorbato; um polietileno glicol; ß-ciclodextrina; a-ciclodextrina; hidroxipropil-ß-ciclodextrina; sulfobutiléter-ß-ciclodextrina; lactose; álcool benzílico; succinato disó-dico; propileno glicol; cremofor el; dimetil sulfóxido; d-manitol; trealose; sacarose e um aminoácido. esta preparação pode ser ainda formulada e é útil na terapia de câncer.
Description
[001 ]Dividido do BR1120130275847, depositado em 25/04/2012.
[002]A presente invenção é direcionada a preparações farmacêuticas compreendendo dipeptídeos citotóxicos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, métodos para sua preparação, composições compreendendo as preparações farmacêuticas liofilizadas e seus usos no tratamento de câncer.
[003]Câncer é uma doença que é difícil de curar e que pode ser fatal. Consequentemente, esforços para o desenvolvimento de novas terapias para câncer são constantemente existentes na sociedade de pesquisa. A vasta maioria de cânceres está presente como tumores sólidos, por exemplo, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de próstata, enquanto o restante são malignidades hematológicas e linfóides, por exemplo, leucemias e linfomas.
[004]Quimioterapia é sempre usada na tentativa de curar ou atenuar a doença. Como as células de câncer tipicamente se dividem rapidamente, a quimioterapia usualmente atua por morte rápida das células em divisão. No senso amplo, a maioria das drogas quimioterápicas trabalha por impedimento de mitose (isto é, divisão celular), efetivamente com alvo em células de rápida divisão. Como essas drogas causam danos às células, elas são denominadas citotóxicas. Algumas drogas levam as células a sofrerem apoptose (assim chamada "morte celular programada"). Sempre a combinação de quimioterapia é usada, quando duas ou mais drogas tendo diferentes modos de ação são usados juntos a fim de otimizar o efeito antitumoral, para minimizar os efeitos colaterais, e prevenir desenvolvimento de resistência. Os re- sultados obtidos com quimioterapia variam de acordo com o tipo de tumor. Alguns tumores são muito sensíveis e o tratamento tem então uma alta probabilidade de levar a cura.
[005]Drogas quimioterápicas podem geralmente ser divididas em agentes alquilantes, antimetabólitos, antraciclinas, alcalóides de planta, inibidores de topoisomerase, e outros agentes antitumor. As drogas afetam a divisão celular ou síntese de DNA.
[006]Agentes alquilantes, tais como drogas derivadas de mostarda nitrogênio, que é derivado de bis(2-cloroetil)amina, são usados como drogas quimiotera- pêuticas no tratamento de uma ampla variedade de doenças neoplásticas. Agentes alquilantes têm a habilidade de ligar covalentemente grupos alquila a sítios eletrone- gativos em células. Então, esses agentes atuam impedindo a função celular pela formação de ligações covalentes com heteroátomos em moléculas biologicamente importantes tipo RNA, DNA e proteínas. Exemplos de agentes alquilantes são me- cloretamina, ciclofosfamida, clorambucil, ifosfamida, temozolomida e mefalan que quimicamente modificam um DNA de célula.
[007]WO01/96367 revela di- e tripeptídeos alquilantes e um ou dois aminoácidos adicionais ou derivados aminoácidos. Esses derivados foram demonstrados ter uma eficácia melhorada em uma variedade de tipos de tumores.
[008]Melfalan, isto é, p-[bis-(2-cloroetil)amino]fenilalanina, é u conjugado de mostarda nitrogênio e o aminoácido fenilalanina, que foi sintetizado no meio dos anos 1950s (Patente Norte-Americana No. 3.032.584). Esta substância alquilante clássica se tornou rápido uma droga valiosa no campo quimioterapêutico e é ainda de importância no tratamento de, por exemplo, mieloma. Uso clínico de melfalana no tratamento de estágios tardios de tumores sólidos tem, entretanto, tido eficácia limitada. Na pesquisa para uma ação mais seletiva em células malignas, análogos melfalana têm assim sido sintetizados.
[009]Larionov L. F., Cancer Res (1961), 21, 99-104 revela vários derivados relacionados a melfalan.
[0010]Arquivos de registro STN RN: 1060633-95-5, RN: 88 7609-28-1, RN 790650-89-4, RN: 781606-39-1, RN: 773046-98-3, RN: 767621-58-9, RN: 760165- 58-0 e RN: 757941-61-0 revelam vários derivados relacionados a melfalan.
[0011 ]Koltun, M et al., Biopharmaceutics &Drug disposition (210), 31, 450- 454 revela formas de melfalan.
[0012]Ma D Q et al., International Journal of Pharmaceutics (1999), 189, 227-234 revela formas de melfalan.
[0013]Murav’ev I et al., Farmatsiya (1978), 27, (2), 13-15 (com resumo em Chemical Abstracts no. 1978:412066) revela derivados melfalana.
[0014]Liofilização ou desidratação por congelamento é um método para desidratar amostras usadas para preservar ou aumentar estabilidade ou parar a degradação. Devido ao baixo conteúdo de água dos produtos liofilizados, tipicamente cerca de 1-4%, a ação de microorganismos e enzimas é inibida e a vida do produto assim aumentada. Na liofilização, a amostra a ser liofilizada é dissolvida em uma solução aquosa e subsequentemente congelada após o qual a pressão ao redor é reduzida. A amostra é então submetida a sublimação, opcionalmente pela aplicação de calor a fim de sublimar a água congelada diretamente a partir da fase sólida para a fase gasosa. O conteúdo final de água no produto é muito baixo, tipicamente cerca de 1% a 4%. Liofilização é comumente usada no campo farmacêutico a fim de aumentar a meia-vida de produtos farmacêuticos.
[0015]Em geral, derivados de éster dipeptídico lipofílico sofrem de uma solubilidade pobre em soluções aquosas. Assim, o uso de solventes orgânicos, tal como DMA (dimetilacetamida), é necessário a fim de dissolver tais dipeptídeos. Entretanto, solventes orgânicos são frequentemente tóxicos e podem também causar destruição dos dispositivos métodos usados para a administração dos dipeptídeos aos pacientes, tais como pacientes com câncer. Consequentemente, para superar os problemas com dissolução e prover os dipeptídeos citotóxicos em um solvente orgânico, existe uma necessidade para preparações farmacêuticas alternativas de dipeptídeos citotóxicos tendo solubilidade suficiente nas soluções fisiologicamente aceitáveis.
[0016]A presente invenção refere-se a preparações liofilizadas compreendendo etil éster de melfalanil-L-p-fluorfenilalanina, também conhecida como melfala- na flufenamida, bem como sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em particular, cloridrato de etil éster de melfalanil-L-p-fluorfenilalanina, também conhecido como cloridrato de melfalana flufenamida, ou J1.
[0017]Um aspecto da presente invenção é direcionado a uma preparação farmacêutica liofiiizada compreendendo (i) melfalana flufenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável; e (ii) pelo menos um excipiente selecionado a partir do grupo compreendendo um polisorbato; um polietileno glicol; β-ciclodextrina, α-ciclodextrina, hidroxi- propil-β-ciclodextrina; sulfobutiléter-p-ciclodextrina; lactose; benzil álcool; succinato disódico; propileno glicol; Cremofor EL; dimetil sulfóxido; D-manitol; trealose; sacarose e um aminoácido.
[0018]Ainda um aspecto da presente invenção é uma preparação farmacêutica liofiiizada que é solúvel em uma solução aquosa.
[0019]Ainda um aspecto da presente invenção é um método para a preparação de uma preparação farmacêutica liofiiizada como aqui descrito, onde: a. melfalana flufenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é dissolvido em um solvente orgânico para obter uma solução de melfalana flufenamida; b. água é adicionada à solução de melfalana flufenamida a fim de obter uma solução aquosa de melfalan flufenamoda, em uma concentração de cerca de 0,2-3,0 mg/mL; c. pelo menos um excipiente selecionado a partir do grupo compreendendo um polisorbato; um polietileno glicol; β-ciclodextrina; α-ciclodextrina, hidroxipropil-β- ciclodextrina; sulfobutil0ter-β-ciclodextrina; lactose; benzilálcool; succinato disódico; propileno glicol; Cremofor EL; dimetilsulfóxido, D-manitol; trealose; sacarose e urn aminoácido é adicionado à solução melfalana flufenamida; e d. a solução aquosa de melfalana flufenamida contendo excipiente(s) é sujeita a liofilização.
[0020]Ainda um aspecto da invenção é um kit de partes, compreendendo um primeiro recipiente compreendendo uma preparação farmacêutica liofilizada como aqui definido, e um segundo recipiente compreendendo uma solução fisiologicamen- te aceitável.
[0021]Ainda um aspecto da invenção é uma preparação farmacêutica liofilizada como aqui descrito, para uso como um medicamento.
[0022]Ainda um aspecto da invenção é um kit de partes como aqui descrito, para uso como um medicamento.
[0023]Um aspecto da invenção é uma preparação farmacêutica liofilizada como aqui descrito, para uso no tratamento e/ou prevenção de câncer, tais como câncer de ovário, câncer de pulmão, câncer de bexiga, mesotelioma, mieloma múltiplo, câncer de mama e/ou qualquer câncer sólido ou hematológico.
[0024]Ainda um aspecto da invenção é um kit de partes como aqui descrito, para uso no tratamento e/ou prevenção de câncer, tais como câncer de ovário, câncer de pulmão, câncer de bexiga, mesotelioma, mieloma múltiplo, câncer de mama e/ou qualquer câncer sólido ou hematológico.
[0025]Ainda um aspecto da presente invenção é um método para o tratamento e/ou prevenção de câncer, tais como câncer de ovário, câncer de pulmão, câncer de bexiga, mesotelioma, mieloma múltiplo, câncer de mama e/ou qualquer câncer sólido ou hematológico, assim uma preparação farmacêutica liofilizada como aqui descrito, é administrada em uma dose terapeuticamente efetiva a um paciente em necessidade do mesmo.
[0026]A menos que de outra forma definido, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como comumente entendido por um versado na técnica a qual a invenção pertence. Embora métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos aqui podem ser usados na prática ou teste da presente invenção, métodos e materiais adequados são descritos abaixo. Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes, e outras referências mencionadas aqui são incorporadas por referência em sua totalidade. No caso de conflito, a presente especificação, incluindo definições, substituirá. Em adição, os materiais, métodos, e exemplos são ilustrativos somente e não tencionam ser limitantes.
[0027]Outras características e vantagens da invenção serão aparentes a partir da seguinte descrição detalhada, desenhos, exemplos e a partir das reivindicações.
Figs. 1A-D contêm gráficos de quatro medidas de velocidade de dissolução repetidas de melfalana flufenamida liofilizada sem excipientes pelo método A de acordo com o Exemplo 2. Amostras foram retiradas nos pontos de tempo indicados e a quantidade de melfalana flufenamida dissolvida foi determinada por HPLC. O eixo y mostra uma quantidade de melfalana flufenamida em mg/mL
[0028]Figs. 2A-E contêm gráficos de medidas de velocidade de dissolução de melfalana flufenamida liofilizado em presença de excipientes como indicado nas figuras pelo método A de acordo com o Exemplo 2. Amostras foram retiradas nos pontos de tempo indicados e a quantidade de melfalana flufenamida dissolvida foi determinada por HPLC. O eixo x mostra a quantidade de melfalana flufenamida em mg/mL.
[0029]Fig. 3 é um gráfico de medida de velocidade de dissolução de melfalana flufenamida sem excipientes pelo método B de acordo com o Exemplo 2. Amostras foram retiradas nos pontos de tempo indicados e a quantidade de melfalana flufenamida dissolvida foi determinada por HPLC. O eixo x mostra a quantidade de melfalana flufenamida em mg/mL.
[0030]Figs. 4A-E contêm gráficos de medidas de velocidade de dissolução de melfalana flufenamida liofiiizada em presença de excipientes como indicado nas figuras pelo método B. Amostras foram retiradas nos pontos de tempo indicados e a quantidade de melfalana flufenamida dissolvida foi determinada por HPLC. O eixo x mostra a quantidade de melfalana flufenamida em mg/mL.
[0031 ]Figs. 5 contém gráficos de medidas de velocidade de dissolução como segue, A: melfalana flufenamida liofiiizada sem Polisorbato 80; B melfalana flufenamida liofilizado em presença de 10% de Polisorbato 80; C melfalana flufenamida liofiiizada em presença de 50% de Polisorbato 80; D melfalana flufenamida liofiiizada em presença de 100% Polisorbato 80. Quantidades são relativas à quantidade de melfalana flufenamida. O eixo x mostra a quantidade de melfalana flufenamida dis-solvida relativa ao padrão interno como determinado usando HPLC.
[0032]Fig. 6 é uma fotografia de tubos de vidro com melfalana flufenamida (J1) que seguindo liofilização é dissolvida em uma concentração de 1 mg/mL em uma solução de glicose 5% contendo 50% (mol) de Polisorbato 80 (esquerda) e sem Polisorbato 80 (direita).
[0033]Fig. 7 contém fórmulas estruturais para melfalana flufenamida (etil éster L-melfalanil-L-p-fluorfenilalanina), isopropil éster de L-melfalanil-L-p- fluofenilalanina (JV28), etil éster L-prolinil-L-melfalanil-L-p-fluorfenilalanina (J3).
[0034]Dipeptídeos citotóxicos não liofilizados ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ter uma baixa solubilidade em soluções aquosas, que podem necessitar de uso de solvetes orgânicos, tal como DMA (dimetilacetami- da), para dissolver os referidos dipeptídeos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Assim, quando um dipeptídeo citotóxico é para ser administrado a um paciente, a primeira substância tem que ser dissolvida em um solvente orgânico, tal como DMA, e assim diluída em uma solução para infusão antes da administração ao paciente. O paciente é por este método exposto aos solventes orgânicos, a exposição do qual pode ser perigosa ao paciente. Também, o solvente orgânico pode des-truir os dispositivos médicos usados para a administração de melfalana flufenamida para pacientes, tal com pacientes de câncer.
[0035]0s presentes inventores têm agora surpreendentemente encontrado que quando certos dipeptídeos citotóxicos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são liofilizados em presença de um excipiente, a preparação farmacêutica liofilizada pode ter uma solubilidade ainda maior em uma solução fisiologicamente aceitável. De fato, a solubilidade pode ser tão alta que a etapa de dissolver o dipeptídeo citotóxico ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um solvente orgânico pode ser omitida e o dipeptídeo citotóxico pode ser diretamente dissolvido em uma solução aquosa fisiologicamente aceitável e administrada a um paciente. Preferivelmente, o referido dipeptídeo citotóxico é melfalana flufenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0036]Em preparações prévias, melfalana flufenamida foi obtida a partir da síntese como um pó branco na forma cristalina. Esta forma cristalina pode somente ser dissolvida em uma solução aquosa altamente acídica, que para propósitos de fabricação prática é impossível. A presença de excipientes como tal não melhorou suficientemente a solubilidade. Assim, melfalana flufenamida prévia foi ao invés dissolvido em DMA (dimetilacetamida) em uma solução de glicose. A preparação é viável, mas é instável: 7% de degradação/h. Além disso, dimerização ocorre e a solução de torna amarela clara. Esta preparação foi, entretanto, não fiável e a taxa de polimerização variou em uma forma não aceitável.
[0037]Consequentemente, existe uma necessidade de identificar formas alternativas de prover uma preparação compreendendo melfalana flufenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é solúvel com estabilidade aumentada. Ainda, a preparação deve ser solúvel em água para evitar problemas negativos de ter um solvente orgânico no produto que é provido ao paciente (tal como DMA). Um aspecto da presente invenção é uma preparação farmacêutica liofilizada compreendendo (i) melfalana flufenamida, ou um farmaceuticamente aceitável do mesma; e (ii) pelo menos um excipiente selecionado a partir do grupo compreendendo um polisorbato; um polietileno glicol; β-ciclodextrina; lactose; álcool benzílico; succi- nato disódico; propileno glicol; Cremofor EL; dimetil sulfóxido; D-manitol; Trealose; Sacarose; e um aminoácido.
[0038]Em uma modalidade deste aspecto, o referido excipiente é selecionado a partir do grupo compreendendo Polisorbato 80; PEG 400; lactose; álcool benzílico; succinato disódico; propileno glicol; PEG 300; Cremofor EL; Dimetil sulfóxido; D- manitol; Trealose; Sacarose; e histidina.
[0039]Em outra modalidade deste aspecto, o referido melfalana flufenamida é cloridrato de melfalana flufenamida (J1). Em outro aspecto da invenção, é provida uma preparação farmacêutica compreendendo: (i) cloridrato de melfalana flufenamida (J1); e (ii) pelo menos um excipiente selecionado a partir do grupo compreendendo um polisorbato; u polietileno glicol; β-ciclodextrina; α-ciclodextrina; hidroxipropil-β- ciclodextrina; sulfobutil0ter-β-ciclodextrina; lactose; álcool benzílico; succinato disódico; propileno glicol; Cremofor EL; dimetil sufóxido; D-manitol; Trealose; Sacarose; e um aminoácido.
[0040]Em uma modalidade deste aspecto, o referido pelo menos um excipi- ente é um polisorbato ou polietileno glicol.
[0041 ]Em outra modalidade deste aspecto, o referido pelo menos um excipi- ente é Polisorbato 80.
[0042]Em outra modalidade deste aspecto, o referido pelo menos um excipi- ente tem propriedades tensoativas. Tais propriedades podem aumentar a estabilidade da preparação farmacêutica liofilizada. O referido pelo menos um excipiente tendo propriedades tensoativas podem ser polisorbato ou polietileno glicol, tais como Polisorbato 80 ou PEG400.
[0043]Em outra modalidade deste aspecto a preparação compreende clori- drato de melfalana flufenamida (J1) e o excipiente Polisorbato 80. A presença do excipiente Polisorbato 80 pode aumentar a estabilidade da preparação farmacêutica liofilizada. Ainda, a preparação final pode ser livre ou essencialmente livre de solventes orgânicos e assim menos tóxica.
[0044]A invenção provê uma preparação liofilizada que é estável na forma seca e solúvel em uma solução aquosa sem presença de um solvente orgânico. Enquanto previamente foi possível preparar uma preparação liofilizada de melfalana flufenamida sozinha, esta preparação dissolveu muito lentamente em soluções aquosas comparadas ao tempo de degradação. Incorporação de um excipiente na preparação de melfalana flufenamida liofilizada (através da solução inicial em um solvente orgânico) mlehora o tempo de reconstituição consideravelmente, mas não significativamente altera a estabilidade de melfalana flufenamida recontituída. Como um resultado, o tempo de janela para a melfalana flufenamida reconstituída é aumentado, e isto melhora os tratamentos de pacientes, por exemplo, por permitir para taxas de infusão inferiores, onde necessário. Uma preparação "sem presença de um solvente orgânico" pode incluir quantidades traços de solvente orgâicos, tipicamente menos que 0,5% (p/p).
[0045]A preparação farmacêutica liofiiizada de melfalana flufenamida ou urn sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como aqui descrito é um pó branco, pulverulento em contraste a uma melfalana flufenamida não liofiiizada ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que pode estar na forma de um pó denso, levemente amarelado.
[0046]Tipicamente, liofilização compreende quatro etapas, pré-tratamento, congelamento, secagem primária, e secagem secundária. Na etapa de pré- tratamento, as substâncias a serem liofilizadas são feitas prontas para a liofilização, por exemplo, pela preparação de uma solução tendo a concentração desejada ou mistura da substância com componentes adicionais a fim de obter um resultado aceitável. A etapa de congelamento pode ser feita em um frasco de liofilização em um banho gelado, por exemplo, por refrigeração mecânica, gelo seco e metanol, ou nitrogênio líquido. Máquinas liofilizadoras são disponíveis para liofilização em larga escala. Usualmente, as temperaturas de congelamento são entre -50°C e -80°C.
[0047]Na etapa de secagem primária, a pressão é diminuída para a variação de uns poucos milibars, e aquecimento pode ser fornecido para a água para sublimar a partir do material. A quantidade de calor necessário pode ser calculada usando o calor latente das moléculas sublimantes de sublimação. A duração deste período depende, mas pode durar por dias a fim de preservar a estrutura dos materiais.
[0048]0 objetivo da etapa de secagem secundária final é para remover qualquer molécula de água não congelada. Nesta fase, a temperatura pode ser tão alta como acima de 0°C, para quebrar qualquer interação físico-química que tenha formado entre as moléculas de água e o material congelado.
[0049]No contexto da presente invenção, é para ser entendido que melfalana flufenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é liofilizado. O termo "uma preparação farmacêutica liofiiizada de um melfalana flufenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma", é assim entendido significar que a mel- falana flufenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é liofilizado.
[0050]Aspectos adicionais da presente invenção provêem melfalana flufenamida liofilizada ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, um kit de partes compreendendo tai melfalana flufenamida, métodos para a preparação de tai melfalana flufenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composições compreendendo tal melfalana flufenamida liofilizada ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e usos dos mesmos.
[0051]"Liofilização", "liofilizado" etc pode, no presente contexto, ser usado de forma passível de mudança com "liofilizante", "liofilizado" etc.
[0052]Exemplos de dipeptídeos citotóxicos que podem ser liofilizados como aqui descrito são revelados em W001/06367. O N-terminal de uma molécula deve preferivelmente não ser protegido como amida ou carbamato. Isto significa que R4 na fórmula I aqui pode preferivelmente não ser protegido como amida ou carbamato. Isto significa que FU na fórmula I aqui deve preferivelmente não ser um grupo protetor, tal como formila, acetila ou proprionila, ou benzoila, como a forma protegida do composto em geral tem uma atividade citotóxica inferior que a forma livre correspondente. Aminoácidos naturais referem-se aos aminoácidos que são normalmente existentes e exercendo suas funções em organismos vivos. Aminoácidos modificados referem-se a aminoácidos que em algumas formas tenham sido modificiadas em uma estrutura química diferente e composição química que um aminoácido natural. Um exemplo de um aminoácido natural é prolina. Exemplos de aminoácidos aromáticos são fenilalanina, tirosina, triptofano, e histidina.
[0053]0s dipeptídeos citotóxicos, tal como melfalana flufenamida, pode também conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais de seus átomos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarcados com isótopos radioativos, tal como, por exemplo, trítio (3H), deutério (2H), iodo-125 (125l) 0 carbono-14 (14C). O dipeptídeo melfalana flufenamida citotóxico claramente difere a partir de melfalan: • Diferença na estrutura (melfalana flufenamida é um etil éster no C-terminal ao invés do ácido carboxílico em melfalan. Melfalan é assim um íon dipolar (zwitterion), mas melfalana flufenamida não). • Diferença em tamanho (melfalana flufenamida é dipeptídeo, isto é, aproximadamente duas vezes o tamanho de melfalan). • Diferença na lipofilicidade, onde melfalana flufenamida é claramente mais lipofílica. • Diferença na estabilidade em soluções aquosas. Melfalan é 10.000 vezes mais estável em soluções aquosas comparado ao J1. J1 é rapidamente hidrolisado em água. • Diferença nas vias de degradação. A principal via de degradação em melfalana flufenamida envolve hidrólise no etil éster, enquanto a principal degradação em melfalan relaciona-se à reatividade dos grupos (cloro)alquila.
[0054]Baseado em, mas não limitado às diferenciações acima, é claro que ensinamentos em melfalan, e em particular preparações e formulações do mesmo, não aplicam a melfalana flufenamida e preparações e formulações da mesma.
[0055]A inclusão de pelo menos um excipiente (tal como Polisorbato 80 com suas propriedades tensoativas) provê preparação liofilizada que é estável tal como e solúvel em água sem a presença de um solvete orgânico em uma taxa suficiente comparada à taxa de degradação, e é assim útil na terapia e menos tóxica.
[0056]A preparação farmacêutica liofilizada de acordo com a invenção pode conter somente melfalana flufenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma mistura de melfalana flufenamida com um ou mais dipeptídeos cito- tóxicos diferentes ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Ainda a preparação farmacêutica liofilizada pode conter uma mistura de dois ou mais sais far- maceuticamente aceitáveis diferentes.
[0057]Um aspecto da invenção é uma preparação farmacêutica liofiiizada, compreendendo (i) melfalana flufenamida; e (ii) uma combinação de dois ou mais excipientes selecionados a partir do grupo compreendendo um polisorbato; um polietileno glicol; β-ciclodextrina; α- ciclodextrina; hidroxipropil-β-ciclodextrina; sulfobutiteter-β-ciclodextrina; lactose; álcool benzílico; succinato disódico; propileno glicol; Cremofor EL; Dimetil sulfóxido; D- manitol; Trealose; Sacarose; e um aminoácido.
[0058]Ainda um aspecto da invenção é uma preparação farmacêutica liofiiizada, compreendendo: (i) cloridrato de melfalana flufenamida (J1); e (ii) uma combinaçã de dois ou mais excipientes selecionados a partir do grupo compreendendo um polisorbato; um polietileno glicol; β-ciclodextrina; α- ciclodextrina; hidroxipropil-β-ciclodextrina; sulfobutil0ter-β-ciclodextrina; lactose; álcool benzílico; succinato disódico; propileno glicol; Cremofor EL; dimetil sulfóxido; D- manitol; trealose; sacarose; e um aminoácido.
[0059]Em uma modalidade deste aspecto, a referida combinação dos excipientes é uma mistura de Polisorbato 80 e PEG400.
[0060]Sais farmaceuticamente aceitáveis para todos os aspectos da presente invenção podem ser, por exemplo, um sal de adição ácida de um composto descrito aqui que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição ácida com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplos, ácido clorídrico, bro- mídrico, nítrico, metansulfônico, sulfúrico, fosfórico, trifluoracético, para-tolueno sul- fônico, 2-mesitilen sulfônico, cítrico, acético, tartático, fumárico, lático, succínico, má- lico, malônico, maléico, 1,2-etanodissulfônico, adípico, aspártico, benzenosulfônico, benzóico, etanosulfônico ou nicotínico.
[0061]Neste documento, quando o termo "melfalana flufenamida" é utilizado, é também tencionado incluir sal(is) farmaceuticamente aceitável(is) do mesmo, mesmo se isto não for explicitamente atestado.
[0062]Como mencionado aqui acima, quando melfalana flufenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é liofilizado em presença de um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como qualquer um selecionado de polisorbato; um polietileno glicol; β-ciclodextrina; α-ciclodextrina; hidroxipropil-β-ciclodextrina; sulfobutil0ter-β-ciclodextrina; lactose; álcool benzílico; succiato disódico; propileno glicol; Cremofor EL; dimetil sulfóxido; D-manitol; trealose; sacarose; e um aminoácido; um alto aumento inesperado na solubilidade da preparação farmacêutica liofilizada pode ser obtido, que permite a dissolução direta do melfalana flufenamida liofilizada em uma solução aquosa, tal como uma solução fisiologicamente aceitável. Isto em contraste a uma melfalana flufenamida não liofilizada que não é possível dissolver diretamente em uma solução aquosa mas que primeiro tem que ser dissolvida em um solvente orgânico antes da diluição em uma solução aquosa. É assim provido aqui uma preparação farmacêutica liofilizada compreendendo melfalana flufenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que melfalana flufenamida é liofilizada em presença de um excipiente. Preferivelmente, o referido excipiente é selecionado a partir de polisorbato ou polietileno glicol, tal como Polisorbato 80 ou PEG400.
[0063]Melfalana flufenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser liofilizada em presença de um ou mais de um excipiente (por exemplo, um, dois, três, quatro, cinco ou mais excipientes). Exemplos de excipientes que podem ser usados como aqui descrito incluem, sem limitação, polisorbatos tais como Polisorbato 20, Polisorbato 40, Polisorbato 60, e Polisorbato 80; polietileno glicóis tais como PEG 400 e PEG300; β-ciclodextrina, α-ciclodextrina, sulfobutiléter- β-ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina, lactose, álcool benzílico, succinato di- sódico, propileno glicol, Cremofor EL, dimeti sulfóxido, D-manitol, trealose, sacarose e aminoácidos tal como histidina.
[0064]Em um aspecto da invenção, o excipiente é selecionado a partir de qualquer um de Polisorbato 80, PEG400; β-ciclodextrina; α-ciclodextrina; hidroxipro- pil-β-ciclodextrina; sulfobutil0ter-β-ciclodextrina; lactose; álcool benzilico; succinato disódico; propileno glicol; PEG300; Cremofor EL; dimetil sulfóxido; D-manitol; trealose; sacarose; e histidina.
[0065]Em um aspecto da invenção, o excipiente é selecionado a partir de Polisorbato 80; PEG400; lactose; álcool benzilico; succinato disódico; propileno glicol; PEG300; Cremofor EL; dimetil sulfóxido; D-manitol; trealose; sacarose; e histidina; ou uma combinação de dois ou mais dos referidos excipientes.
[0066]Em uma modalidade deste aspecto, o excipiente é selecionado a partir de Polisorbato 80 e PEG400, ou uma combinação dos referidos dois excipientes.
[0067]A quantodade de excipiente tal como Polisorbato 80, PEG400 ou β- ciclodextrina, é tipicamente cerca de 10-100% por peso da quantidade de melfalana flufenamida, tal como 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20 ou 10% por peso da quantidade de melfalana flufenamida.
[0068]Em ainda um aspecto da invenção, a quantidade de excipiente, tal como Polisorbato 80, PEG 400 ou β-ciclodextrina, é tipicamente cerca de 10-50% por peso da quantidade de melfalana flufenamida, tal como 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20 ou 10% por peso da quantidade de melfalana flufenamida.
[0069]Em uma modalidade deste aspecto, o excipiente represente Polisorbato 80 ou PEG 400, e a quantidade do mesmo é tipicamente cerca de 10-50% por peso da quantidade de melfalana flufenamida, tal como 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20 ou 10% por peso da quantidade de melfalana flufenamida.
[0070]Ainda um aspecto da invenção é uma preparação farmacêutica liofilizada compreendendo: (i) melfalana flufenamida, ou urn sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) pelo menos um excipiente selecionado a partir do grupo compreendendo
[0071]Polisorbato 80, PEG400, β-ciclodextrina; α-ciclodextrina; hidroxipropil- β-ciclodextrina; sulfobutil0ter-β-ciclodextrina; lactose; álcool benzílico; succinato disódico; propileno glicol; PEG300; Cremofor EL; dimetil sulfóxido; D-manitol; trealose; sacarose; e histidina; em que a quantidade de excipiente é cerca de 10-100% por peso de melfalana flufenamida.
[0072]Em uma modalidade deste aspecto, pelo menos um excipiente selecionado a partir de Polisorbato 80 e PEG 400.
[0073]Em outra modalidade deste aspecto, melfalana flufenamida é representada por cloridrato de melfalana flufenamida (J1).
[0074]Ainda um aspecto da invenção é uma preparação farmacêutica liofiiizada compreendendo (i) melfalana flufenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) pelo menos um excipiente selecionado a partir do grupo compreendendo Polisorbato 80; PEG400; β-ciclodextrina; α-ciclodextrina; hidroxipropil-β- ciclodextrina; sulfobutil0ter-β-ciclodextrina; lactose; álcool benzílico; succinato disódico; propileno glicol; PEG300; Cremofor EL; dimetil sulfóxido; D-manitol; trealose; sacarose; e histidina; em que a quantidade de excipiente é cerca de 10-50% por peso de cloridrato de melfalana flufenamida (J1).
[0075]Em uma modalidade deste aspecto, pelo menos um excipiente selecionado a partir de Polisorbato 80 e PEG400.
[0076]Em outra modalidade deste aspecto, melfalana flufenamida é repre sentado por cloridrato de melfalana flufenamida (J1). Ainda um aspecto da invenção é uma preparação farmacêutica liofilizada compreendendo (i) cloridrato de melfalana flufenamida (J1); e (ii) pelo menos um excipiente selecionado a partir do grupo compreendendo Polisorbato 80; PEG400; β-ciclodextrina; α-ciclodextrina; hidroxipropil-β- ciclodextria; sulfobutiléter-p-ciclodextrina; lactose; álcool benzílico; succinato disódico; propileno glicol; PEG300; Cremofor EL; dimetil sulfóxito; D-manitol; trealose; sacarose; e histidina; em que a quantidade do excipiente é cerca de 10-100% por peso de cloridrato de melfalana flufenamida (J1).
[0077]Em uma modalidade deste aspecto, pelo menos um excipiente é selecionado a partir de Polisorbato 80 e PEG400. Ainda um aspecto da invenção é uma preparação farmacêutica liofilizada compreendendo: (i) cloridrato de melfalana flufenamida (J1); e (ii) pelo menos um excipiente selecionado a partir do grupo compreendendo Polisorbato 80; PEG400; β-ciclodextrina; α-ciclodextrina; hidroxipropil-β- ciclodextrina; sulfobutil0ter-β-ciclodextrina; lactose; álcool benzílico; succinato disódico; propileno glicol; PEG300; Cremofor EL; dimetil sulfóxido; D-manitol; Trealose; Sacarose; e histidina; em que a quantidade de excipiente é cerca de 10-50% por peso de cloridrato de melfalana flufenamida (J1).
[0078]Em uma modalidade deste aspecto, pelo menos um excipiente é selecionado a partir de Polisorbato 80 e PEG400.
[0079]Em uma modalidade da invenção, a quantidade de excipiente, tal como Polisorbato 80 ou PEG400, pode ser até a quantidade clinicamente aceitável.
[0080]Em uma modalidade da invenção, a quantidade de excipiente, tal como Polisorbato 80 ou PEG400, pode ser até a quantidade clinicamente aceitável.
[0081]Quando usado como o único excipiente, a quantidade de Polisorbato 80 ou PEG400 é, por exemplo, cerca de 50% por peso da quantidade de cloridrato de melfalana flufenamida (J1).
[0082]Um aspecto da invenção é uma combinação dos excipientes Polisorbato 80 e PEG400.
[0083]Um aspecto da invenção é uma combinação dos excipientes Polisorbato 80, PEG400 e β-ciclodextrina, tal como 80% por peso de Polisorbato 80, 80% por peso de PEG400 e 50% por peso de β-ciclodextrina, da quantidade de melfalana flufenamida. Uma preparação farmacêutica liofilizada de um derivado melfalan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode em acordo com a invenção compreender um ou mais derivado(s) melfalan ou um(uns) sal(sais) farmaceuticamente aceitável(is) do(s) mesmo(s), e um ou mais excipientes como aqui definido.
[0084]Como mencionado aqui acima, um efeito da presença de um excipinte durante a liofilização é que a preparação farmacêutica liofilizada resultante compreendendo melfalana flufenamida, tem uma solubilidade aumentada em soluções aquosas, tal como uma solução fisiologicamente aceitável, comparado a quando melfalana flufenamida é liofilizada sem um excipiente como aqui descrito. Em particular, a solubilidade em soluções aquosas de melfalana flufenamida quando liofilizada em presença de um(uns) excipiente(s) é mais alta comparado à solubilidade do produto não liofilizado. Esta solubilidade aumentada de melfalana flufenamida, em particular quando liofilizada em presença de um excipiente aqui descrito, comparado ao produto não liofilizado, tem vantagens substanciais quando vem para a administração de melfalana flufenamida a um paciente.
[0085]Devido a uma baixa solubilidade de melfalana flufenamida nao liofilizada em soluções fisiologicamente aceitáveis aquosas usadas para administração de droga a um paciente, é necessário primeiro dissolver o melfalana flufenamida não liofiiizada em um solvente orgânico, tal como DMA. Melfalana flufenamida é então sempre armazenada dissolvida em DMA. Não tem sido previamente possível diretamente dissolver o melfalana flufenamida em uma solução aquosa, mas solventes orgânicos tiveram que ser usados. Uma vez dissolvido no solvente orgânico, esta solução de melfalana flufenamida e solvente orgânico pode ser dissolvida em soluções fisiologicamente aceitáveis para administração a um paciente.
[0086]Como melfalana flufenamida é muito tóxica, a fim de minimizar a exposição de médicos a tais drogas, dispositivos especiais para transferência de drogas após dissolução em solventes orgânicos para a solução para administração, são usados. Esses dispositivos de transferência são sempre tubos plásticos compreendendo policarbonato. Entretanto, tais tubos são sensíveis a e podem ser destruídos por solventes orgânicos, tal como DMA. Assim, nos casos onde a droga a ser administrada é dissolvida em tal um solvente orgânico, pode não ser possível usar o dispositivo de transferência, e a droga dissolvida ao invés tem que ser diretamente adi-cionada à solução fisiologicamente aceitável usada para administração pouco antes do tempo de administração ao paciente. Isto pode ser perigoso para a equipe médica, que então estão em risco se ser expostos à droga tóxica.
[0087]Como mencionado acima, liofilização de melfalana flufenamida aumenta sua solubilidade em soluções fisiologicamente aceitáveis. Este aumento pode ser ainda mais pronunciado quando melfalana flufenamida é liofiiizada em presença de um ou mais excipientes. Como aqui descrito, quando melfalana flufenamida é liofilizado em presença de um excipiente como aqui revelado, a solubilidade de melfalana flufenamida pode ser aumentada, em comparação a melfalana flufenamida não liofiiizada. O uso de um solvente orgânico, tal como DMA, para primeiro dissolver melfalana flufenamida pode ser evitado.
[0088]Melfalana flufenamida que tem sido liofiiizada em presença de pelo menos um excipiente, tal como um polisorbato que, por exemplo, pode ser Polisorbato 80; um polietileno glicol que, por exemplo, pode ser PEG400 ou PEG300; β- ciclodextrina; α-ciclodextrina; hidroxipropil-β-ciclodextrina; sulfobutil0ter-β- ciclodextrina; lactose; álcool benzílico; succinato disódico; propileno glicol; Cremofor EL; dimetil sulfóxido; D-manitol; Trealose; Sacarose; ou um aminoácido tal como his- tidina; ou uma combinação de dois ou mais desses excipientes; pode ser diretamente dissolvido em uma solução fisiologicamente aceitável, tal como cerca de 4,5-5,5 p%, por exemplo, cerca de 5%, solução glicose ou uma solução de NaCI aquoso (por exemplo, cerca de 0,9 p% NaCI). Assim, dispositivos compreendendo policarbonato e que são usados para a administração de melfalana flufenamida são possíveis usar, minimizando o risco para exposição da equipe médica à droga. Também, nesta forma de administração o DMA tóxico ao paciente é evitado. Isto permite para preparação direta da solução compreendendo melfalana flufenamida em uma concentração adequada para administração ao paciente. Alternativamente, uma solução concentrada compreendendo uma preparação farmacêutica liofilizada de melfalana flufenamida em uma solução fisiologicamente aceitável pode primeiro ser preparada e então transferida a bolsa de infusão usando os dispositivos de transferência co- mumente usados.
[0089]Também, quando melfalana flufenamida é dissolvida em DMA, um aduto entre o melfalana flufenamida e o DMA pode ser formado. Pelo uso de uma preparação farmacêutica liofilizada provida de acordo com a invenção, é possível dissolver o melfalana flufenamida liofilizada diretamente em uma solução fisiologicamente aceitável, evitando primeiro a dissolução de melfalana flufenamida em DMA. Assim, a formação de adutos DMA- melfalana flufenamida pode ser evitada e nem o aduto nem o DMA têm que ser administrados ao paciente.
[0090]Existe também uma composição farmacêutica compreendendo uma preparação farmacêutica liofilizada de melfalana flufenamida ou sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo como aqui definido, opcionalmente obtido pelo método para preparação de tal uma preparação liofiiizada aqui revelada. Tal uma composição farmacêutica pode ainda compreender uma solução fisiologicamente aceitável, tal como um NaCI aquoso (por exemplo, cerca de 0,9 p%) ou solução de glicose (por exemplo, cerca de 4,5-5,5 p%, tal como cerca de 5 p%, glicose). Esta composição farmacêutica pode ser uma solução concentrada tencionada para diluição antes da administração a um paciente ou como uma solução permitindo administração direta a um paciente.
[0091]Devido a solubilidade aumentada de melfalana flufenamida após liofilização em presença de um ou mais excipientes como aqui descrito, é possível preparar uma solução de melfalana flufenamida dissolvida, tal como uma composição farmacêutica compreendendo um melfalana flufenamida ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é substancialmente livre de solventes orgânicos tal como DMA, diclorometano, tetraidrofurano, 2-metil tetraidrofurano, acetato de etila, acetona, dimetilformamida, acetonitrila, dimetil sulfóxido, dioxano, dietil éter, ácido acético, n-butanol, isopropanol, n-propanol, terc-butanol, sec-butanol, metanol, etanol, e ácido acético. Por "substancialmente livre" é tencionado neste documento que a composição farmacêutica compreenda somente quantidades traços de um solvente orgânico, tal como menos que cerca de um total de cerca de 0,1 p% de um solvente orgânico. Em um aspecto, a preparação liofiiizada ou composição farmacêutica não contêm quaisquer quantidades mensuráveis de um solvente orgânico. Tais prepara-ções podem ser menos tóxicas e assim mais toleradas por um paciente, isto é, dando menos efeito colateral tal como vômito, náusea ou outros sintomas gerais quando infundidas.
[0092]Em um aspecto da invenção, é provido uma preparação farmacêutica liofiiizada como aqui descrito, que é livre, ou substancialmente livre de solventes orgânicos.
[0093]A composição farmacêutica pode consistir de uma preparação farmacêutica liofilizada como aqui revelado, compreendendo melfalana flufenamida ou sal farmacêutico do mesmo, e a solução fisiologicamente aceitável, tal como uma solução de glicose. Como revelado aqui acima, o derivado melfalan pode ser melfalana flufenamida ou uma mistura de melfalana flufenamida e um ou mais dipeptídeos citotóxicos diferentes, ou liofilizados juntos ou separadamente.
[0094]A composição farmacêutica pode ser obtida por dissolução de melfalana flufenamida ou um sal farmacêutico do mesmo em uma solução fisiologicamente aceitável. Um método para preparar uma composição farmacêutica compreendendo a etapa de dissolução da preparação farmacêutica liofilizada compreendendo melfalana flufenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma solução fisiologicamente aceitável é então também provida aqui.
[0095]A frase uma "solução fisiologicamente aceitável" é aqui definida, é uma solução aquosa, tal como solução de NaCI (tal como cerca de 0,9 p-% de NaCI) ou solução glicose, tal como cerca de 4,5-5,5 p-% de glicose, por exemplo, 5 p-%, ou outra solução fisiologicamente aceitável. Qualquer tal solução pode opcionalmente ser tamponada.
[0096]Uma composição farmacêutica compreendendo melfalana flufenamida liofilizado e uma solução fisiologicamente aceitável para administração direta a um paciente, geralmente compreende melfalana flufenamida em uma concentração de cerca de 1 mg/mL ou menos, tal como cerca de 0,2 mg/mL Entretanto, a composição farmacêutica pode compreender melfalana flufenamida em uma concentração de até cerca de 4 mg/mL para diluição em uma solução fisiologicamente aceitável antes da administração a um paciente.
[0097]Um aspecto da invenção provê um método para preparar uma preparação farmacêutica liofilizada, onde: a) melfalana flufenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é dissolvido em um solvente orgânico para obter uma solução melfalana flufenamida; b) água é adicionada à solução de melfalana flufenamida a fim de obter uma solução de melfalana flufenamida aquosa, em uma concentração de cerca de 0,2- 3,0 mg/mL; c) pelo menos um excipiente selecionado a partir do grupo compreendendo um polisorbato; um polietileno glicol; β-ciclodextrina; α-ciclodextrinal; hidroxipropil-β- ciclodextrina; sulfobutil0ter-β-ciclodextrina; lactose; álcool benzílico; succinato disódico; propileno glicol; Cremofor EL; dimeitl sulfóxido; D-manitol; Trealose, Sacarose e um aminoácido é adicionado à solução de melfalana flufenamida; e d) a solução melfalana flufenamida aquosa contendo excipiente(s) é sujeita a liofilização.
[0098]Em uma modalidade deste aspecto, é provido um método, onde: a) melfalana flufenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é dissolvido em um solvente orgânico; b) água é adicionada à solução obtida na etapa a) a fim de obter uma solução do referido melfalana flufenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma concentração de cerca de 0,2-3,0 mg/mL; c) pelo menos um excipiente selecionado a partir do grupo compreendendo um polisorbato; um polietileno glicol; β-ciclodextrina; α-ciclodextrina; hidroxipropil-β- ciclodextrina; sulfobutil0ter-β-ciclodextrina; lactose; álcool benzílico; succinato disódico; propileno glicol; Cremofor EL; dimetil sulfóxido; D-manitol; trealose; sacarose e um aminoácido é adicionado à solução obtida na etapa b); e d) a solução obtida na etapa c) é sujeita a liofilização.
[0099]0 solvente orgânico pode ser selecionado a partir de qualquer um de etanol, etanol contendo ácido, glicerina, propileno glicol, álcool benzílico, dimetilace- tamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona, isopropanol, n-butanol, terc-butanol, metil terc- butil éter, propileno glicol, dimetilsulfóxido, tetraidrofurano, 2-metil tetraidrofurano, acetona, dimetilformamida, acetonitrila, dioxano, ácido acético, ácido lático, ácido propiônico, n-butanol, isopropanol, n-propanol, terc-butanol, sec-butanol, metanol, e uma mistura de etanol e água. Preferivelmente, o referido solvente orgânico é eta- nol.
[00100]0 excipiente pode ser selecionado a partir do grupo compreendendo Polisorbato 80I PEG400; β-ciclodextrina; α-ciclodextrina; hidroxipropil-β-ciclodextrina; sulfobutil0ter-β-ciclodextrina; lactose; álcool benzilico; succinato disódico; propileno glicol; PEG 300; Cremofor EL; dimetil sufóxido; D-manitol; Trealose; Sacarose; e his- tidina. Preferivelmente, o referido excipiente é selecionado a partir de Polisorbato 80 e PEG 400. O melfalana flufenamida nos referidos métodos é preferivelmente cloridrato de melfalana flufenamida (J1). Um aspecto da presente invenção é um método para a preparação de uma preparação farmacêutica liofilizada como aqui descrito, onde a) melfalana flufenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é dissolvido em um solvente orgânico; b) água é adicionada à solução obtida na etapa a) a fim de obter uma solução do referido melfalana flufenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma concentração de cerca de 0,2-3,0 mg/mL; c) pelo menos um excipiente como aqui definido, é adicionado à solução obtida na etapa b); e d) a solução obtida na etapa c) é sujeita à liofilização.
[00101]Preferielmente, o referido solvente orgânico é etanol.
[00102]Um aspecto da presente invenção é um método para a preparação de uma preparação farmacêutica liofilizada como aqui descrito, onde a) cloridrato de melfalana flufenamida (J1) é dissolvido em um solvente or- gânico; b) água é adicionada à solução obtida na etapa a) a fim de obter uma solução do referido cloridrato de melfalana flufenamida (J1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma concentração de cerca de 0,2-3,0 mg/mL; c) pelo menos um excipiente como aqui definido, é adicionado à solução obtida na etapa b); e d) a solução obtida na etapa c) é sujeita à liofilização.
[00103]Exemplos de solventes orgânicos úteis para dissolução de melfalana flufenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na etapa a), pode ser qualquer um selecionado a partir de etanol, etanol contendo ácido, glicerina, propileno glicol, álcool benzílico, dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona, isopropa- nol, n-butanol, terc-butanol, metil terc-butil éter, propileno glicol, dimetilsulfóxido, te- traidrofurano, 2-metil tetraidrofurano, acetona, dimetilformamida, acetonitrila, dioxa- no, ácido acético, ácido lático, ácido propiônico, n-butanol, isopropanol, n-propanol, terc-butanol, sec-butanol, metanol, e uma mistura de etanol e água.
[00104]Um aspecto da presente invenção é um método para a preparação de uma preparação farmacêutica liofilizada como aqui descrita, onde a) melfalana flufenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é dissolvido em um solvente orgânico selecionado a partir de qualquer um de etanol, etanol contendo ácido, glicerina, propileno glicol, benzil álcool, dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona, isopropanol, n-butanol, terc-butanol, metil terc-butil éter, propileno glicol, dimetilsulfóxido, tetraidrofurano, 2-metil tetraidrofurano, acetona, dimetilformamida, acetonitrila, dioxano, ácido acético, ácido lático, ácido propiônico, n-butanol, isopropanol, n-propanol, terc-butanol, metanol, e uma mistura de etanol e água; b) água é adicionada à solução obtida na etapa a) a fim de obter uma solução do referido melfalana flufenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma concentração de cerca de 0,2-3,0 mg/mL; c) pelo menos um excipiente, como aqui definido, é adicionado à solução na etapa b); e d) a solução obtida na etapa c) é sujeita à liofilização.
[00105]Um aspecto da presente invenção é um método para a preparação de uma preparação farmacêutica liofiiizada como aqui descrito, onde a) cloridrato de melfalana flufenamida (J1), é dissolvido em um solvete orgânico selecionado partir de qualquer um de etanol, etanol contendo ácido, glicerina, propileno glicol, álcool benzílico, dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona, iso- propanol, n-butanol, terc-butanol, metil terc-butil éter, propileno glicol, dimetilsulfóxi- do, tetraidrofurano, 2-metil tetraidrofurano, acetona, dmetilformamida, acetonitrila, dioxano, ácido acético, ácido lático, ácido propiônico, n-butanol, isopropanol, n- propanol, terc-butanol, sec-butanol, metanol, e uma mistura de etanol e água; b) ágia é adicionada à solução obtida na etapa a) a fim de obter uma solução do referido cloridrato de melfalana flufenamida (J1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma concentração de cerca de 0,2-3,0 mg/mL; c) pelo menos um excipiente como aqui definido, é adicionado à solução obtida na etapa b); e d) a solução obtida na etapa c) é sujeita à liofilização.
[00106]Um aspecto da presente invenção é um método para a preparação de uma preparação farmacêutica liofiiizada como aqui descrito, onde a) cloridrato de melfalana flufenamida (J1) é dissolvido em um solvente orgânico; b) água é adicionada à solução obtida na etapa a) a fim de obter uma solução do referido cloridrato de melfalana flufenamida (J1), em uma concentração de cerca de 0,2-3,0 mg/mL; c) pelo menos um excipiente, como aqui definido, é adicionado à solução ob- tida na etapa b); e d) a solução obtida na etapa c) é sujeita à liofilização; em que pelo menos um excipiente é selecionado a partir de Polisorbato 80 e PEG400.
[00107]Quando etanol contendo ácido é usado para dissolver melfalana flufenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na etapa a) no método acima, o ácido pode ser HCI, em uma concentração de, por exemplo, 5-20 mM, ou a concentração HCI pode, por exemplo, ser 10 mM, em etanol.
[00108]Quando melfalana flufenamida ou um sal farmaceuticament aceitável do mesmo é dissolvido em etanol e água, a concentração de etanol pode ser cerca de 10-100 vol-%, tal como 10-90 vol-%, 50-90 vol-%, o cerca de 70 vol-%.
[00109]A água usada para dissolver e/ou diluir amostras de uma preparação farmacêutica liofilizada em acordo com a presente invenção, é água estéril ou purificada, ou água para injeção (WFI).
[00110jQuando etanol é usado para dissolver melfalana flufenamida ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a solução obtida na etapa a) é diluída na etapa b) de forma que a concentração de etanol, é cerca de 2%-100% por volume, tal como cerca de 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ou 100%, ou tal como 5-15 %, ou tal como 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14 ou 15 %. Tipicamente, a concentração de etanol após a diluição da etapa b) é cerca de 9%.
[00111 ]A solução obtida na etapa b) pode ser esterilizada por filtração antes da etapa de liofilização c).
[00112]A etapa c) de liofilização compreende as típicas etapas de congelamento e secagem primária e secundária como aqui descrito. Informação a cerca de como liofilização é feita pode ser encontrada, por exemplo, em Rey, L. e May, J. Freeze Drying/Lyophilization of Pharmaceutical and Biological Products (2010), ISBN 978-1439B2575-4. Na etapa de congelamento, a amostra é, por exemplo, congelada em um banho de gelo-acetona em uma temperatura de cerca de -70°C a -90°C, tal como cerca de -70°C, -75°C, -78°C, -80°C, -82°C, -85°C, -88°C ou -90°C, por exemplo, por 10 minutos a 120 minutos.
[00113]Alternativamente, a amostra pode ser congelada em um freezer em uma temperatura de cerca de -14°C a -25°C, tal como -14°C, -16°C, -18°C, -20°C, - 22°C ou -25°C, por exemplo, por cerca de 10 min a 24 horas. É também possível congelar a amostra em nitrogênio líquido.
[00114]Etapa c) pode ser feita por aplicar técnicas convencionais para liofilização, ver, por exemplo, Rey, L. e May, J. Freeze Drying/Lyophilization of Pharmaceutical and Biological Products (2010), ISBN 978-1439B2575-4.
[00115]Por exemplo, na etapa de secagem primária, a pressão pode ser diminuída para cerca de 0,1 mbar (10000 mPa) a 50 mbar (5.000.000 mPa), tal como 1 mbar (100.000 mPa) a 10 mbar (1.000.000 mPa). A temperatura é tipicamente abaixo de 0°C, tal como -50 a 0°C, ou -20 a -1°C, por exemplo, -50, -40, -30, -20, - 10, ou -5°C. Esta fase pode, por exemplo, durar por 4 horas a 48 horas, por exemplo, 12 horas a 24 horas.
[00116]Na etapa de secagem secundária final, quando a maioria da água foi evaporada, a temperatura pode estar como na etapa de secagem primária ou acima de 0°C.
[00117]Quando um ou mais excipientes como aqui definido são para estar presentes durante a liofilização, esses podem ser adicionais na etapa b) antes ou após diluição da solução obtida na etapa a) e antes de fazer a liofilização. Os excipientes podem ser adicionados na forma em pó mas são geralmente adicionados como uma solução aquosa. Os excipientes podem assim estar presentes durante a liofilização.
[00118]A presente invenção é também direcionada a uma preparação farmacêutica liofilizada como aqui definido obtida pelo método revelado acima.
[00119]É também provido aqui um kit de partes compreendendo: (i) um primeir recipiente compreendendo uma preparação farmacêutica liofiiizada compreendendo melfalana flufenamida como aqui descrito; e (ii) um segundo recipiente compreendendo uma solução fisiologicamente aceitável, tal como uma solução de NaCI (tal como cerca de 0,9 p% de NaCI) ou uma solução de glicose, tal como cerca de 4,5-5,5 p% de solução de glicose, por exemplo, cerca de 5 p% de solução de glicose, ou outra solução fisiologicamente aceitável.
[00120]Tal um kit pode também compreender um dispositivo para misturar os conteúdos dos dois recipientes com cada outro e/ou para transferir a mistura resultante para um dispositivo, tal como uma bolsa compreendendo uma solução de glicose, para a administração a um paciente.
[00121 ]Tal um kit pode consistir do primeiro recipiente compreendendo uma preparação farmacêutica liofiiizada compreendendo melfalana flufenamida como aqui descrito e o segundo recipiente compreendend a solução fisiologicamente aceitável. Melfalana flufenamida no kit pode também estar em mistura com um veículo e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Um exemplo é glicose 5% com, por exemplo, albumina 1% ou outra proteína ou composto. A quantidade de solução fisi-ologicamente aceitável pode ou ser uma pequena quantidade a fim de preparar uma solução concentrada da preparação farmacêutica liofiiizada compreendendo melfalana flufenamida, ou uma grande quantidade a fim de permitir a preparação de uma solução tendo a concentração desejada para administração a um paciente. Alteranti- vamente, o kit pode compreender ambos, um recipiente compreendedo uma solução fisiologicamente aceitável para preparar uma solução concentrada da preparação farmacêutica liofiiizada e um segundo recipiente, tal como uma bolsa para infusão, compreendendo uma grande quantidade de uma solução fisiologicamente aceitável para preparação de solução mais diluída para administração a um paciente.
[00122]Uma preparação farmacêutica liofilizada, composição farmacêutica ou kit provido aqui podem compreender somente melfalana flufenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um agente antitumoral. Entretanto, melfalana flufenamida pode também ser combinado com um ou mais agentes anti- tumorais, tal como outras substâncias antitumorais tais como gemcitabina, etoposí- deo, doxorubicina ou taxanos ou outras substâncias terapeuticamente efetivas. Quando combinada com outros agentes antitumorais, esses podem ou ser misturados com melfalana flufenamida ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo antes da liofilização e consequentemente liofilizado junto com melfalana flufenamida ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou combinado com o melfalana flufenamida liofilizada ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo após liofilização, tal como em um kit ou uma composição farmacêutica. Melfalana flufenamida liofilizada pode também ser misturada com uma ou mais substâncias antitumorais na forma seca, mesmo que não liofilizada, após liofilização de melfalana flufenamida ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00123]Melfalana flufenamida provida aqui tem uma atividade citotóxica e pode assim ser usada na prevenção e/ou tratamento de câncer como descrito aqui em outro lugar (ver, por exemplo, WO01/96367). Uma redução de sobrevivência de célula tumoral desses compostos foi em WO 01/96367 demonstrado para diferentes tumores hematológicos e/ou sólidos, por exemplo, câncer de pulmão, mieloma, lin- foma, leucemia, câncer de mama, e carcinoma de ovário. Ainda, esses compostos foram em WO 01/96367 demonstrados para evitar melfalana flufenamida. Esses compostos podem assim ser usados na prevenção e/ou tratamento de câncer reduzindo o crescimento tumoral e/ou morte de células tumorais. Então, os compostos podem ser usados para curar e/ou prolongar a sobrevivência de pacientes afligidos com doenças de câncer.
[00124]Também provido aqui é a preparação farmacêutica liofilizada, lit ou composição farmacêutica como revelado e aqui reivindicado, para uso como um medicamento. A invenção é também direcionada a tal uma preparação farmacêutica liofilizada, kit ou composição farmacêutica, para uso no tratamento e/ou prevenção de câncer, tal como câncer de ovário, câncer de pulmão, câncer de bexiga, mesote- lioma, mieloma múltiplo, câncer de mama e/ou qualquer outro câncer sólido ou hematológico.
[00125]Um aspecto da presente invenção é o uso de uma preparação farmacêutica liofilizada, kit ou composição farmacêutica como revelado e reivindicado aqui, para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de câncer, tal como câncer de ovário, câncer de pulmão, câncer de bexiga, mesotelio- ma, mieloma múltiplo, câncer de mama e/ou qualquer outro câncer sólido ou hematológico.
[00126]Ainda um aspecto da presente invenção provê uma preparação farmacêutica liofilizada, kit ou composição farmacêutica compreendendo cloridrato de melfalana flufenamida (J1) em combinação com outra droga útil no tratamento de câncer, para uso no tratamento e/ou prevenção de câncer, tal como câncer de ovário, câncer de pulmão, câncer de bexiga, mesotelioma, mieloma múltipla, câncer de mama e/ou qualquer outro câncer sólido ou hematológico.
[00127]Ainda um aspecto da presente invenção é um método para o tratamento de e/o prevenção de câncer, tal como câncer de ovário, câncer de pulmão, câncer de bexiga, mesotelioma, mieloma múltiplo, câncer de mama e/ou qualquer outro câncer sólido ou hematológico. O método pode compreender a administração de uma preparação farmacêutica liofilizada, um kit ou uma composição farmacêutica como aqui provido em uma dose terapeuticamente efetiva a um paciente em necessidade do mesmo. O paciente é tipicamente um humano ou animal doméstico.
[00128]Ainda um aspecto da presente invenção é um método para o tratamento de e/ou prevenção de câncer, tal como câncer de ovário, câncer de pulmão, câncer de bexiga, mesotelioma, mieloma múltiplo, câncer de mama e/ou qualquer outro câncer sólido ou hematológico, em que a preparação farmacêutica liofiiizada, um kit ou uma composição farmacêutica compreendendo cloridrato de melfalana flufenamida (J1) é provida em uma dose terapeuticamente efetiva a um paciente em necessidade do mesmo, em combinação com outra droga, útil no tratamento de câncer. O paciente é tipicamente um humano ou animal doméstico.
[00129]A administração de uma preparação farmacêutica liofiiizada, um kit ou uma composição farmacêutica a um paciente em necessidade do mesmo pode ocorrer por injeções intravenosas. É também possível administrar melfalana flufenamida liofiiizada ou uma composição farmacêutica compreendendo tal melfalana flufenamida liofilizado nas cavidades corporais, tal como instilação na bexiga, ou em cavidades peritoneais ou pleurais.
[00130]Melfalana flufenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 20-130 mg, tal como 30-75 mg, por exemplo, 50 mg de quantidade total de melfalana flufenamida por administração. A composição farmacêutica ou kit provido aqui compreendendo melfalana flufenamida pode assim ter uma quantidade de melfalana flufenamida liofiiizada tal que esta quantidade pode ser administrada.
[00131]Melfalana flufenamida liofiiizada ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado diariamente, a cada segundo ou terceiro dias, semanalmente, a cada segunda, terceira ou 4a semana ou menos como uma alta dose única (por exemplo, antes do transplante) dependendo do paciente e forma de câncer a ser tratada.
[00132]A palvra "prevenção", como aqui utilizada, é tencionada incluir terapia em um paciente que tem sido sujeito a quimioterapia contra qualquer forma de câncer como aqui descrita, e que é sujeita a terapia continuada com o objetivo de prevenir qualquer metástase ocorrendo a partir do referido câncer.
[00133]Ainda, um aspecto da presente invenção provê uso de um excipiente selecionado a partir do grupo consistindo de Polisorbato 80; PEG400; β- ciclodextrina; α-ciclodextrina; hidroxipropil-β-ciclodextrina; sulfobutil0ter-β- ciclodextrina; lactose; álcool benzílico; succinato disódico; propileno glicol; PEG300; Cremofor EL; dimetil sulfóxido; D-manitol; trealose; sacarose e histidina. Em uma preparação liofilizada de melfalana flufenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para diminuir o tempo de reconstituição da preparação liofilizada de melfalana flufenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, quando reconstituído em um solvente aquoso.
[00134]0 referido melfalana flufenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é preferivelmente cloridrato de melfalana flufenamida (J1).
[00135]0 referido excipiente é preferivelmente selecionado a partir de Polisorbato 80 e PEG 400.
[00136]A referida melfalana flufenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é preferivelmente dissolvido em etanol antes de sujeitar a referida melfalana flufenamida ao referido excipiente.
[00137]Neste documento "liofilização", "congelamento-secagem", "liofiliza- do", "congelado-seco" e semelhantes podem ser usados de forma passível de mudança.
[00138]Polisorbato 80 (tendo o nome químico monooleato de Polioxietileno 20 sorbitano e o número de registro CAS 9005-65-6) é comercial mente disponível a partir de, por exemplo, Fluka ou Sigma-Aldrich.
[00139]PEG400 tem a fórmula empírica HOCH2(CH2OCH2)mCH2OH, onde m é 8,7, e o peso molecular médio é 380-420, e é comercialmente disponível a partir de, por exemplo, Fluka ou Sigma-Aldrich.
[00140]PEG300 tem a fórmula empírica HOCH2(CH2OCH2)mCH2OH, onde m é 6,4, e o peso molecular médio é 285-315, e é comercialmente disponível a partir de, por exemplo, Fluka ou Sigma-Aldrich.
[00141]Cremofor EL® é uma marca registrada vendida pela Sigma-Aldrich, e é óleo polioxietileno de rícino tendo o Número de Registro CAS 61791-12-6.
[00142]Dipeptídeos citotóxicos exemplares que podem ser usados como descrito aqui são também revelados em WO01796367 e podem ter a fórmula V
em que Ri é alquilóxi, cicloalquilóxi, arilóxi, arilalquilóxi, NH2, alquilamino, cicloalqui- lamino ou arilamino; R3 é NH2, OH, O-alquila, N-alquila, O-acila, NH-acila, N(CH2CH2CI)2, NO2, F, CF3 ou H; e R4 é um aminoácido cíclico ou aromático natural ou modificado, ou H; bem como sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[00143]Também, peptídeos citotóxicos que podem ser usados aqui descritos incluem peptídeos de fórmula I ou V, em que R3 é F. Dipeptídeos são exemplos de peptídeos de fórmula I ou V, em que Ri é alquilóxi; F, CF3, H, OH, O-alquila, NO2, N(CH2CH2CI)2, NH-acila ou NH2; e R4 is H.
[00144]Tripeptídeos são exemplos de peptídeos de fórmula I ou V, em que Ri é alquilóxi; R3é F, CF3, H, OH, O-alquila, NH-acila, NO2, N(CH2CH2CI)2 ou NH2; e R4 é um aminoácido cíclico ou aromático natural ou modificado.
[00145]Melfalana flufenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser preparado como revelado em WO 01/96367, cuja revelação é incorporada por referência. Exemplo 1 de WO 01/96367 revela um procedimento sin tético para fazer melfalana flufenamida (etil éster de L-melfalanil-L-p- fluorfenilalanina), bem como seu sal cloridrato - cloridrato de melfalana flufenamida J1 (etil éster de L-melfalanil-L-p-fluorfenilalanina, composto J1), cuja revelação é aqui incorporada.
[00146]0s derivados dipeptídeos revelados em WO 01/96367 podem ser sintetizados a partir de melfalan protegido com terc-butoxicarbonil(Boc) como aqui revelado e podem ser liofilizados e usados como aqui descrito. Também, WO01/96367 revela a preparação de derivados tripeptídeos, em que aminoácidos protegidos com Boc foram acoplados ao melfalan contendo dipeptídeo derivado uando EDC/NMM/HOBt como reagentes acopladores (EDC é trietilamina ou cloridrato de 1-[3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, NMM é N-metilmorfolina e HOBt é 1-hidroxibenzotriazol). Tais derivados tripeptídeos podem ser liofilizados e usados como aqui descrito.
[00147]Exemplos de derivados de melfalan que podem ser liofilizados e usados como aqui descrito em todos os aspectos incluem, sem limitação, melfalana flufenamida, isopropil éster de L-melfalanil-L-p-fluorfenilalanina (JV28), etil éster L- prolinil-L-melfalani-L-p-fluorfenilalanina (J3) (Fig. 7) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Esses compostos são revelados previamente em WO01/96367, que também provê métodos para sua preparação. Melfalana flufenamida, JV28 e J3 podem ser transformados em melfalan no corpo. Em WO01/96367, esses derivados foram demonstrados ter uma atividade de morte celular aumentada contra tumores, mesmo quando usados em concentrações mais baixas que melfalan. Em adição, resistência a melfalan pode ser evitada.
[00148]A invenção será ainda descrita por meio dos seguntes exemplos, que não limitam o objetivo da invenção.
[00149]Neste experimento, liofilização de cloridrato de melfalana flufenamida (J1), sob várias condições foi testada.
[00150]Quantidades pesadas de J1 foram dissolvidas em vários volumes de água deionizada em banho ultrassom com leve aquecimento para ter soluções límpidas. As amostras foram congeladas em um banho de gelo seco - acetona (-78°C, amostras A1-A3) ou em um freezer a -16°C (amostras B1-B3). Liofilização foi então conduzida por 16 h em uma pressão de 1 mbar (100.000 mPa) em temperatura ambiente com um armadilha de gelo seco-acetona (-78°C) entre o frasco secando e a bomba. A aparência visual após secagem foi como resumida na Tabela 1. Tabela 1. Seis soluções diferentes de J1 em várias concentrações de conge- lamento ou temperaturas.
[00151]Amostras dos compostos secos foram dissolvidas em acetonitrila aquosa 50% e analisadas por HPLC (coluna ACE, C8, 50x3 mm, 10-97% CH3CN em 3 min, 1 mL/min). Em um caso (J1A1) a solução aquosa foi analisada por HPLC antes da liofilização (J1A1-início). As purezas após secagem foram como resumidas na Tabela 2. Tabela 2. Pureza após liofilização. Tr = tempo de retenção
[00152]Depois foi testado o uso de água levemente acídica (por exemplo, 0,01% HC) para aumentar a velocidade de dissolução ou para primeiro dissolver J1 em etanol, antes de adicionar água (neutra ou levemente acídica). Três amostras de J1 foram preparadas por dissolução de melfalana flufenamida (ca 3 mg) em etanol aq. 70% (0,5 mL). As soluções foram diluídas com HCI 5 mM para dar uma concentração de 0,4 mg/mL. Desde que melfalana flufenamida dissolveu rapidamente em etanol aq. não foi necessário usar banho de ultrassom ou aquecimento para ter uma solução límpida. As soluções foram então congeladas em uma armadilha de banho de gelo seco - acetona (-78°C) entre o frasco secando e a bomba. A aparência visual após secagem foi como resumido na Tabela 3. Tabela 3. Três replicatas de J1 dissolvidas em etanol e ácido.
[00153]Duas corridas de HPLC foram feitas em cada amostra: uma a partir do composto sólido que pode ser removido a partir do frasco e um por dissolução do remanescente em composto no frasco (tabela 4). Tabela 4. Pureza após liofilização.
[00154]Em conclusão, por dissolução de J1 em etanol 70%, diluindo com 5 mM de HCI e liofilizando, três amostras foram obtidas com pureza > 95%.
[00155]Foi então testado omitir o ácido e ao invés diluir o etanol com água deionizada. Três amostras de J1 foram preparadas por dissolução J1 (ca 3 mg) em etanol aq. 70% (0,5 mL) em temperatura ambiente. As soluções foram diluídas com água deionizada para dar uma concentração de 0,4 mg/mL. As soluções foram então congeladas em um banho de gelo seco-acetona (-78°C). Liofilização foi então conduzida por 16 h em uma pressão de 1 mbar em temperatura ambiente com uma armadilha de gelo seco-acetona (-78°C) entre o frasco secando e a bomba. A aparência visual após secagem foi resumida na Tabela 5 e as purezas na Tabela 6. Tabela 5. Três replicatas de J1 dissolvidas em etanol e água.
[00156]Por dissolução de J1 em etanol 70%, diluição com água e liofilização; três replicadas de amostras foram obtidas com a mesma pureza como o material de partida.
[00157]Neste experimento e efeito na velocidade de dissolução por adição de excipientes para o processo de liofilização de cloridrato de melfalana flufenamida (J1) foi testada. Os seguintes excipientes foramusados, todos os quais são agentes de formulação comuns Geralmente Considerados Como Seguros (GRAS) de acordo com o FDA (Administração de Alimento e Droga dos EUA): _ D-manitol, trealose e sacarose; _ cloridrato de trizma e L-histidina; _ Polisorbato 80, β-ciclodextrina; _ 1 foi usado em todos os experimentos. D-manitol, foi comprado da Sigma no. 33440; D-(+)-diidrato de trealise, foi comprado da Sigma no. T9449-25 g; Cloridrato de trizma, foi comprado da Sigma no. T3253-100 g; Hidrato de β-ciclodextrina, foi comprado da Sigma no. 856088-5 g; Polisorbato 80, foi comprado de Fluka 59924 - 100 g.
[00158]Liofilização foi feita no equipamento Leybold Lyovac GT2. LCMS (cromatografia líquida com espectrometria de massa) foi corrida em um sistema HP1100 usando acetonitrila - ácido trifluoracético 0,1% e água como eluente. Uma coluna ACE C8, 50 x 3 mm e um gradiente 10-97% de acetonitrila em 3 min foi usada. Os frascos de filtragem foram a partir de Whatman, Mino-UniPrep, 0,45 μm.
[00159]Melfalana flufenamida (30,1 mg) foi dissolvida em 5 mL de etanol 70% com HC11 mM, dissolução total dentro de 12 min a 18-19 °C. A solução foi diluída com água (70 mL) e distribuída (10 mL) em frascos de fundo redondo de 250 mL com e sem excipiente (por exemplo, β-ciclodextrina, 9 mg). Quando todo o material tiver dissolvido, as soluções foram congeladas por imersão em banho de gelo se- co/acetona a -78°C. As soluções congeladas foram então liofilizadas a <0,1 mbar (10.000 mPa) por uma noite em temperatura ambiente, evaporação mantendo as amostras congeladas até secagem.
[00160]Uma solução de glicose 5% (10 mL) foi adicionada em uma porção a 18,5-19°C ao material liofilizado e agitada com um magneto. Alíquotas (ca 0,3 mL) foram toladas com seringa de 1 mL em vários tempos e filtradas através de um frasco de filtração (0,45 mm). O filtrado (8 mL) foi analisado por HPLC.
[00161]Melfalana flufenamida (10,2 mg) foi dissolvida em 1,67 mL de etanol 70% com HCI 5 mM, dissolução total dentro de 5 min a 25°C. A solução foi diluída com água (23,3 mL) e distribuída (10 mL) em frascos com e sem excipientes (por exemplo, β-ciclodextrina, 9 mg). A solução de J1 e o excipiente foram dispensados em frascos plásticos com um filtro de 0,45 μm inserido e ajustado (0,25 mL para cada frasco). Os frascos foram congelados por imersão em um banho de gelo se- co/acetona a -78°C e então mantidos a -20°C por uma noite em um suporte ajustado aos frascos. Os frascos congelados foram cobertos com folha de alumínio para prevenir contaminação cruzada e manter o suporte pré-congelado a -20°C, enquanto expondo o suporte em um dessecador a <0,1 mbar (10.000 mPa) por uma noite, evaporação mantendo as amostras congeladas até secagem.
[00162]Uma solução de 5% de glicose (0,5 mL) foi adicionada, que continha um padrão interno (ácido 3-metoxibenzóico, 0,08 mg/mL). Após vários tempos (15 s -12 min) os conteúdos dos frascos foram filtrados, o filtrado diretamente transferido aos frascos de vidro para prevenir vazamento de material não dissolvido no filtrado e 8 μL do filtrado injetado no LCMS.
[00163]Em uma primeira abordagem, Método A, soluções aquosas de J1 com diferentes aditivos foram liofilizadas em frascos de fundo redondo. Para cada composto liofilizado, uma solução de glicose foi adicionada com agitação controlada. Pequenas alíquotas foram retiradas com uma seringa em tempos específicos e filtradas através de um filtro de seringa 0,45 μm GHP. O grau de dissolução de J1 no filtrado foi então determinado por HPLC. Este método foi usado com melfalana flufenamida liofilizada sozinha e junta com D-manitol, trealose, sacarose, Polisorbato-80 e β-ciclodextrina. Os resultados desses testes mostraram que J1 foi complementa dissolvido dentro de 2-4 min a despeito do excipiente (ver, Fig. 1, sem excipientes, e Fig. 2, com excipientes. Ver também, Tabela 7). De fato, a taxa de dissolução para J1 liofilizado com excipientes foi na verdade mais rápida que pode ser mensurado usando este método. Tabela 7, Adigoes de excipientes a J1 (4 mg) no liofilizador, Metodo A.
[00164]Para melhorar a precisão e permitir medida da dissolução em intervalos mais curtos, Método B foi desenvolvido. Neste método, soluções aquosas de melfalana flufenamida e excipientes (ver Tabela 2) foram adicionados a frascos plásticos de 2 ml_ e liofilizados. Então uma solução de glicose com padrão interno ácido 3-metoxibenzóico foi adicionado sem agitação. Após tempos variados (15 s - 6 min) os conteúdos do frasco foram filtrados com uma inserção no frasco de GHP 0,45 μm, o filtrado transferido par aum frasco de vidro e o grau de dissolução de cloridrato de melfalana flufenamida (J1) determinada por HPLC com padrão interno. A ausência de agitação tornou possível um processo de dissolução mais lento, ambos mais clinicamente relevante e mais fácil para medir a cinética de. Com este método, a cinética de dissolução de J1 liofilizado pode see seguida para competar a dissolução após 3-4 min (ver Fig. 3, sem excipientes e Fig. 4, com excipientes, ver também Tabela 8). Tabela 8. Adição de excipientes a J1 (4 mg) na liofilização, Método B.
[00165]A velocidade de dissolução de J1, com e sem aditivos, determinados com Método A e Método B, são resumidos na Tabela 9. Tabela 9. Resumo de tempos de dissolução de J1 com e sem aditivos, Métodos A e B.
[00166]A amostra de cloridrato de melfalana flufenamida (J1) foi dissolvida em acetonitrila aq. 50% e analisada imediatamente com LCMS (cromatografia líqui- da-espectrometria de massa), mostrando somente um pico (>99%). A pureza de J1 diretamente após dissolução em etanol 70% contendo HCI 1 mM ou HCI 5 mM foi encontrado ser ca 97%, com um subproduto menor de ca 3%. A quantidade deste subproduto aumentada se a solução foi deixada em temperatura ambiente.
[00167]0s resultados demonstram que a velocidade de dissolução de J1 liofiiizada em solução de glicose com agitação foi mais rápida que pode ser mensurado (Método A), não permitindo que o efeito das adições de excipiente fosse visto. Usando um Método B mais clinicamente revelante sem agitação, a dissolução do melfalana flufenamida liofilizado em solução de glicose pode ser seguida para se completar após 3-4 minutos. Adição de excipientes β-ciclodextrina, Polisorbato 80, Manitol e Trealose à solução de melfalana flufenamida antes da liofilização, em todos, deu dissolução completa abaixo de 1 minuto. A dissolução mais rápida foi dada por adição de Polisorbato 80, dando dissolução completa no primeiro ponto de tempo de 15 segundos.
[00168]0 seguinte foi feito para testar a quantidade de excipiente Polisorbato 80 a ser adicionada no processo de liofilização de melfalana flufenamida e para maximizar a taxa de dissolução em uma solução de glicose 5%. 0, 10, 50 e 100 % peso, em relação a melfalana flufenamida de Polisorbato 80 foi usado. Os experi- mentos foram corridos em duplicata.
[00169]Cloridrato de melfalana flufenamida (J1) foi usada em todos os experimentos. O Polisorbato 80 foi comprado a partir de Fluka, 59924-100 g.
[00170]Liofilização foi feita em um equipamento Leybold Lyovac GT2. LCMS foi corrido em um sistema HP1100 usando acetonitrila-ácido trifluoracético 0,1% em água como eluente. Uma coluna ACE C8, 50 x 3 mm e um gradiente 10-97% de acetonitrila em 3 min foi usada. Os frascos de vidro foram de Whatman, Mini- UniPrep, 0,45 μm.
[00171]Preparação geral de 2 mg/mL de solução estoque de melfalan flufe- tamida antes liofilização foi feita como segue:
[00172]11,0 mg de melfalana flufenamida foi suspensa em solução de 10 mM de HCI em EtOH absoluto (0,5 mL). A mistura foi agitada por 30 minutos antes de 0,2 mL de água ser adicionada. A mistura foi agitada por 10 minutos em temperatura ambiente (solução límpida) antes de ser adicionada a uma solução de água a 0°C (4,8 mL). 0,25 mL da solução foi transferida para um recipiente plástico contendo 10%, 50% ou 100% de peso de Polisorbato 80. O frasco foi agitado, arrefecido e liofilizado.
[00173]Uma solução de glicose 5% com um ácido 3-metoxibenzóico padrão interno foi preparada por dissolução de ácido 3-metoxibenzóico (1,2 mg) em água (15 mL). A mistura foi agitada por 1 hora antes de 750 mg de glicose ser adicionada enquanto agitada. 0,5 mL da solução de glicose 5% foi adicionado a cada recipiente plástico liofilizado e as misturas foram filtradas, em pontos de tempos diferentes, transferida a um recipiente de vidro e a dissolução de J1 foi determinada por HPLC.
[00174]J1 (11 mg) foi suspenso em EtOH (0,5 mL) e agitado por 30 minutos em temperatura ambiente antes da água (5 mL) ser adicionada. A solução foi dividida em 4 frascos diferentes contendo 0%, 10%, 50% ou 100% peso (em relação ao J1) de Polisorbato 80. As soluções foram transferidas para recipientes plásticos de 2 mL e liofilizadas por uma noite.
[00175]Uma solução de glicose 5% com um ácido 3-metoxibenzóico padrão interno foi adicionada a cada recipiente sem agitação e as misturas foram filtradas através de inserção no recipiente de 0,45 μm GHP em diferentes pontos de tempo (2-300 segundos). O filtrado foi imediatamente transferido a um recipiente de vidro para prevenir vazamento de material não dissolvido. A quantidade de J1 dissolvido relativa ao padrão interno foi determinada usando HPLC.
[00176]A velocidade de dissolução de J1 (1 mg/mL em solução de glicose 5%) com e sem Polisorbato 80, é resumida na Tabela 10 e revelada na Fig. 5. Tabela 10.
[00177]Tabela 10 mostra que todas as amostras contendo J1 liofilizado e o excipiente Polisorbato 80 dissolvem muito mais rápido que J1 liofilizado em ausência do excipiente. Atenção especial foi denotada à amostra contendo 10% de Polisorbato 80 e os pontos de tempos neste experimento foram: filtração imediata, 2 segundos, 15 segundos, 30 segundos e 5 minutos. O primeiro ponto de tempo onde a amostra foi filtrada imediatamente, aproximadamente 40% foi dissolvida e após 2 segundos aproximadamente 70% foi dissolvida. Dissolução completa foi alcançada após 30-60 segundos. A taxa de dissolução de J1 liofilizado a 1 mg/mL contendo quantidades variadas de Polisorbato 80 em uma solução de glicose 5% foi abaixo de 1 minuto para todas as amostras. A quantidade mais baixa de Polisorbato 80 para rápida dissolução foi entre 10 e 50% por peso.
[00178]Este exemplo foi feito para estudar o efeito de concentrações diferentes dos excipientes Polisorbato 80, PEG400 e β-ciclodextrina adicionada no processo de liofilização de melfalan flufenamica para maximizar a solubilidade e velocidade de dissolução em uma solução de glicose 5% para o objetivo de longo termpo de desenvolvimento de um material liofilizado, estável para armazenamento e com fácil preparação para dosagem.
[00179]Cloridrato de melfalana flufenamida (J1) foi usada em todos os experimentos. Polisorbato 80 usado foi comprado de Fluka (59924-100 g), β-ciclodextrina da Aldrich (856088) e PEG400 de Clariant (100316).
[00180]Liofilização foi feita em um equipamento Leybold Lyovac GT2. LCMS foi corrida em um sistema HP1100 usando acetonitrila-ácido trifluoracético 0,1% e água como eluente. Uma coluna ACE C8, 50 x 3 mm e um gradiente 10-97% de acetonitrila em 3 min foi usada. Os recipientes de filtração foram de Whatman, Mino- UniPrep, 0,45 μm. Preparação geral de 2 mg/mL de solução estoque de melfalana flufenamida para liofilização 11,1 mg de melfalana flufenamida foi suspensa em solução de 10 mM de HCI em EtOH absuto (0,5 ml_). A mistura doi agitada por 30 minutos antes de 0,2 ml_ de água serem adicionados. A mistura foi agitada por 10 minutos em temperatura ambiente (solução límpida) antes de ser adicionada gota a gota a uma solução 0°C de água (4,8 ml_). 0,25 ml_ ou 0,5 ml_ da solução foram transferidos a um recipiente plástico contendo os excipientes. O recipiente foi agitado, resfriado e liofilizado.
[00181]Uma solução de glicose 5% com um padrão interno foi preparada por dissolução de ácido 3-metoxibenzóico (1,2 mg) em água (15 mL). A mistura foi agitada por 1 hora antes de 750 mg de glicose ser adicionada enquanto agitada. 0,2 mL de solução de glicose 5% foram adicionados a cada recipiente plástico liofilizado e as misturas foram agitadas por 10-15 segundos e filtradas após 5 minutos. O filtrado foi transferido a um recipiente de vidro e a solubilidade de melfalana flufenamida foi determinada por HPLC e uma curva de calibração.
[00182]Uma solução estoque 2 mg/mL de cloridrato de melfalana flufenamida (J1) foi usada como nos experimentos prévios.
[00183]Para uma solubilidade de 2,5 mg/mL de J1 em solução de glicose 5%, 0,25 mL da solução estoque foram dispensados em recipientes plásticos 2 mL contendo uma mistura de excipientes determinados por desenho experimental e as misturas foram imediatamente arrefecidas e liofilizadas.
[00184]0s níveis alto/baixo de cada excipiente (em peso-% relativo a melfalana flufenamida) foram como segue: Polisorbato 80 (8%-80%), PEG400 (80%- 400%) e β-ciclodextrina (10%-50%). A quantidade mais alta de cada excipiente foi determinada a partir da base de dados Ingrediente Inativo do FDA de drogas IV- administradas registradas, β-ciclodextrina está na lista GRAS do FDA (Geralmente Reconhecido Como Seguro) mas nenhuma recomendação é dada para injeções intravenosas por nosso conhecimento, que causou um nível de conservação razoa-velmente alto para ser ajustado. A porcentagem de peso de cada excipiente em relação ao cloridrato melfalana flufenamida (J1) (peso) é mostrado na Tabela 11. Tabela 11. Percentagem de peso de cada excipiente em relagao a J1.
[00185]Como aqui demonstrado em outros experimentos aqui, a taxa de dissolução de J1 aumentou grandemente com a adição de Polisorbato 80 no processo de liofilização. Três experimentos foram feitos para tentar alcançar a solubilidade de 5 mg/mL. Uma solução estoque de J1 foi adicionada a 3 recipientes plásticos diferentes (exp 12, 13 e 14) contendo Polisorbato 80 (10%, 50% e 100% de peso em relação ao melfalana flufenamida). As misturas foram imediatamente arrefecidas e liofilizadas.
[00186]Uma solução de glicose 5% com um padrão interno (ácido 3- metoxibenzóico) foi adicionada a cada recipiente e os recipientes foram agitados e permitidos descansar por 5 minutos. As misturas foram filtradas através de um recipiente filtro GHP 0,45 μm e o filtrado foi imediatamente transferido para um recipiente de vidro para prevenir vazamento de material não dissolvido. A quantidade de J1 dissolvido foi determinada usando HPLC e uma curva de calibração.
[00187]As solubilidades de J1 em mg/mL com altos/baixos níveis dos excipientes Polisorbato 80, PEG400 e β-ciclodextrina são resumidos na Tabela 12. Tabela 12. Solubilidade de J1 em mg/mL.
★Experimentos 15-16 não usam J1 liofilizado, pó fino foi usado no Experi-mento 15 e grandes massas foram usadas no Experimento 16.
[00188]0s resultados providos na Tabela 12 demonstram que a solubilidade de J1 aumentou em todos os experimentos contendo excipientes comparados a J1 nào liofilizado (entreda 15 e 16). A grande discrepância na solubidade do J1 não liofilizado é provavelmente devida a diferença no tamanho de partícula no lote, desde que a entrada 15 foi uma suspensão de pós banco fino, enquanto entrada 16 foram massas maiores dando taxa de dissolução inferior e portanto solubilidade de J1 em 5 minutos. A precisão de análise é mostrada nos experimentos centrais 9-11 (1,9; 1,8 e 1,7) com concentrações de excipientes idênticas. As 3 amostras com Polisorbato 80 como o excipiente (10, 50 e 100%) exibiram uma solubilidade de 1,0, 1,2 e 1,4 g/mL, respectivamente.
[00189]As entradas com a mistura dos excipientes Polisorbato 80, PEG400 e β-ciclodextrina exibiram várias combinações com solubilidades em ou próximo de 2,0 mg/mL. As solubilidades mais altas determinadas 2,0 (entradas 3, 5 e 7) foram somente possível com altos níveis de PEG400, dando líquidos ou semi-sólidos após liofilização.
[00190]As amostras com quantidade inferior de PEG400 (entradas 2, 4, 6 e 8) formaram um pós branco pulverulento após liofilização, com a mais alta solubilidade determinada de 1,9 mg/mL na entrada 8. Então rapidamente se testou se uma solubilidade maior pode ser obtida pela diminuição da quantidade de PEG400 e aumentado a quantidade de β-ciclodextrina. Uma amostra adicional (linha 17 na Tabela 12) foi liofilizada contendo 50% de Polisorbato 80, 80% de PEG400 e 100% de β- ciclodextrina. A solubilidade de J1 com esta mistura de excipientes foi 1,2 mg/mL.
[00191]Os resultados demonstram que a solubilidade máxima de J1 com combinações dos excipientes é perto de 2 mg/mL.
[00192]Com experimento 13 foi mostrado que uma solução de J1 com 50% de Polisorbato deu uma solubilidade de aproximadamente 1,2 mg/mL sozinho, suficiente para uma formulação 1,0 mg/mL e permitindo a exclusão de PEG400 e β- ciclodextrina.
[00193]Para confirmar a dissolução em uma forma mais clinicamente relevante, um experimento em escala maior em recipientes de vidro transparentes ao invés de recipientes de plástico foi feito. Recipiente 1 continha uma solução 4,8 mg de cloridrato de melfapan flufenamida (J1) e 2,4 mg de Polisorbato 80. Como um recipiente controle 2 continha 4,8 mg de cloridrato de melfalana flufenamida (J1) e nenhum Polisorbato 80. Os recipientes foram liofilizados por uma noite.
[00194]A cada recipiente contendo o melfalan J1 liofilizado como material pulverulento branco, 4,70 mL de uma solução de glicose a 5% foi adicionada para dar uma concentração de J1 de 1,02 mg/mL. As misturas foram agitadas por 10-15 segundos e o tudbo teste contendo J1 e 50% de Polisorbato 80 mostrou uma solução límpida após 15 segundos, ver Fig. 6, recipiente a esquerda. O tubo referência com J1 liofilizado sem o Polisorbato mostrou pequenas partículas e não foi totalmente dissolvido após 30 minutos, ver Fig. 6, recipiente da direita. Análise LC-MS revelou que a pureza de melfalana flufenamida após 30 minutos foi >95%, em ambos os recipientes.
[00195]0s resultados providos aqui demonstram que a solubilidade de J1em solução de glicose 5% pode ser aumentada usando uma mistura de excipientes Polisorbato 80, PEG400 e β-ciclodextrina a 1,9 mg/mL. Tal uma mistura de excipientes com J1 resultou em um sólido branco pulverulento em liofilização.
[00196]Liofilização de J1 com 50%-peso de Polisorbato 80, resultou em urn sólido branco fluffy que é rapidamente dissolvido em solução de glicose 5%. A concentração de saturação 1,2 mg/mL é suficiente para uso em um ajuste clínico para preparação de dose a 1,0 mg/mL.
[00197]0 propósito da primeira parte deste estudo foi investigar a taxa de dissolução do cloridrato de melfalana flufenamida (J1) (liofiiizada junto com Polisorbato 80) em solução de glicose 5%.
[00198]A velocidade de dissolução de J1 (liofilizado) em solução de glicose 5% contendo Polisorbato 80 será medida em outro experimento.
[00199]Finalmente a velocidade de dissolução de J1 não liofilizado em solução de glicose 5% contendo Polisorbato 80 será medida.
[00200]A segunda parte é uma investigação da degradação de J1 em duas preparações diferentes em temperatura elevada. A primeira preparação foi um sólido liofilizado contendo polisorbato 80 e o segundo foi uma solução de 25 mg/mL de J1 em N,N-dimetilacetamida (DMA). A degradação foi seguida por 1 mês a +40°C, usando duas preparações (i) Determinação da taxa de dissolução
[00201 ]Uma solução de glicose 5% foi adicioanda a cada recipiente plástico contendo J1. Os recipients foram agitados e filtrados em pontos de tempos diferentes. O filtrado foi transferido para recipientes de vidro e a quantidade de J1 dissolvida foi determinada por HPLC.
[00202]10 recipientes com J1 liofilizado e Polisorbato 80, e 10 recipientes de solução J1 em DMA, foram armazenados a 40°C por 1 mês. Dois recipientes do material liofilizado (denominados liofilizado 1 e 2 na tabela abaixo) e um recipiente da solução DMA (denominado DMA na tabela 1 abaixo) foram retirados da câmara de 40°C e armazenados a -20°C e analisados ao mesmo tempo para ensaio e pureza de J1. Tempos de amostras foram 0, 1,3, 10 e 30 dias. Cada recipiente liofilizado continha solução de 25 mg de J1. A solução 25 mg/mL em DMA foi a partir de On- copeptídeos.
[00203]As amostras liofilizadas foram dissolvidas em 500 μL de DMA em Whatman 0,45 μm de recipientes filtros. As amostras foram agitadas brevemente antes de pressionar as duas partes do recipiente juntas e então filtrar a amostra. As amostras de solução 25 mg/mL foram diluídas com DMA por alíquotas de 20 μL de solução para recipientes de HPLC e diluindo com 980 μL de DMA. 4 μL foram injetados no sistema cromatográfico.
[00204]A estabilidade foi avaliada como a pureza relativa, desde que foi uma leve variação na quantidade de J1 nos recipientes liofilizados. Pelo usode pureza relativa, cada amostra é padronizada contra si própria e o efeito de variação de quantidade J1 é minimizado no resultado de estabilidade. A velocidade de dissolução de J1 em glicose 5% em presença de PS é resumida na tabea 13: Tabela 13: Resumo dos experimentos de dissolução.
Resultados do teste de estabilidade Tabela 14. Resultados do teste de estabilidade a 40°C, comparagao entre solugao de DMA e J1 liofilizado a +40°C/Umidade Relativa do Ambiente
[00205]0s resultados na tabela 14 mostram que o material liofilizado é essencialmente não carregado durante o período de teste. Somente uma pequena mudança na pureza pode ser observada. Também a taxa de dissolução de J1 liofilizada a 1 mg/mL em uma solução de glicose 5% foi abaixo de 1 min em presença de Polisorbato 80. A taxa de dissolução de J1 não liofilizado a 1 mg/mL em uma solução de glicose 5% contendo Polisorbato 80 foi estimada para 1-2 min.
[00206]J1 na solução de DMA degradou significativamente durante o armazenamento a +40°C por um mês. A quantidade relativa diminuiu de cerca de 96,8% a 86,9%. J1 armazenado como um sólido liofilizado somente mostrou uma pequena degradação a partir de 98,7% para 98,3% durante o mesmo período de tempo.
[00207]É para ser entendido que enquanto a invenção tem sido descrita em conjunto com a descrição detalhada da mesma, a descrição acima é tencionada ilustrar e não limitar o objetivo da invenção, que é definido pelo objetivo das reivindicações em anexo. Outros aspectos vantajosos e modificações estão dentro do objetivo das seguintes reivindicações.
Claims (26)
1. Preparação farmacêutica liofiiizada CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: (i) melfalana flufenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; e (ii) um excipiente selecionado a partir do grupo que compreende β- ciclodextrina; α-ciclodextrina; hidroxipropil-β-ciclodextrina; sulfobutil0ter-β- ciclodextrina; Trealose; e combinações das mesmas.
2. Preparação farmacêutica liofiiizada, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a dita melfalana flufenamida é cloridrato de melfalana flufenamida (J1).
3. Preparação farmacêutica liofiiizada, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de excipiente é 10 a 100% em peso da dita melfalana flufenamida.
4. Preparação farmacêutica liofiiizada, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade do excipiente é 10 a 50% em peso da dita melfalana flufenamida.
5. Preparação farmacêutica liofiiizada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda uma solução fisiologicamente aceitável.
6. Preparação farmacêutica liofiiizada, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a dita solução fisiologicamente aceitável é uma solução de glicose.
7. Preparação farmacêutica liofiiizada, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade de glicose é 4,5 a 5,5% em peso da preparação liofiiizada.
8. Preparação farmacêutica liofiiizada, de acordo com qualquer uma das rei vindicações 1 a 7, CARACTERIZADA pelo fato de que é livre de solventes orgânicos, ou compreende menos do que um total de 0,1% em peso de um solvente orgânico.
9. Preparação farmacêutica liofilizada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADA pelo fato de que é para uso como um medicamento.
10. Preparação farmacêutica liofilizada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADA pelo fato de que é para uso no tratamento e/ou prevenção de câncer.
11. Preparação farmacêutica liofilizada, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito câncer é qualquer um de câncer de ovário, câncer de pulmão, câncer de bexiga, mesotelioma, mieloma múltiplo, câncer de mama ou câncer hematológico.
12. Kit de combinação de partes CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (i) uma preparação farmacêutica liofilizada como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8; e (ii) uma solução fisiologicamente aceitável.
13. Kit de combinação de partes, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a solução fisiologicamente aceitável é uma solução de glicose.
14. Kit de combinação de partes, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de glicose é 4,5 a 5,5% em peso.
15. Kit de combinação de partes, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer.
16. Kit de combinação de partes, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito câncer é qualquer um de câncer de ovário, câncer de pulmão, câncer de bexiga, mesotelioma, mieloma múltiplo, câncer de mama ou câncer hematológico.
17. Uso de uma preparação farmacêutica liofilizada, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de câncer.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito câncer é qualquer um de câncer de ovário, câncer de pulmão, câncer de bexiga, mesotelioma, mieloma múltiplo, câncer de mama ou câncer hematológico.
19. Método para preparar uma preparação farmacêutica liofilizada, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que: a. melfalana flufenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é dissolvida em um solvente orgânico para obter uma solução de melfalana flufenamida; b. água é adicionada à solução de melfalana flufenamida a fim de obter uma solução de melfalana flufenamida aquosa, em uma concentração de 0,2 a 3,0 mg/mL; c. um excipiente selecionado a partir do grupo que compreende β- ciclodextrina; α-ciclodextrina; hidroxipropil-β-ciclodextrina; sulfobutil0ter-β- ciclodextrina; Trealose; e combinações das mesmas é adicionado à solução de melfalana flufenamida; e d. a solução de melfalana flufenamida aquosa contendo excipiente(s) é submetida a liofilização.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que: a. melfalana flufenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é dissolvida em um solvente orgânico; b. água é adicionada à solução obtida na etapa a) a fim de obter uma solução da dita melfalana flufenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma concentração de 0,2 a 3,0 mg/mL; c. um excipiente selecionado a partir do grupo que compreende β- ciclodextrina; α-ciclodextrina; hidroxipropil-β-ciclodextrina; sulfobutil0ter-β- ciclodextrina; Trealose; e combinações das mesmas é adicionado à solução obtida na etapa b); e d. a solução obtida na etapa c) é submetida a liofilização.
21. Método, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente orgânico é selecionado a partir de qualquer um de etanol, ácido contendo etanol, glicerina, propileno glicol, álcool benzílico, dimetilaceta- mida (DMA), N-metil-2-pirrolidona, isopropanol, n-butanol, terc-butanol, metil terc- butil éter, dimetilsulfóxido, tetraidrofurano, 2-metil tetraidrofurano, acetona, dimetil- formamida, acetonitrila, dioxano, ácido acético, ácido lático, ácido propiônico, n- propanol, sec-butanol, metanol, e uma mistura de etanol e água.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita melfalana flufenamida é cloridrato de melfalana flufenamida (J1).
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 22, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente orgânico é etanol.
24. Uso de um excipiente, selecionado a partir do grupo que compreende β- ciclodextrina; α-ciclodextrina; hidroxipropil-β-ciclodextrina; e sulfobutil0ter-β- ciclodextrina e Trealose, CARACTERIZADO pelo fato de que é em uma preparação liofiiizada de melfalana flufenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para diminuir o tempo de reconstituição da preparação liofiiizada de melfalana flufenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, quando recons tituída em um solvente aquoso.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita melfalana flufenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é cloridrato de melfalana flufenamida (J1).
26. Uso, de acordo com a reivindicação 24 ou 25, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita melfalana flufenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é dissolvida em etanol antes de submeter a dita melfalana flufenamida ao dito excipiente.
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