PT2701720T - Preparação liofilizada de dipéptidos citotóxicos - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO LIOFILIZADA DE DIPÉPTIDOS CITOTÓXICOS"
Campo técnico A presente invenção é dirigida a preparações farmacêuticas liofilizadas compreendendo dipéptidos citotóxicos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, métodos para a sua preparação, composições compreendendo as preparações farmacêuticas liofilizadas e a sua utilização no tratamento de cancro. Técnica antecedente 0 cancro é uma doença que é dificil de curar e que pode ser fatal. Por conseguinte, esforços para desenvolver novas terapias para o cancro estão constantemente em curso na sociedade da investigação. A grande maioria de cancros está presente como tumores sólidos, e. g., cancro do pulmão, cancro da mama, cancro da próstata, enquanto o resto são malignidades hematológicas e linfoides, e. g., leucemias e linfomas. A quimioterapia é, muitas vezes, utilizada na tentativa de curar ou aliviar a doença. Dado que as células cancerígenas, tipicamente, se dividem rapidamente, a quimioterapia, normalmente, atua matando rapidamente as células em divisão. No sentido lado, a maioria dos fármacos quimioterapêuticos funcionam prejudicando a mitose (i. e., divisão celular), visando eficazmente células que se dividem rapidamente. Dado que estes fármacos provocam dano nas células, estes são denominados citotóxicos. Alguns fármacos fazem com que as células sofram apoptose (denominada "morte celular programada") . A quimioterapia de combinação é muitas vezes, utilizada quando dois ou mais fármacos possuindo diferentes modos de ação são utilizados em conjunto, de modo a otimizar o efeito antitumoral, para minimizar os efeitos secundários, e impedir o desenvolvimento de resistência. Os resultados obtidos com a quimioterapia variam de acordo com o tipo de tumor. Alguns tumores são muito sensíveis e o tratamento tem, assim, uma elevada probabilidade de conduzir à cura.
Os fármacos quimioterapêuticos podem, geralmente, ser divididos em agentes alquilantes, antimetabolitos, antraciclinas, alcaloides vegetais, inibidores da topoisomerase, e outros agentes antitumorais. 0 fármaco afeta a divisão celular ou a síntese de ADN.
Os agentes alquilantes, tal como fármacos derivados de mostarda de azoto, ou seja, derivados de bis (2-cloroetil)amina, são utilizados como fármacos quimioterapêuticos no tratamento de uma ampla variedade de doenças neoplásicas. Os agentes alquilantes têm a capacidade de ligar covalentemente grupos alquilo a sítios eletronegativos nas células. Assim, estes agentes atuam, prejudicando a função celular formando ligações covalentes com heteroátomos em moléculas biologicamente importantes, como ARN, ADN e proteínas. Os exemplos de agentes alquilantes são mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucilo, ifosfamida, temozolomida e melfalan que modificam quimicamente o ADN de uma célula. 0 documento WOOl/96367 divulga di- e tripéptidos alquilantes e um ou dois aminoácidos adicionais ou derivados de aminoácido. Demonstrou-se que estes derivados têm uma eficácia melhorada numa variedade de tipos de tumor.
Melfalan, i. e., p-[bis-(2-cloroetil)amino]fenilalanina, é um conjugado de mostarda de azoto e o aminoácido fenilalanina, o qual foi sintetizado em meados dos anos 50 (Patente US N° 3032584). Esta substância alquilante clássica tornou-se rapidamente um fármaco valioso no campo quimioterapêutico e é ainda de importância no tratamento de, por exemplo, mieloma. A utilização clinica do melfalan no tratamento de tumores sólidos em estádio tardio teve, contudo, eficácia limitada. Na pesquisa por uma ação mais seletiva nas células malignas, foram assim sintetizados análogos de melfalan.
Larionov L. F., Cancer Res (1961), 21, 99-104 divulga vários derivados relacionados com melfalan.
Ficheiros de registo STN RN: 1060633-95-5, RN: 88 7609-28-1, RN 790650-89-4, RN: 781606-39-1, RN: 773046-98-3, RN: 767621-58-9, RN: 760165-58-0 e RN: 757941-61-0 divulgam vários derivados relacionados com melfalan.
Koltun, M et ai., Biopharmaceutics & Drug disposition (210), 31, 450-454 divulga formas de melfalan.
Ma D Q et ai., International Journal of Pharmaceutics (1999), 189, 227-234 divulga divulga formas de melfalan.
Murav'ev I et al., Farmatsiya (1978), 27, (2), 13-15 (com o resumo em Chemical Abstracts N° 1978:412066) divulga derivados relacionados com melfalan. A liofilização ou secagem por congelação é um método para desidratar amostras utilizado para preservar ou aumentar a estabilidade ou para a degradação. Devido ao baixo teor de água dos produtos liofilizados, tipicamente cerca de 1-4%, a ação de microrganismos e enzimas é inibida e a vida do produto aumentada desse modo. Na liofilização, a amostra a ser liofilizada é dissolvida numa solução aquosa e subsequentemente congelada após o qual a pressão circundando é reduzida. A amostra é depois submetida a sublimação, opcionalmente através da aplicação de calor, de modo a sublimar a água congelada diretamente a partir da fase sólida para a fase gasosa. O teor de água final no produto é muito baixo, tipicamente cerca de 1% a 4%. A liofilização é geralmente utilizada no campo farmacêutico de modo a aumentar o tempo de armazenamento dos produtos farmacêuticos.
Baheti et al., (J. Excipients and Food Chem, 2010, 1(1), 41-54) descrevem excipientes utilizados em várias formulações liofilizadas de moléculas pequenas. No documento WO03/077882 é descrito um processo para a produção de uma nanodispersão estabilizada, estéril ou micela carregada, compreendendo um polimero e uma composição biologicamente ativa, o processo compreendendo formar uma solução incluindo, pelo menos, um agente de dispersão, pelo menos, um agente biologicamente ativo e, pelo menos, um solvente; liofilizar a referida solução, em que é formado um produto sólido; e reidratar o referido produto sólido.
Sumário da invenção
Em geral, os derivados de éster de dipéptidos lipofílicos sofrem de uma fraca solubilidade em soluções aquosas. Assim, a utilização de solventes orgânicos, tal como DMA (dimetilacetamida), é necessária de modo a dissolver tais dipéptidos. Contudo, os solventes orgânicos são muitas vezes tóxicos e podem também provocar a destruição de dispositivos médicos utilizados para a administração dos dipéptidos a indivíduos, tal como doentes com cancro. Consequentemente, para superar os problemas com a dissolução e provisão dos dipéptidos citotóxicos num solvente orgânico, existe uma necessidade para preparações farmacêuticas alternativas de dipéptidos citotóxicos possuindo solubilidade suficiente em soluções fisiologicamente aceitáveis. A presente invenção refere-se a preparações liofilizadas compreendendo éster etílico de melfalanil-L-p-fluorofenilalanina, também conhecido como melfalan flufenamida, bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, particularmente, cloridrato do éster etílico de melfalanil-L-p-fluorofenilalanina, também conhecido como cloridrato de melfalan flufenamida, ou J1.
Um aspeto da presente invenção é dirigido a uma preparação farmacêutica liofilizada compreendendo (i) cloridrato de melfalan flufenamida (Jl); e (ii) sacarose.
Ainda um aspeto da presente invenção é uma preparação farmacêutica liofilizada que é solúvel numa solução aquosa.
Ainda um aspeto da presente invenção é um método para a preparação de uma preparação farmacêutica liofilizada como aqui descrita, através do qual: a. o cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) é dissolvido num solvente orgânico para obter uma solução de cloridrato de melfalan flufenamida (Jl); b. é adicionada água à solução de cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) de modo a obter uma solução aquosa de cloridrato de melfalan flufenamida (Jl), numa concentração de 0,2-3,0 mg/mL; c. é adicionada sacarose à solução de cloridrato de melfalan flufenamida (Jl); e d. a solução aquosa de cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) contendo sacarose é submetida a liofilização. É aqui divulgado um kit de partes, compreendendo um primeiro recipiente compreendendo uma preparação farmacêutica liofilizada como aqui definida, e um segunda recipiente compreendendo uma solução fisiologicamente aceitável.
Ainda um aspeto da presente invenção é uma preparação farmacêutica liofilizada como aqui descrita, para utilização como um medicamento. É aqui divulgado um kit de partes como aqui descrito, para utilização como um medicamento.
Um aspeto da presente invenção é uma preparação farmacêutica liofilizada como aqui descrita, para utilização no tratamento e/ou prevenção de cancro, tais como cancro do ovário, cancro do pulmão, cancro da bexiga, mesotelioma, mieloma múltiplo, cancro da mama, e/ou qualquer cancro sólido ou hematológico. É aqui divulgado um kit de partes como aqui descrito, para utilização no tratamento e/ou prevenção de cancro, tais como cancro do ovário, cancro do pulmão, cancro da bexiga, mesotelioma, mieloma múltiplo, cancro da mama, e/ou qualquer cancro sólido ou hematológico. É aqui divulgado um método para o tratamento de e/ou prevenção de cancro, tais como cancro do ovário, cancro do pulmão, cancro da bexiga, mesotelioma, mieloma múltiplo, cancro da mama, e/ou qualquer cancro sólido ou hematológico, pelo que a preparação farmacêutica liofilizada como aqui descrita, é administrada numa dose terapeuticamente eficaz a um indivíduo com a sua necessidade. A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm os mesmos significados como geralmente entendido por um especialista na técnica à qual esta invenção pertence. Embora métodos e materiais semelhantes ou equivalentes àqueles aqui descritos possam ser utilizados na prática ou teste da presente invenção, os métodos e materiais adequados são descritos abaixo.
Outras características e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição detalhada seguinte, desenhos, exemplos e a partir das reivindicações.
Breve descrição dos desenhos A Fig. 1A-D contém gráficos de quatro medições da velocidade de dissolução repetidas de melfalan flufenamida liofilizado sem excipientes pelo método A de acordo com o Exemplo 2. As amostras foram removidas nos momentos indicados e a quantidade de melfalan flufenamida dissolvido foi determinada por HPLC. 0 eixo dos y mostra a quantidade de melfalan flufenamida em mg/mL. A Fig. 2A-E contém gráficos das medições da velocidade de dissolução de melfalan flufenamida liofilizado na presença de excipientes como indicado nas figuras pelo método A de acordo com o Exemplo 2. As amostras foram removidas nos momentos indicados e a quantidade de melfalan flufenamida dissolvido foi determinada por HPLC. 0 eixo dos y mostra a quantidade de melfalan flufenamida em mg/mL. A Fig. 3 é um gráfico da medição da velocidade de dissolução do melfalan flufenamida sem excipientes pelo método B de acordo com o Exemplo 2. As amostras foram removidas nos momentos indicados e a quantidade de melfalan flufenamida dissolvido foi determinada por HPLC. 0 eixo dos y mostra a quantidade de melfalan flufenamida em mg/mL. A Fig. 4A-E contém gráficos das medições da velocidade de dissolução do melfalan flufenamida liofilizado na presença de excipientes como indicado nas figuras pelo método método B. As amostras foram removidas nos momentos indicados e a quantidade de melfalan flufenamida dissolvido foi determinada por HPLC. 0 eixo dos y mostra a quantidade de melfalan flufenamida em mg/mL. A Fig. 5 contém gráficos das medições da velocidade de dissolução como se segue, A: melfalan flufenamida liofilizada sem Polissorbato 80; B melfalan flufenamida liofilizada na presença de 10% de Polissorbato 80; C melfalan flufenamida liofilizada na presença de 50% de Polissorbato 80; D melfalan flufenamida liofilizada na presença de 100% de Polissorbato 80. As quantidades são relativas à quantidade de melfalan flufenamida. O eixo dos y mostra a quantidade dissolvida de melfalan flufenamida relativamente ao padrão interno como determinado utilizando HPLC. A Fig. 6 é uma fotografia de tubos de vidro com melfalan flufenamida (Jl) que, após a liofilização, é dissolvido numa concentração de 1 mg/mL numa solução de glicose a 5% contendo 50% (mol) de Polissorbato 80 (esquerda) e nenhum Polissorbato 80 (direita) . A Fig. 7 contém fórmulas estruturais para melfalan flufenamida (éster etilico de L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanina), éster isopropilico de L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanina (JV28), éster etilico de L-prolinil-L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanina (J3).
Descrição detalhada da invenção
Os dipéptidos citotóxicos não liofilizados ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ter uma baixa solubilidade em soluções aquosas, os quais podem necessitar da utilização de solventes orgânicos, tal como DMA (dimetilacetamida) , para dissolver os referidos dipéptidos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Assim, quando um dipéptido citotóxico é para ser administrado a um doente, a substância tem de ser primeiro dissolvida num solvente orgânico, tal como DMA, e, depois disso, diluida numa solução para infusão antes da administração ao doente. 0 doente é, através deste método, exposto a solventes orgânicos, a exposição dos quais pode ser perigosa para o doente. Também, o solvente orgânico pode destruir os dispositivos médicos utilizados para a administração de melfalan flufenamida a indivíduos, tal como doentes com cancro. A presente requerente verificou agora surpreendentemente que quando determinados dipéptidos citotóxicos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são liofilizados na presença de um excipiente, a preparação farmacêutica liofilizada resultante pode ter uma solubilidade ainda maior numa solução fisiologicamente aceitável. De facto, a solubilidade pode ser tão elevada que o passo de dissolução do dipéptido citotóxico ou o seu sal farmaceuticamente aceitável num solvente orgânico pode ser omitido e o dipéptido citotóxico pode ser dissolvido diretamente numa solução fisiologicamente aceitável, aquosa e administrado a um doente. De um modo preferido, o referido dipéptido citotóxico é melfalan flufenamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em preparações anteriores, o melfalan flufenamida foi obtido a partir de sintese como um pó branco na forma cristalina. Esta forma cristalina pode ser apenas dissolvida em soluções aquosas altamente ácidas, o que para efeitos práticos de fabrico é impossível. A presença de excipientes como tal, não melhorou suficientemente a solubilidade. Assim, anteriormente o melfalan flufenamida foi ao invés dissolvido em DMA (dimetilacetamida) numa solução de glicose. A preparação é exequível, mas é instável: 7% de degradação/h. Além disso, ocorre dimerização e a solução torna-se amarelo vivo. Esta preparação foi, contudo, duvidosa e a taxa de polimerização variou de um modo inaceitável.
Consequentemente, existe uma necessidade para identificar modos alternativos de proporcionar uma preparação compreendendo melfalan flufenamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável que seja solúvel com estabilidade aumentada. Além disso, a preparação deve ser solúvel em água para evitar questões negativas de possuir um solvente orgânico no produto que é proporcionado ao doente (tal como DMA).
Um aspeto da presente invenção é uma preparação farmacêutica liofilizada compreendendo (i) cloridrato de melfalan flufenamida (Jl); e (ii) sacarose. A invenção proporciona uma preparação liofilizada que é estável na forma seca e solúvel numa solução aquosa sem presença de um solvente orgânico. Enquanto anteriormente foi possivel preparar uma preparação liofilizada de melfalan flufenamida por si só, esta preparação dissolveu-se demasiado lentamente em too soluções aquosas em comparação com o tempo de degradação. A incorporação de um excipiente na preparação liofilizada de melfalan flufenamida (por meio da solução inicial num solvente orgânico) melhora o tempo de reconstituição consideravelmente, mas não altera significativamente a estabilidade do melfalan flufenamida reconstituído. Em resultado, a janela de tempo para o melfalan flufenamida reconstituído é alargada, e isto melhora o tratamento de doentes, e. g., ao permitir taxas de infusão menores, onde necessário. Uma preparação "sem presença de um solvente orgânico" poderia incluir quantidades vestigiais de solvente orgânico, tipicamente menos do que 0,5% (p/p). A preparação farmacêutica liofilizada de melfalan flufenamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como aqui descrita, é um pó fofo, branco, em contraste com um melfalan flufenamida não liofilizado ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, o qual pode estar na forma de um pó ligeiramente amarelado, denso.
Tipicamente, a liofilização compreende quatro passos, pré-tratamento, congelação, secagem primária, e secagem secundária. No passo de pré-tratamento, a substância a ser liofilizada é tornada pronta para a liofilização, e. g. , preparando uma solução possuindo a concentração desejada ou mistura da substância com componentes adicionais de modo a obter um resultado aceitável. O passo de congelação pode ser realizado num balão de secagem por congelação num banho arrefecido, e. g., por refrigeração mecânica, gelo seco e metanol, ou azoto líquido. As máquinas de secagem por congelação estão disponíveis para liofilização numa escala maior. Normalmente, as temperaturas de congelação são entre -50 °C e -80 °C.
Num passo de secagem primária, a pressão é reduzida para a gama de poucos milibares, e pode ser fornecido calor à água para sublimar a partir do material. A quantidade de calor necessário pode ser calculada utilizando o calor latente das moléculas de sublimação da sublimação. A duração deste período depende, mas pode durar dias de modo a preservar a estrutura dos materiais. O objetivo do passo final de secagem secundária é remover quaisquer moléculas de água não congeladas. Nesta fase, a temperatura pode ser tão elevada quanto acima de 0 °C, para quebrar quaisquer interações físico-químicas que se formaram entre as moléculas de água e o material congelado.
No contexto da presente invenção, é para ser entendido que o cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) é liofilizado. A expressão "uma preparação farmacêutica liofilizada de um melfalan flufenamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável", é assim entendida para significar que o melfalan flufenamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é liofilizado.
Também aqui divulgado são melfalan flufenamida liofilizado ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, um kit de partes compreendendo essa melfalan flufenamida, métodos para a preparação de tal melfalan flufenamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, composições compreendendo essa melfalan flufenamida liofilizado ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e as suas utilizações. "Liofilização", "liofilizado" etc., podem, no presente contexto, ser utilizados indistintamente com "secagem por congelação", "liofilizado", etc.
Os exemplos de dipéptidos citotóxicos que podem ser liofilizados como aqui descritos, mas que não estão todos abrangidas pelas reivindicações, são apresentados no documento WOOl/96367. 0 N-terminal de uma molécula deve, de um modo preferido, não ser protegida como amida ou carbamato. Isto significa que R4 na fórmula I aí deve, de um modo preferido, não ser um grupo protetor, tais como formilo, acetilo ou propionilo, ou benzoílo, uma vez que a forma protegida do composto tem em geral uma menor atividade citotóxica que a forma livre correspondente. Aminoácidos naturais referem-se a aminoácidos que existem normalmente e exercem as suas funções em organismos vivos. Os aminoácidos modificados referem-se a aminoácidos que de algum modo foram modificados para uma estrutura quimica e composição quimica diferentes da de um aminoácido natural. Um exemplo de um aminoácido ciclico natural é prolina. Os exemplos de aminoácidos aromáticos são fenilalanina, tirosina, triptofano e histidina.
Os dipéptidos citotóxicos, tal como melfalan flufenamida, também podem conter proporções não naturais de isótopos atómicos num ou mais dos seus átomos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarcados com isótopos radioativos, tais como, por exemplo, tritio (3H) , deutério (2H) , iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C) . 0 dipéptido citotóxico melfalan flufenamida difere claramente do melfalan:
Diferença na estrutura (melfalan flufenamida é um éster etilico no C-terminal ao invés do ácido carboxilico no melphalan. Melphalan é, desse modo, um zwiterião, mas o melfalan flufenamida não é).
Diferença no tamanho (melfalan flufenamida é um dipéptido, i. e., aproximadamente duas vezes o tamanho de melfalan).
Diferença na lipofilicidade, onde o melfalan flufenamida é claramente mais lipofilico.
Diferença na estabilidade em soluções aquosas. Melfalan é 10000 vezes mais estável em soluções aquosas em comparação com J1. J1 é rapidamente hidrolisado em água.
Diferença nas vias de degradação. A via de degradação principal em melfalan flufenamida envolve a hidrólise do éster etilico, enquanto a degradação principal em melfalan refere-se à reatividade dos grupos (cloro)alquilo.
Com base nas, mas não limitado às diferenciações acima, é claro que os ensinamentos sobre melfalan e, em particular, as suas preparações e formulações, não se aplicam a melfalan flufenamida e às suas preparações e formulações. A preparação farmacêutica liofilizada de acordo com a invenção pode conter apenas cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) ou uma mistura de cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) com um ou mais dipéptidos citotóxicos diferentes ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, a preparação farmacêutica liofilizada pode conter uma mistura de dois ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis diferentes É aqui divulgado uma preparação farmacêutica liofilizada, compreendendo (i) melfalan flufenamida; e (ii) uma combinação de dois ou mais excipientes selecionados do grupo compreendendo um polissorbato; um polietilenoglicol; β-ciclodextrina; a-ciclodextrina; hidroxipropil^-ciclodextrina; sulfobutiléter-β- ciclodextrina; lactose; álcool benzilico; succinato dissódico; propilenoglicol; Cremophor EL;
Dimetilsulfóxido; D-manitol; Trealose; Sacarose; e um aminoácido. É aqui divulgada uma preparação farmacêutica liofilizada, compreendendo: (i) cloridrato de melfalan flufenamida (Jl); e (ii) uma combinação de dois ou mais excipientes selecionados do grupo compreendendo um polissorbato; um polietilenoglicol; β-ciclodextrina; a-ciclodextrina; hidroxipropil^-ciclodextrina; sulfobutiléter-β- ciclodextrina; lactose; álcool benzilico; succinato dissódico; propilenoglicol; Cremophor EL;
Dimetilsulfóxido; D-manitol; Trealose; Sacarose; e um aminoácido.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto aqui descrito, o qual é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, bromidrico, nitrico, metanossulfónico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, paratoluenossulfónico, 2-mesitilenossulfónico, citrico, acético, tartárico, fumárico, láctico, succinico, málico, malónico, maleico, 1,2-etanodissulfónico, adipico, aspártico, benzenossulfónico, benzoico, etanossulfónico ou nicotinico.
Neste documento, quando a expressão "melfalan flufenamida" é utilizada, é também pretendido agranger o ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, mesmo de isto não for referido explicitamente.
Ainda um aspeto da invenção é uma preparação farmacêutica liofilizada da invenção em que a quantidade de sacarose é 10-100% em peso de cloridrato de melfalan flufenamida (Jl).
Como mencionado aqui anteriormente, um efeito da presença de um excipiente durante a liofilização é que a preparação farmacêutica liofilizada resultante compreendendo melfalan flufenamida, tem uma solubilidade aumentada um soluções aquosas, tal como uma solução fisiologicamente aceitável, em comparação com quando melfalan flufenamida é liofilizado sem um excipiente como aqui descrito. Em particular, a solubilidade em soluções aquosas de melfalan flufenamida, quando liofilizado na presença de um excipiente(s), é mais elevada em comparação com a solubilidade do produto não liofilizado. Esta solubilidade aumentada de melfalan flufenamida, em particular quando liofilizado na presença de um excipiente como aqui descrito, em comparação com o produto não liofilizado, tem vantagens substanciais quando se trata da administração de melfalan flufenamida a um doente.
Devido a uma baixa solubilidade de melfalan flufenamida não liofilizado em soluções aquosas fisiologicamente aceitáveis utilizadas para administração do fármaco a um doente, é necessário primeiro dissolver o melfalan flufenamida não liofilizado num solvente orgânico, tal como DMA. O melfalan flufenamida é, assim, muitas vezes, armazenado dissolvido em DMA. Não foi anteriormente possivel dissolver diretamente o melfalan flufenamida numa solução aquosa, mas tiveram que ser utilizados solventes orgânicos. Quanto dissolvida neste solvente orgânico, esta solução de melfalan flufenamida e solvente orgânico pode ser dissolvida em soluções fisiologicamente aceitáveis para a administração a um indivíduo.
Dado que o melfalan flufenamida é muito tóxico, de modo a minimizar a exposição do pessoal médico a tais fármacos, são utilizados dispositivos especiais para transferir os fármacos após a dissolução em solventes orgânicos para a solução para administração. Estes dispositivos de transferência são muitas vezes tubos de plástico compreendendo policarbonato. Contudo, tais tubos são sensíveis a e podem ser destruídos por solventes orgânicos, tal como DMA. Assim, nos casos onde o fármaco a ser administrado é dissolvido num tal solvente orgânico, pode não ser possivel utilizar o dispositivo de transferência, e o fármaco dissolvido ao invés tem de ser adicionado diretamente à solução fisiologicamente aceitável utilizada para administração mesmo antes do tempo de administração ao doente. Isto pode ser perigoso para a equipa médica, a qual está assim em risco de estar exposta ao fármaco tóxico.
Como mencionado acima, a liofilização de melfalan flufenamida aumenta a sua solubilidade em soluções fisiologicamente aceitáveis. Este aumento pode ser ainda mais pronunciado quando o melfalan flufenamida é liofilizado na presença de um ou mais excipientes. Como aqui descrito, quando o melfalan flufenamida é liofilizado na presença de um excipiente como aqui divulgado, a solubilidade de melfalan flufenamida pode ser aumentada, em comparação com o melfalan flufenamida não liofilizado. A utilização de um solvente orgânico, tal como DMA, para primeiro dissolver o melfalan flufenamida pode ser evitada. 0 melfalan flufenamida, o qual foi liofilizado na presença de, pelo menos, um excipiente, tal como um polissorbato, o qual, por exemplo, pode ser um Polissorbato 80; um polietilenoglicol, o qual, por exemplo, pode ser PEG 400 ou PEG 300; β-ciclodextrina; α-ciclodextrina; hydroxipropil^-ciclodextrina; sulfobutiléter-p-ciclodextrina; lactose; álcool benzílico; succinato dissódico; propilenoglicol; Cremophor EL; Dimetilsulfóxido; D-manitol; Trealose; Sacarose; ou um aminoácido, tal como histidina; ou uma combinação de dois ou mais destes excipientes; pode ser dissolvido diretamente numa solução fisiologicamente aceitável, tal como 4,5-5,5% em peso, e. g., 5%, de solução de glicose ou uma solução aquosa de NaCl (e. g., 0,9% em peso de NaCl). Desse modo, os dispositivos compreendendo policarbonato e os quais são utilizados para a administração de melfalan flufenamida, são possíveis de utilizar, minimizando o risco de exposição do pessoal médico ao fármaco. Também, deste modo, a administração da DMA tóxica ao doente é evitada. Isto permite preparar diretamente a solução compreendendo melfalan flufenamida a uma concentração adequada para a administração ao doente. Em alternativa, uma solução concentrada compreendendo uma preparação farmacêutica liofilizada de melfalan flufenamida numa solução fisiologicamente aceitável pode ser preparada primeiro e depois transferida para o saco para infusão utilizando os dispositivos de transferência geralmente utilizados.
Também, quando o melfalan flufenamida é dissolvido em DMA, pode ser formado um aducto entre o melfalan flufenamida e a DMA. Utilizando uma preparação farmacêutica liofilizada proporcionada de acordo com a invenção, é possível dissolver o melfalan flufenamida liofilizado diretamente numa solução fisiologicamente aceitável, evitando dissolver primeiro o melfalan flufenamida em DMA. Desse modo, pode ser evitada a formação de um aducto de DMA - melfalan flufenamida e nem o aducto nem a DMA têm de ser administrados ao doente. É aqui também divulgada uma composição farmacêutica compreendendo uma preparação farmacêutica liofilizada de melfalan flufenamida ou o seu sal farmaceuticamente aceitável como aqui definido, opcionalmente obtenível pelo método para preparar uma tal preparação liofilizada aqui divulgada. Uma tal composição farmacêutica pode compreender ainda uma solução fisiologicamente aceitável, tal como uma solução aquosa de NaCl (e. g., 0,9% em peso) ou glicose (e. g., 4,5-5,5% em peso, tal como 5% em peso, de glicose) . Esta composição farmacêutica pode ser uma solução concentrada destinada para diluição antes da administração a um indivíduo ou como uma solução possibilitando a administração direta a um doente.
Devido à solubilidade aumentada do melfalan flufenamida após a liofilização na presença de um ou mais excipientes como aqui descritos, é possível preparar uma solução dissolvida de melfalan flufenamida, tal como uma composição farmacêutica compreendendo um melfalan flufenamida ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, o qual é substancialmente livre de solventes orgânicos, tais como DMA, diclorometano, tetra-hidrofurano, 2-metil-tetra-hidrofurano, acetato de etilo, acetona, dimetilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dioxano, éter dietílico, ácido acético, n-butanol, isopropanol, n-propanol, terc-butanol, sec-butanol, metanol, etanol e ácido acético. Por "substancialmente livre" entende-se, neste documento, que a composição farmacêutica compreende apenas quantidades vestigiais de um solvente orgânico, tal como menos do que um total de 0,1% em peso de um solvente orgânico. Num aspeto, a preparação liofilizada ou a composição farmacêutica não contém quaisquer quantidades mensuráveis de um solvente orgânico. Tais preparações seriam menos tóxicas e, assim, mais toleradas por um doente, i. e., provocando menos efeito secundário, tais como vómitos, náuseas ou outros sintomas gerais quando infundidos.
Num aspeto da invenção, é proporcionada uma preparação farmacêutica liofilizada da invenção, a qual é livre ou substancialmente livre, de solventes orgânicos. A invenção proporciona uma composição farmacêutica consistindo de uma preparação farmacêutica liofilizada da invenção e uma solução fisiologicamente aceitável, a referida solução fisiologicamente aceitável sendo uma solução de glicose. A composição farmacêutica pode ser obtenível dissolvendo melfalan flufenamida da invenção numa solução fisiologicamente aceitável. Um método para preparar uma composição farmacêutica compreendendo o passo de dissolução da preparação farmacêutica liofilizada compreendendo melfalan flufenamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável numa solução fisiologicamente aceitável é assim também aqui divulgada. A expressão "solução fisiologicamente aceitável" é aqui definida, é uma solução aquosa, tal como uma solução de NaCl (tal como 0,9% em peso de NaCl) ou solução de glicose, tal como 4,5-5,5% em peso de glicose, e. g., 5% em peso ou outra solução fisiologicamente aceitável. Qualquer tal solução pode opcionalmente ser tamponada.
Uma composição farmacêutica compreendendo melfalan flufenamida liofilizado e uma solução fisiologicamente aceitável para administração direta a um indivíduo, compreende geralmente melfalan flufenamida a uma concentração de 1 mg/mL ou menos, tal como 0,2 mg/mL. Contudo, a composição farmacêutica pode
compreender melfalan flufenamida numa concentração de até 4 mg/mL para diluição numa solução fisiologicamente aceitável antes da administração a um doente.
Um aspeto da invenção proporciona um método para preparar uma preparação farmacêutica liofilizada, através do qual: a) o cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) é dissolvido num solvente orgânico para obter uma solução de cloridrato de melfalan flufenamida (Jl); b) é adicionada água à solução de cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) de modo a obter uma solução aquosa de cloridrato de melfalan flufenamida (Jl), numa concentração de 0,2-3,0 mg/mL; c) é adicionada sacarose à solução de cloridrato de melfalan flufenamida (Jl); e d) a solução aquosa de cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) contendo sacarose é submetida a liofilização.
Numa forma de realização deste aspeto, é proporcionado um método, através do qual: a) o cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) é dissolvido num solvente orgânico; b) é adicionada água à solução obtida no passo a) de modo a obter uma solução do referido cloridrato de melfalan flufenamida (Jl), numa concentração de 0,2-3,0 mg/mL; c) é adicionada sacarose à solução obtida no passo b); e d) a solução obtida no passo c) é submetida a liofilização. 0 solvente orgânico pode ser selecionado de qualquer um de etanol, etanol contendo ácido, glicerina, propilenoglicol, álcool benzilico, dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona, isopropanol, n-butanol, terc-butanol, éter metil-terc-butilico, propilenoglicol, dimetilsulfóxido, tetra-hidrofurano, 2-metil-tetra-hidrofurano, acetona, dimetilformamida, acetonitrilo, dioxano, ácido acético, ácido láctico, ácido propiónico, n-butanol, isopropanol, n-propanol, terc-butanol, sec-butanol, metanol, e uma mistura de etanol e água. De um modo preferido, o referido solvente orgânico é etanol. É aqui divulgado um método para a preparação de uma preparação farmacêutica liofilizada como aqui descrita, pelo que a) melfalan flufenamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é dissolvido num solvente orgânico; b) é adicionada água à solução obtida no passo a) de modo a obter uma solução do referido cloridrato de melfalan flufenamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, numa concentração de 0,2-3,0 mg/mL; c) pelo menos, um excipiente como aqui definido, é adicionado à solução obtida no passo b); e d) a solução obtida no passo c) é submetida a liofilização.
De um modo preferido, o referido solvente orgânico é etanol. É aqui divulgado um método para a preparação de uma preparação farmacêutica liofilizada como aqui descrita, pelo que a) cloridrato de melfalan flufenamida (Jl), é dissolvido num solvente orgânico; b) é adicionada água à solução obtida no passo a) de modo a obter uma solução do referido cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, numa concentração de de 0,2-3,0 mg/mL; c) pelo menos, um excipiente como aqui definido, é adicionado à solução obtida no passo b); e d) a solução obtida no passo c) é submetida a liofilização.
Os exemplos de solventes orgânicos úteis para dissolver o melfalan flufenamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no passo a), pode ser qualquer um selecionado de etanol, etanol contendo ácido, glicerina, propilenoglicol, álcool benzilico, dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona, isopropanol, n-butanol, terc-butanol, éter metil-terc-butilico, propilenoglicol, dimetilsulfóxido, tetra-hidrofurano, 2-metil-tetra-hidrofurano, acetona, dimetilformamida, acetonitrilo, dioxano, ácido acético, ácido láctico, ácido propiónico, n-butanol, isopropanol, n-propanol, terc-butanol, sec-butanol, metanol, e uma mistura de etanol e água. É aqui divulgado um método para a preparação de uma preparação farmacêutica liofilizada como aqui descrita, através do qual a) o melfalan flufenamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é dissolvido num solvente orgânico selecionado de qualquer um de etanol, etanol contendo ácido, glicerina, propilenoglicol, álcool benzilico, dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona, isopropanol, n-butanol, terc-butanol, éter metil-terc-butílico, propilenoglicol, dimetilsulfóxido, tetra-hidrofurano, 2-metil-tetra-hidrofurano, acetona, dimetilformamida, acetonitrilo, dioxano, ácido acético, ácido láctico, ácido propiónico, n-butanol, isopropanol, n-propanol, terc-butanol, sec-butanol, metanol e uma mistura de etanol e água; b) é adicionada água à solução obtida no passo a) de modo a obter uma solução do referido melfalan flufenamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, numa concentração de 0,2-3,0 mg/mL; c) pelo menos, um excipiente como aqui definido, é adicionado à solução obtida no passo b); e d) a solução obtida no passo c) é submetida a liofilização. É aqui divulgado um método para a preparação de uma preparação farmacêutica liofilizada como aqui descrita, através do qual a) o cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) é dissolvido num solvente orgânico selecionado de qualquer um de etanol, etanol contendo ácido, glicerina, propilenoglicol, álcool benzilico, dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona, isopropanol, n-butanol, terc-butanol, éter metil-terc-butilico, propilenoglicol, dimetilsulfóxido, tetra-hidrofurano, 2-metil-tetra-hidrofurano, acetona, dimetilformamida, acetonitrilo, dioxano, ácido acético, ácido láctico, ácido propiónico, n-butanol, isopropanol, n-propanol, terc-butanol, sec-butanol, metanol e uma mistura de etanol e água; b) é adicionada água à solução obtida no passo a) de modo a obter uma solução do referido cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, numa concentração de 0,2-3,0 mg/mL; c) pelo menos, um excipiente como aqui definido, é adicionado à solução obtida no passo b); e d) a solução obtida no passo c) é submetida a liofilização.
Quando etanol contendo ácido é utilizado para dissolver o melfalan flufenamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no passo a) no método acima, o ácido pode ser HC1, numa concentração, por exemplo, de 5-20 mM ou a concentração de HC1 pode, por exemplo, ser 10 mM no etanol.
Quando melfalan flufenamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é dissolvido em etanol e água, a concentração de etanol pode ser 10-100% em volume, tais como 10-90% em volume, 50-90% em volume ou 70% em volume. A água utilizada para dissolver e/ou diluir as amostras de uma preparação farmacêutica liofilizada de acordo com a presente invenção, é água estéril ou purificada, ou água para inj eção (WFI) .
Quando é utilizado etanol para dissolver o melfalan flufenamida ou seu sal farmaceuticamente aceitável, a solução obtida no passo a) é diluída no passo b) de modo que a concentração de etanol seja 2%-100% em volume, tais como 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ou 100%, ou tal como 5-15%, ou tal como 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15%. Tipicamente, a concentração de etanol após o passo b) de diluição é 9%. A solução obtida no passo b) pode ser filtrada de modo estéril antes do passo c) de liofilização. O passo c) de liofilização compreende a congelação típica e os passos de secagem primária e secundária como aqui descritos. A informação acerca de como a liofilização é realizada pode ser encontrada, e. g., em Rey, L. e May, J. Freeze Drying/Lyophlization of Pharmaceutical and Biological Products (2010), ISBN 978-1439B2575-4. No passo de congelação, a amostra é, por exemplo, congelada num banho de gelo seco - acetona a uma temperatura de -70 °C a -90 °C, tal como -70 °C, -75 °C, -78 °C, -80 °C, -82 °C, -85 °C, -88 °C ou -90 °C, por exemplo, durante 10 minutos a 120 minutos.
Em alternativa, a amostra pode ser congelada num congelador a uma temperatura -14 °C a -25 °C, tais como -14 °C, -16 °C, -18 °C, -20 °C, -22 °C, ou -25 °C, por exemplo, durante 10 min a 24 horas. É também possível congelar a amostra em azoto líquido. O passo c) pode ser realizado aplicando técnicas convencionais para liofilização, ver, e. g. , Rey, L. e May, J. Freeze Drying/Lyophlization of Pharmaceutical and Biological Products (2010), ISBN 978-1439B2575-4.
Por exemplo, no passo de secagem primária, a pressão pode ser diminuída para 0,1 mbar a 50 mbar, tal como 1 mbar a 10 mbar. A temperatura está, tipicamente, abaixo dos 0 °C, tais como -50 a 0 °C, ou -20 a -1 °C, e. g. , -50, -40, -30, -20, -10, ou -5 °C. Esta fase pode, por exemplo, durar 4 horas a 48 horas, e. g., 12 horas a 24 horas.
No passo de secagem secundária final, quando a maioria da água evaporou, a temperatura pode ser como no passo de secagem primária ou acima de 0 °C.
Quando um ou mais excipientes como aqui definidos são para estar presentes durante a liofilização, estes podem ser adicionados no passo b) antes ou após a diluição da solução obtida no passo a) e antes de realizar a liofilização. Os excipientes podem ser adicionados na forma de pó mas são adicionados geralmente como uma solução aquosa. Os excipientes podem, assim, estar presentes durante a liofilização. É também aqui divulgada uma preparação farmacêutica liofilizada como aqui definida obtenível pelo método divulgado acima. É também aqui divulgado um kit de partes compreendendo: (i) um primeiro recipiente compreendendo uma preparação farmacêutica liofilizada compreendendo melfalan flufenamida como aqui descrito; e (ii) um segundo recipiente compreendendo uma solução fisiologicamente aceitável, tal como uma solução de
NaCl (tal como 0,9% em peso de NaCl) ou uma solução de glicose, tal como 4,5-5,5% em peso de solução de glicose, e. g., 5% em peso de solução de glicose, ou outra solução fisiologicamente aceitável.
Um tal kit também pode compreender um dispositivo para a mistura dos conteúdos dos dois recipientes uns com os outros e/ou para transferir a mistura resultante para um dispositivo, tal como um saco, compreendendo uma solução de glicose, para a administração a um doente.
Um tal kit pode consistir do primeiro recipiente compreendendo uma preparação farmacêutica liofilizada compreendendo melfalan flufenamida como aqui descrito e o segundo recipiente compreendendo a solução fisiologicamente aceitável. O melfalan flufenamida no kit também pode estar em mistura com um veiculo e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Um exemplo é 5% de glicose com, e. g., 1% de albumina ou outra proteina ou composto. A quantidade de solução fisiologicamente aceitável pode ser uma pequena quantidade de modo a preparar uma solução concentrada da preparação farmacêutica liofilizada compreendendo melfalan flufenamida, ou uma quantidade maior de modo a permitir a preparação de uma solução possuindo a concentração desejada para administração a um doente. Em alternativa, o kit pode compreender um recipiente compreendendo uma solução fisiologicamente aceitável para preparar uma solução concentrada da preparação farmacêutica liofilizada e um segundo recipiente, tal como um saco para infusão, compreendendo uma quantidade maior de uma solução fisiologicamente aceitável para a preparação da solução mais diluida para administração a um indivíduo.
Uma preparação farmacêutica liofilizada, composição farmacêutica ou kit aqui divulgados, podem compreender apenas melfalan flufenamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um agente antitumoral. Contudo, o melfalan flufenamida também pode ser combinado com um ou mais agentes antitumorais, tais como outras substâncias antitumorais, tais como gemcitabina, etoposido, doxorrubicina ou taxanos ou outras substâncias terapeuticamente eficazes. Quando combinados com outros agentes antitumorais, estes podem ser misturados com o melfalan flufenamida ou seu sal farmaceuticamente aceitável antes da liofilização e, consequentemente, liofilizados em conjunto com o melfalan flufenamida ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou combinados com o melfalan flufenamida liofilizado ou seu sal farmaceuticamente aceitável após a liofilização, tal como num kit ou numa composição farmacêutica. 0 melfalan flufenamida liofilizado também pode ser misturado com uma ou mais substâncias antitumorais na forma seca, apesar de não liofilizado, após a liofilização do melfalan flufenamida ou seu sal farmaceuticamente aceitável. 0 melfalan flufenamida, aqui proporcionado, tem uma atividade citotóxica e pode, assim, ser utilizado na prevenção e/ou tratamento de cancro como descrito em qualquer outra parte (ver, e. g., o documento WO 01/96367) . Uma redução da sobrevivência de células tumorais do composto foi demonstrada, no documento WO 01/96367, para diferentes tumores hematológicos e/ou sólidos, e. g., cancro do pulmão, mieloma, linfoma, leucemia, cancro da mama e carcinoma do ovário. Além disso, ο composto do documento WO 01/96367 demonstrou contornar a resistência ao melfalan. O composto pode assim ser utilizado na prevenção e/ou tratamento de cancro, redução do crescimento tumoral e/ou morte de células tumorais. Assim, o composto pode ser utilizado para curar e/ou prolongar a sobrevivência de doentes afligidos com doenças cancerígenas.
Também é aqui proporcionada a preparação farmacêutica liofilizada ou composição farmacêutica como aqui divulgada e reivindicada, para utilização como um medicamento. A invenção é também dirigida a uma tal preparação farmacêutica liofilizada ou composição farmacêutica, para utilização no tratamento e/ou prevenção de cancro, tais como cancro do ovário, cancro do pulmão, cancro da bexiga, mesotelioma, mieloma múltiplo, cancro da mama e/ou qualquer outro cancro sólido ou hematológico.
Também é aqui divulgada a utilização de uma preparação farmacêutica liofilizada, kit ou composição farmacêutica como aqui divulgados e reivindicados, para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de cancro, tais como cancro do ovário, cancro do pulmão, cancro da bexiga, mesotelioma, mieloma múltiplo, cancro da mama e/ou qualquer outro cancro sólido ou hematológico.
Também é aqui divulgado uma preparação farmacêutica liofilizada, kit ou composição farmacêutica compreendendo cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) em combinação com outro fármaco útil no tratamento de cancro, para utilização no tratamento e/ou prevenção de cancro, tais como cancro do ovário, cancro do pulmão, cancro da bexiga, mesotelioma, mieloma múltiplo, cancro da mama e/ou qualquer outro cancro sólido ou hematológico.
Também é aqui divulgado um método para o tratamento de e/ou prevenção de cancro, tais como cancro do ovário, cancro do pulmão, cancro da bexiga, mesotelioma, mieloma múltiplo, cancro da mama e/ou qualquer outro cancro sólido ou hematológico. 0 método pode compreender a administração de uma preparação farmacêutica liofilizada, um kit ou uma composição farmacêutica como aqui proporcionados numa dose terapeuticamente eficaz a um indivíduo com a sua necessidade. 0 indivíduo é, tipicamente, um humano ou um animal doméstico.
Também é aqui divulgado um método para o tratamento de e/ou prevenção de cancro, tais como cancro do ovário, cancro do pulmão, cancro da bexiga, mesotelioma, mieloma múltiplo, cancro da mama e/ou qualquer outro cancro sólido ou hematológico, em que a preparação farmacêutica liofilizada, um kit ou uma composição farmacêutica compreendendo cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) é proporcionada numa dose terapeuticamente eficaz para um indivíduo com a sua necessidade, em combinação com outro fármaco, útil no tratamento de cancro. 0 indivíduo é, tipicamente, um humano ou um animal doméstico. A administração de uma preparação farmacêutica liofilizada, um kit ou uma composição farmacêutica a um indivíduo com a sua necessidade pode ocorrer por injeções intravenosas. É também possível administrar melfalan flufenamida liofilizado ou uma composição farmacêutica compreendendo, tal melfalan flufenamida liofilizado em cavidades corporais, tal como instilação na bexiga ou em cavidades peritoneais ou pleurais. 0 melfalan flufenamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser administrado numa quantidade de 20-130 mg, tal como 30-75 mg, por exemplo, 50 mg da quantidade total de melfalan flufenamida por administração. A composição farmacêutica aqui proporcionada compreendendo melfalan flufenamida pode, assim, ter uma quantidade de melfalan flufenamida liofilizado de tal modo que esta quantidade possa ser administrada. O melfalan flufenamida liofilizado ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser administrado diariamente, a cada dois ou três dias, semanalmente, a cada duas, três ou quatro emanas ou mesmo como uma dose única elevada (e. g., antes de transplante) dependendo do indivíduo e forma de cancro a ser tratada. A palavra "prevenção" como aqui utilizada, destina-se a incluir terapia num doente que foi submetido a quimioterapia contra qualquer forma de cancro como aqui descrita, e que é submetido a terapia continuada com o objetivo de impedir que ocorra qualquer metástase a partir do referido cancro.
Ainda um aspeto da presente invenção proporciona a utilização de sacarose numa preparação liofilizada de cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) para diminuir o tempo de reconstituição da preparação liofilizada de cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) quando reconstituída num solvente aquoso. O referido cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) é, de um modo preferido, dissolvido em etanol antes de submeter o referido cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) à referida sacarose.
Neste documento "liofilização", "secagem por congelação", "liofilizada", "seca por congelação", e semelhantes, podem ser utilizados indistintamente. 0 melfalan flufenamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser preparado como divulgado no documento WO 01/96367. O Exemplo 1 do documento WO 01/96367 divulga um procedimento de sintese para preparar melfalan flufenamida (éster etílico de L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanina), bem como o seu sal cloridrato - cloridrato de melfalan flufenamida J1 (éster etílico de L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanina, composto Jl).
Os derivados de dipéptidos divulgados no documento WOOl/96367 podem ser sintetizados a partir de melfalan protegido com terc-butoxicarbonil (Boc) como aí divulgado e podem ser liofilizados e utilizados como aqui descrito. Também, o documento WOOl/96367 divulga a preparação de derivados de tripéptidos, nos quais os aminoácidos protegidos com Boc foram acoplados ao melfalan contendo derivado de dipéptido utilizando EDC/NMM/HOBt como reagentes de acoplamento (EDO é trietilamina ou cloridrato de 1-[3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, NMM é N-metilmorfolina e HOBt é 1-hidroxibenzotriazole). É aqui divulgado que tais derivados de tripéptidos podem ser liofilizados e utilizados como aqui descrito. É aqui divulgado que os exemplos de derivados de melfalan que podem ser liofilizados e utilizados como aqui descrito em todos os aspetos incluem, sem limitação, melfalan flufenamida, éster isopropílico de L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanina (JV28), éster etílico de L-prolinil-L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanina (J3) (Fig. 7) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes compostos foram anteriormente divulgados no documento WOOl/96367, o qual também proporciona métodos para a sua preparação. 0 melfalan flufenamida, JV28 e J3 pode ser transformado no corpo. No documento WO 01/96367, demonstrou-se que estes derivados têm uma atividade de morte celular contra tumores, mesmo quando utilizados em concentrações mais baixas do que o melfalan. Além disso, a resistência ao melfalan poderia ser contornada. A invenção será descrita adicionalmente através dos exemplos seguintes.
Secção experimental
Exemplo 1: Liofilização de cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) sob diferentes condições
Nesta experiência, foi testada a liofilização de cloridrato de melfalan flufenamida (Jl), sob várias condições.
Exemplo IA
Quantidades pesadas de Jl foram dissolvidas em vários volumes de água desionizada em banho de ultrassons com ligeiro aquecimento para obter soluções límpidas. As amostras foram congeladas num banho de gelo seco - acetona (-78 °C, amostras AI-A3) ou num congelador a -16 °C (amostras B1-B3) . A secagem por congelação foi depois conduzida durante 16 h, a uma pressão de 1 mbar, à temperatura ambiente, com uma armadilha de gelo seco - acetona (-78 °C) entre o balão de secagem e a bomba. 0 aspeto visual após secagem foi como resumido na Tabela 1.
Tabela 1. Seis soluções diferentes de J1 em várias concentrações ou temperaturas de congelação. N° da mg de J1 mL de água conc Aparência após secagem exp (mg/mL) J1A1 2,4 6 0,4 fofa branca J1A2 2,7 27 0,1 fofa branca - alguma incompletamente seca J1A3 2,5 10 0,25 fofa branca J1B1 2,7 6,75 0,4 sólida branca J1B2 2,5 25 0,1 pó amarelo claro J1B3 2,8 11,2 0,25 fofa branca
Exemplo 1B
Amostras dos compostos secos foram dissolvidas em 50% de acetonitrilo aquoso e analisadas por HPLC (coluna ACE, C8, 50 x 3 mm, 10-97% de CH3CN em 3 min, 1 mL/min) . Num caso (JlAl), a solução aquosa foi analisada por HPLC antes da secagem por congelação (JlAl-início). As purezas, após a secagem, foram como resumidas na Tabela 2.
Tabela 2. Pureza após a secagem por congelação. Rt = Tempo de Retenção N° da Exp Jl: Rt 2,27 (%) Rt 1,87 (%) Rt 1,44 (%)
JlAl-início 88 12 J1A1 79 21 J1A2 80 20 J1A3 41 45 14 J1B1 34 42 25 J1B2 36 43 21 J1B3 79 21
Exemplo 1C
Em seguida foi testado utilizar água ligeiramente ácida (por exemplo, 0,01% de HC1) para aumentar a velocidade de dissolução ou primeiro dissolver o Jl em etanol, antes de adicionar água (neutra ou ligeiramente ácida).
Três amostras de Jl foram preparadas dissolvendo o melfalan flufenamida (cerca de 3 mg) em etanol aq. A 70% (0,5 mL) . As
soluções foram diluídas com HC1 5 mM para dar uma concentração de 0,4 mg/mL. Dado que o melfalan flufenamida se dissolveu rapidamente em etanol aq., não foi necessário utilizar banho de ultrassons ou aquecimento para obter uma solução límpida. As soluções foram depois congeladas num banho de armadilha de gelo seco - acetona (-78 °C) entre o balão de secagem e a bomba. A aparência visual após a secagem foi como resumida na Tabela 3.
Tabela 3. Três replicados de J1 dissolveram-se em etanol e ácido. N° da mg de mL de conc aparência após secagem
Exp J1 HC1 (mg/mL) J1C1 3,0 7,0 0,4 sólido branco, algum do qual aderiu ao vidro J1C2 3,2 7, 0,4 sólido branco, algum do qual aderiu ao vidro J1C3 2,9 6,75 0,4 sólido branco, algum do qual aderiu ao vidro
Exemplo 1D
Foram realizados dois ensaios de HPLC em cada amostra: uma a partir do composto sólido que poderia ser removido do balão e uma dissolvendo o restante no composto no balão (tabela 4).
Tabela 4. Pureza após a secagem por congelação.
Corrida 1 N° da Exp Jl: Rt (%) Rt (%) Rt (%) J1C1 2,25 (97%) 2,32 (3%) J1C2 2,24 (97%) 1,87 (1%) 1,98 (1%) J1C3 2,22 (99%) 1,87 (1%) (Continuação)
Corrida 2 N° da Exp Jl: Rt (%) Rt (%) Rt (%) J1C1 2,25 (100%) J1C2 2,25 (95%) 1,88 (3%) 1,98 (2%) J1C3 2,25 (97%) 1,87 (3%)
Em conclusão, dissolvendo Jl em etanol a 70%, diluido com HC1 5 mM e secando por congelação foram obtidas três amostras com pureza >95%.
Exemplo 1E
Foi em seguida testado omitir o ácido e, ao invés, diluir o etanol com água desionizada. Foram preparadas três amostras de
Jl dissolvendo Jl (cerca de 3 mg) em etanol aq. a 70% (0,5 mL) , à temp, ambiente. As soluções foram diluidas com água desionizada para dar uma concentração de 0,4 mg/mL. As soluções foram depois congeladas num banho de gelo seco - acetona (-78 °C) . A secagem por congelação foi depois conduzida durante 16 h, a uma pressão de 1 mbar, à temperatura ambiente, com uma armadilha de gelo seco - acetona (-78 °C) entre o balão de secagem e a bomba. O aspeto visual, após a secagem, foi como resumido na Tabela 5 e as purezas na Tabela 6.
Tabela 5. Três replicados de J1 dissolvido em etanol e água. N° da mg de J1 mL de conc (mg/mL) aparência após
Exp água secagem J1D1 3,15 7,37 0,4 sólido fofo branco J1D2 3,11 7,27 0,4 sólido fofo branco J1D3 3,17 7,42 0,4 sólido fofo branco
Tabela 6. Pureza após a secagem por congelação. N° da Exp J1:Rt (%) J1D1 2,26 (cerca de 100%) J1D2 2,26 (cerca de 100%) J1D3 2,25 (cerca de 100%)
Dissolvendo J1 em etanol a 70%, diluindo com água e secando por congelação; foram obtidos três replicados das amostras com a mesma pureza que o material de partida.
Exemplo 2: Efeito de excipientes na taxa de dissolução de melfalan flufenamida liofilizado
Nesta experiência, foi testado o efeito na velocidade de dissolução adicionando excipientes ao processo de secagem por congelação do cloridrato de melfalan flufenamida (Jl). Foram utilizados os excipientes seguintes, todos os quais são agentes de formulação comuns Geralmente Considerados Como Seguros (GRAS) de acordo com a FDA (Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA): - D-manitol, trealose e sacarose; - Cloridrato de trizma e L-histidina; - Polissorbato 80, β-ciclodextrina; J1 foi utilizado em todas as experiências. D-manitol, foi adquirido à Sigma N° 33440; D-( + )-trealose desidratada, foi adquirida à Sigma N° T9449-25 g; Cloridrato de trizma, foi adquirido à Sigma N° T3253-100 g; β-Ciclodextrina hidratada, foi adquirida à Sigma N° 856088-5 g; Polissorbato 80, foi adquirido à Fluka 59924-100 g. A secagem por congelação foi realizada num equipamento Leybold Lyovac GT2. A LCMS (Cromatografia liquido - espetrometria de massa) foi corrida num sistema HP1100 utilizando acetonitrilo - 0,1% de ácido trifluoroacético em água como eluente. Foi utilizada uma coluna ACE C8, 50 x 3 mm e um gradiente de 10-97% de acetonitrilo em 3 min. Os frasquinhos de filtro foram da Whatman, Mini-UniPrep, 0,45 ym. (i) Método A, secagem por congelação O melfalan flufenamida (30,1 mg) foi dissolvido em 5 mL de etanol a 70% com HC1 1 mM, dissolução total em 12 min, a 18-19 °C. A solução foi diluida com água (70 mL) e distribuída (10 mL) em balões de fundo redondo de 250 mL com e sem excipiente (e. g., β-ciclodextrina, 9 mg). Quando todo o material se dissolveu, as soluções foram congeladas por imersão num banho de gelo seco/acetona, a -78 °C. As soluções congeladas foram depois secas por congelação a <0,1 mbar, de um dia para o outro e à temperatura ambiente, a evaporação mantendo as amostras congeladas até à secura. (ii) Método A, medição da velocidade de dissolução
Uma solução de glicose a 5% (10 mL) foi adicionada em uma parte, a 18,5-19 °C, ao material seco por congelação e agitado com um íman. Foram retiradas alíquotas (cerca de 0,3 mL) com seringa de 1 mL em vários tempos e filtradas através de um frasquinho de filtro (0,45 Dm) . O filtrado (8 DL) foi analisado por HPLC. (iii) Método B, secagem por congelação O melfalan flufenamida (10,2 mg) foi dissolvido em 1,67 mL de etanol a 70% com HC1 a 5 mM, dissolução total em 5 min, a 25 °C. A solução foi diluída com água (23,3 mL) e distribuída (10 mL) em balões com e sem excipientes (e. g., β-ciclodextrina, 9 mg). A solução de J1 e excipiente foi dispensada em frasquinhos de plástico com um filtro de 0,45 ym de inserção ajustado (0,25 mL para cada frasquinho). Os frasquinhos foram congelados por imersão num banho de gelo seco/acetona a -78 °C e, depois, mantidos a -20 °C de um dia para o outro num suporte ajustado para os frasquinhos. Os frasquinhos congelados foram cobertos por película de alumina para impedir a contaminação cruzada e mantidos no suporte pré-arrefecido para -20 °C, enquanto se expõe o suporte num secador a <0,1 mbar, de um dia para o outro, a evaporação mantendo as amostras congeladas até à secura. (iv) Método B, medição da velocidade de dissolução
Foi adicionada uma solução de glicose a 5% (0,5 mL), a qual continha um padrão interno (ácido 3-metoxibenzóico, 0,08 mg/mL). Após vários tempos (15 s - 12 min) os conteúdos dos frasquinhos foram filtrados, o filtrado transferido diretamente para frasquinhos de vidro para impedir o vazamento de material não dissolvido para o filtrado e 8 pL do filtrado injetados na LCMS.
Determinação da velocidade de dissolução
Numa primeira abordagem, Método A, soluções aquosas de J1 com diferentes aditivos foram secas por congelação em balões de fundo redondo. A cada composto seco por congelação, foi adicionada uma solução de glicose com agitação controlada. Foram removidas pequenas aliquotas com uma seringa em tempos específicos e filtradas através de um filtro de seringa GHP de 0,45 pm. O grau de dissolução de J1 no filtrado foi depois determinado por HPLC. Este método foi utilizado com melfalan flufenamida seco por congelação por si só e em conjunto com D-manitol, trealose, sacarose, Polissorbato 80 e β-ciclodextrina. O resultado destes testes mostrou que J1 foi completamente dissolvido em 2-4 min, independentemente do excipiente (ver a Fig. 1, sem excipientes, e a Fig. 2, com excipientes. Ver também a Tabela 7) . De facto, a taxa de dissolução para J1 liofilizado com excipientes foi na verdade mais rápida do que poderia ser medida utilizando este método.
Tabela 7. Adições de excipiente a J1 (4 mg) na secagem por congelação, Método A.
Para melhorar a precisão e permitir a medição da dissolução em intervalos mais curtos, foi desenvolvido o Método B. Neste método, soluções aquosas de melfalan flufenamida e excipientes (ver a Tabela 2) foram adicionados a frasquinhos de plástico de 2 mL e secas por congelação. Em seguida, foi adicionada uma solução de glicose com o padrão interno ácido 3-metoxibenzóico, sem agitação. Após variar os tempos (15 s - 6 min) o conteúdo do frasquinho foi filtrado com uma inserção de frasquinho GHP de 0,45 ym, o filtrado transferido para um frasquinho de vidro e o grau de dissolução do cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) determinado por HPLC com padrão interno. A ausência de agitação tornou possível um processo de dissolução mais lento, mais relevante clinicamente e mais fácil de medir a sua cinética.
Com este método, a cinética de dissolução do J1 seco por congelação poderia ser seguida para completar a dissolução após 3-4 min (ver a Fig. 3, sem excipientes e a Fig. 4, com excipientes, ver também a Tabela 8).
Tabela 8. Adições de excipientes a J1 (4 mg) na secagem por congelação, Método B.
* = Exemplo fora das reivindicações A velocidade de dissolução de Jl, com e sem aditivos, determinada com o Método A e Método B, é resumida na Tabela 9.
Tabela 9. Resumo dos tempos de dissolução de J1 com e sem aditivos, Métodos A e B.
* = Exemplo fora das reivindicações
Pureza e recuperação de J1
Uma amostra de cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) foi dissolvida em acetonitrilo aq. a 50% e analisada imediatamente com LCMS (Cromatografia liquida - espetrometria de massa), mostrando apenas um pico (>99%). Verificou-se que a pureza de Jl diretamente após a dissolução em etanol a 70% contendo HC1 1 mM ou HC1 5 mM é cerca de 97%, com um subproduto menor do de cerca de 3%. A quantidade deste subproduto aumentou se a solução foi deixada à temperatura ambiente.
Os resultados demonstram que a velocidade de dissolução do Jl seco por congelação em solução de glicose com agitação foi mais rápida do que poderia ser medido (Método A) , não possibilitando a observação do efeito das adições de excipiente. Utilizando um Método B mais clinicamente relevante sem agitação, a dissolução do melfalan flufenamida seco por congelação em solução de glicose pôde ser seguida até à completude após 3-4 minutos. A adição dos excipientes β-ciclodextrina*, Polissorbato 80*, Manitol* e Trealose* à solução de melfalan flufenamida antes da secagem por congelação deu para todas a dissolução completa abaixo de 1 minuto. A dissolução mais rápida foi dada pela adição de Polissorbato 80*, dando dissolução completa no primeiro ponto temporal de 15 segundos. [* = Exemplo fora das reivindicações]
Exemplo 3: Teste do efeito da concentração do excipiente
Polissorbato 80 na taxa de dissolução do melfalan flufenamida [Exemplo fora das reivindicações] 0 seguinte foi realizado para testar a quantidade do excipiente Polissorbato 80 a ser adicionada no processo de secagem por congelação de melfalan flufenamida e para maximizar a taxa de dissolução numa solução de glicose a 5%. Foi utilizado 0, 10, 50 e 100% de peso de Polissorbato 80, em relação ao melfalan flufenamida. As experiências foram corridas em duplicado. O cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) foi utilizado em todas as experiências. O Polissorbato 80 utilizado foi adquirido à Fluka, 59924-100 g. A secagem por congelação foi realizada num equipamento Leybold Lyovac GT2. A LCMS foi corrida num sistema HP1100 utilizando acetonitrilo - 0,1% de ácido trifluoroacético em água como eluente. Foi utilizada uma coluna ACE C8, 50 x 3 mm e um gradiente de 10-97% de acetonitrilo em 3 min. Os frasquinhos de filtro foram da Whatman, Mini-UniPrep, 0,45 pm. A preparação geral de 2 mg/mL de solução stock de melfalan flufenamida antes da secagem por congelação foi realizada como se segue: 11,0 mg de melfalan flufenamida foram suspensos em solução 10 mM de HC1 em EtOH absoluto (0,5 mL) . A mistura foi agitada durante 30 minutos antes de serem adicionados 0,2 mL de água. A mistura foi agirada durante 10 minutos à temperatura ambiente (solução limpida) antes de ser adicionada a uma solução a 0 °C de água (4,8 mL) . 0,25 mL da solução foram transferidos para um frasquinho de plástico contendo 10%, 50% ou 100% em peso de Polissorbato 80. O frasquinho foi agitado, arrefecido e seco por congelação.
Uma solução de glicose a 5% com um padrão interno de ácido 3-metoxibenzóico foi preparada dissolvendo ácido 3-metoxibenzóico (1,2 mg) em água (15 mL) . A mistura foi agitada durante 1 hora antes 750 mg de glicose serem adicionados enquanto se agitava. Foram adicionados 0,5 mL da 5 solução de glicose a 5% a cada frasquinho de plástico seco por congelação e as misturas foram filtradas, em diferentes momentos, transferidas para um frasquinho de vidro e a dissolução de J1 foi determinada por HPLC.
Determinação da taxa de dissolução O J1 (11 mg) foi suspenso em EtOH (0,5 mL) e agitado durante 30 minutos, à temperatura ambiente, antes de ser adicionada água (5 mL) . A solução foi dividida em 4 balões diferentes contendo 0%, 10%, 50% ou 100% em peso (em relação a Jl) de Polissorbato 80. As soluções foram transferidas para frasquinhos de plástico de 2 mL e secas por congelação, de um dia para o outro.
Uma solução de glicose a 5% com um padrão interno de ácido 3-metoxibenzóico foi adicionada a cada frasquinho sem agitação e as misturas foram filtradas através de uma inserção de frasquinho GHP de 0,45 ym em diferentes momentos (2 - 300 segundos) . O filtrado foi transferido imediatamente para um frasquinho de vidro para impedir o vazamento de material não dissolvido. A quantidade de J1 dissolvido relativamente ao padrão interno foi determinada utilizando HPLC.
Resultados A velocidade de dissolução de J1 (1 mg/mL em solução de glicose a 5%) com, e sem Polissorbato 80, é resumida na Tabela 10 e retratada na Fig. 5.
Tabela 10.
A Tabela 10 mostra que todas as amostras contendo o J1 seco por congelação e o excipiente Polissorbato 80 dissolveram-se muito mais rápido que o J1 seco por congelação na ausência de excipiente. Foi dedicada especial atenção à amostra contendo 10% de Polissorbato 80 e os momentos nesta experiência foram: filtração imediata, 2 segundos, 15 segundos, 30 segundos e 5 minutos. No primeiro ponto temporal onde a amostra foi filtrada imediatamente foi dissolvido aproximadamente 40% e, após 2 segundos, foi dissolvido aproximadamente 70%. A dissolução total foi obtida após 30-60 segundos. A taxa de dissolução do J1 seco por congelação a 1 mg/mL contendo quantidades variadas de Polissorbato 80 numa solução de glicose a 5% de menos de 1 minuto para todas as amostras. A menor quantidade de Polissorbato 80 para dissolução rápida foi entre 10 e 50% em peso.
Exemplo 4: Teste do efeito das concentrações dos excipientes Polissorbato 80, PEG 400 e β-ciclodextrina na taxa de dissolução do melfalan flufenamida [Exemplo fora das reivindicações]
Este exemplo foi realizado para estudar o efeito de diferentes concentrações dos excipientes Polissorbato 80, PEG 400 e β-ciclodextrina, adicionados no processo de secagem por congelação do melfalan flufenamida para maximizar a solubilidade e velocidade de dissolução numa solução de glicose a 5% para o objetivo a longo prazo de desenvolver um material liofilizado, estável em armazenamento e com fácil preparação para dosagem. O cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) foi utilizado em todas as experiências. O polissorbato 80 utilizado foi adquirido à Fluka (59924 - 100 g) , β-ciclodextrina à Aldrich (856088) e PEG 400 à Clariant (100316). A secagem por congelação foi realizada num equipamento
Leybold Lyovac GT2. A LCMS foi corrida num sistema HP1100 utilizando acetonitrilo - 0,1% de ácido trifluoroacético em água como eluente. Foi utilizada uma coluna ACE C8, 50 x 3 mm e um gradiente de 10-97% de acetonitrilo em 3 min. Os frasquinhos de filtro foram da Whatman, Mini-UniPrep, 0,45 ym.
Preparação geral de 2 mg/mL de solução stock de melfalan flufenamida para secagem por congelação
Foram suspensos 11,1 mg de melfalan flufenamida em solução 10 mM de HC1 em EtOH absoluto (0,5 mL) . Amistura foi agitada durante 30 minutos antes de serem adicionados 0,2 mL de água. A mistura foi agitada durante 10 minutos, à temperatura ambiente, (solução limpida) antes de ser adicionada, gota a gota, a uma solução a 0 °C de água (4,8 mL) . 0,25 mL ou 0,5 mL da solução foram transferidos para um frasquinho de plástico contendo os excipientes. O frasquinho foi agitado, arrefecido e seco por congelação.
Experiência de solubilidade
Uma solução de glicose a 5% com um padrão interno foi preparada dissolvendo ácido 3-metoxibenzóico (1,2 mg) em água (15 mL) . A mistura foi agitada durante 1 hora antes 750 mg de glicose serem adicionados enquanto se agitava. 0,2 mL da solução de glicose a 5% foram adicionados a cada frasquinho de plástico seco por congelação e as misturas foram agitadas durante 10-15 segundos e filtradas após 5 minutos. O filtrado foi transferido para um frasquinho de vidro e a solubilidade do melfalan flufenamida foi determinada por HPLC e uma curva de calibração.
Foi utilizada uma solução stock de 2 mg/mL de cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) como em experiências anteriores.
Determinação da solubilidade
Para uma solubilidade de 2,5 mg/mL de Jl em solução de glicose a 5%, foram dispensados 0,25 mL da solução stock para frasquinhos de plástico de 2 mL contendo uma mistura dos excipientes determinados por conceção experimental e as misturas foram arrefecidas imediatamente e secas por congelação.
Os niveis elevados/baixos de cada excipiente (em % em peso relativamente ao melfalan flufenamida) foram como se segue: Polissorbato 80 (8% — 80%), PEG 400 (80% — 400%) e β-ciclodextrina (10% — 50%) . A quantidade mais elevada de cada excipiente foi determinada a partir da base de dados da FDA Inactive Ingredient de fármacos IV-administrados registados. A β-ciclodextrina está na lista de GRAS (Geralmente Reconhecidos como Seguros) da FDA mas não são dadas recomendações para injeções intravenosas para o conhecido da requerente, o que fez com que fosse definido um nivel elevado, bastante conservador. A percentagem em peso de cada excipiente em relação ao cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) (peso) é mostrada na Tabela 11.
Tabela 11. Percentagem em peso de cada excipiente em relação a Jl.
Como é aqui demonstrado noutras experiências, a taxa de dissolução de Jl aumentou marcadamente com a adição de Polissorbato 80 no processo de secagem por congelação. Foram realizadas três experiências para tentar atingir uma solubilidade de 5 mg/mL. Uma solução stock de Jl foi adicionada a 3 frasquinhos de plástico diferentes (exp 12, 13 e 14) contendo
Polissorbato 80 (10%, 50% e 100% em peso em relação ao melfalan flufenamida). As misturas foram arrefecidas imediatamente e secas por congelação.
Uma solução de glicose a 5% com um padrão interno de (ácido 3-metoxibenzóico) foi adicionada a cada frasquinho e os frasquinhos foram agitados e deixados a repousar durante 5 minutos. As misturas foram filtradas através de um frasquinho de filtro GHP de 0,45 ym e o filtrado foi transferido imediatamente para um frasquinho de vidro para impedir o vazamento de material não dissolvido. A quantidade de J1 dissolvido foi determinada utilizando HPLC e uma curva de calibração.
Resultados
As solubilidades de J1 em mg/mL com níveis elevados/baixos dos excipientes Polissorbato 80, PEG 400 e β-ciclodextrina são resumidas na Tabela 12.
Tabela 12. Solubilidade de Jl em mg/mL.
(Continuação)
* As Experiências 15-16 não utilizaram J1 seco por congelação, foi utilizado pó fino na Experiência 15 e grumos maiores foram utilizados na Experiência 16.
Os resultados proporcionados na Tabela 12 demonstram que a solubilidade de J1 aumentou em todas as experiências contendo excipientes em comparação com o J1 não seco por congelação (entrada 15 e 16) . A grande discrepância na solubilidade do J1 não seco por congelação é provavelmente devido ao tamanho de partícula diferente no lote, dado que a entrada 15 foi uma suspensão de pó branco fino, enquanto a entrada 16 foram grumos maiores, dando menor taxa de dissolução e, assim, menor solubilidade do J1 em 5 minutos. A precisão da análise é mostrada nas experiências centrais 9-11 (1,9, 1,8 e 1,7) com concentrações de excipiente idênticas. As 3 amostras com
Polissorbato 80 como o excipiente (10, 50 e 100%) apresentaram uma solubilidade de 1,0, 1,2 e 1,4 mg/mL, respetivamente.
As entradas com uma mistura dos excipientes Polissorbato 80, Peg 400 e β-ciclodextrina apresentaram diversas combinações com solubilidades de ou próximas de 2,0 mg/mL. As solubilidades mais elevadas determinadas 2,0 (entradas 3, 5 e 7) foram atingíveis apenas com niveis elevados de PEG 400, originando liquidos ou semissólidos após a secagem por congelação.
As amostras com menor quantidade de PEG 400 (entradas 2, 4, 6 e 8) formaram um pó fofo branco após a secagem por congelação, com a solubilidade mais elevada determinadas de 1,9 mg/mL na entrada 8. Isto levou ao teste de se uma solubilidade maior poderia ser obtida reduzindo a quantidade de PEG 400 e aumentando a quantidade de β-ciclodextrina. Uma amostra adicional (linha 17 na Tabela 12) foi seca por congelação contendo 50% de Polissorbato 80, 80% de PEG 400 e 100% de β-ciclodextrina. A solubilidade de J1 com esta mistura de excipientes foi 1,2 mg/mL.
Os resultados demonstram que a solubilidade máxima de J1 com combinações de excipientes é próxima de 2 mg/mL.
Com a experiência 13 mostrou-se que a solução de J1 com 50% de Polissorbato deu uma solubilidade de, aproximadamente, 1,2 mg/mL por si só, suficiente para uma formulação de 1,0 mg/mL e permitindo a exclusão de PEG 400 e β-ciclodextrina.
Experiências de confirmação visual
Para confirmar a dissolução numa configuração mais clinicamente relevante, foi realizada uma experiência a maior escala em frasquinhos de vidro transparentes ao invés de frasquinhos de plástico. 0 frasquinho 1 continha uma solução de 4,8 mg de cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) e 2,4 mg de Polissorbato 80. Como um controlo, o frasquinho 2 continha 4,8 mg de cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) e nenhum Polissorbato 80. Os frasquinhos foram secos por congelação de um dia para o outro. A cada frasquinho contendo o melfalan Jl seco por congelação como material fofo branco, foram adicionados 4,70 mL de uma solução de glicose a 5% para dar uma concentração de Jl de 1,02 mg/mL. As misturas foram agitadas durante 10-15 segundos e o tubo de teste contendo Jl e 50% de Polissorbato 80 mostrou uma solução limpida após 15 segundos, ver a Fig. 6, frasquinho da esquerda. O tubo de referência com Jl seco por congelação sem o Polissorbato mostrou pequenas partículas e não foi totalmente dissolvido após 30 minutos, ver a Fig. 6, frasquinho da direita. A análise de LC-MS revelou que a pureza de melfalan flufenamida após 30 minutos foi >95%, em ambos os frasquinhos.
Os resultados aqui proporcionados demonstram que a solubilidade de Jl em solução de glicose a 5% poderia ser aumentada utilizando uma mistura dos excipientes Polissorbato 80, Peg 400 e β-ciclodextrina para 1,9 mg/mL. Uma tal mistura de excipientes com Jl resultou num sólido fofo branco na liofilização. A liofilização de J1 com 50% em peso de Polissorbato 80, resultou num sólido fofo branco que é rapidamente dissolvido em solução de glicose a 5%. A concentração de saturação de 1,2 mg/mL é suficiente para utilização numa configuração clínica para preparação de dosagem a 1,0 mg/mL.
Exemplo 5: Teste de estabilidade [Exemplo fora das reivindicações ] 0 objetivo da primeira parte deste estudo foi investigar a taxa de dissolução do cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) (seco por congelação em conjunto com Polissorbato 80) em solução de glicose a 5%. A velocidade de dissolução de Jl (seco por congelação) em solução de glicose a 5% contendo Polissorbato 80 será medida noutra experiência.
Por fim, será medida a velocidade de dissolução de Jl não seco por congelação em solução de glicose a 5% contendo Polissorbato 80. A segunda parte é uma investigação da degradação de Jl em duas preparações diferentes a temperatura elevada. A primeira preparação foi um sólido seco por congelação contendo polissorbato 80 e a segunda foi uma solução a 25 mg/mL de Jl em N,N-dimetilacetamida (DMA). A degradação foi seguida durante 1 mês, a +40 °C, utilizando duas preparações (i) Determinação da taxa de dissolução.
Foi adicionada uma solução de glicose a 5% a cada frasquinho de plástico contendo J1. Os frasquinhos foram agitados e filtrados em diferentes momentos. 0 filtrado foi transferido para frasquinhos de vidro e a quantidade de J1 dissolvido foi determinada por HPLC. (ii) Conceção do estudo de estabilidade acelerada. 10 Frasquinhos com J1 seco por congelação e Polissorbato 80, e 10 frasquinhos de solução de J1 em DMA, foram armazenados a 40 °C, durante 1 mês. Dois frasquinhos do material seco por congelação (denominados 1 e 2 secos por congelação na Tabela abaixo) e um frasquinho da solução de DMA (denominado DMA na Tabela 1 abaixo) foram retirados na câmara a 40 °C e armazenados a -20 °C e analisados ao mesmo tempo para o ensaio e pureza de J1. Os tempos da amostra foram 0, 1, 3, 10 e 30 dias. Cada frasquinho seco por congelação continha 0,25 mg de J1. A solução a 25 mg/mL em DMA foi da Oncopeptides. (iii) Análise e Resultados
As amostras secas por congelação foram dissolvidas em 500 yL de DMA em frasquinhos de filtro Whatman de 0.45 ym. As amostras foram submetidas a vórtex brevemente antes de pressionar as duas partes do frasquinho uma contra a outra e, assim, filtrando a amostra. As amostras de solução a 25 mg/mL foram diluidas com DMA colocando em aliquotas 20 yL de solução para frasquinhos de HPLC e diluído com 980 yL de DMA. Foram injetados 4 yL no sistema cromatográfico. A estabilidade foi avaliada como a pureza relativa, dado que existiu uma ligeira variação na quantidade de J1 nos frasquinhos seco por congelação. Utilizando a pureza relativa, cada amostra é padronizada contra si própria e o efeito de variar a quantidade de J1 é minimizado no resultado da estabilidade. A velocidade de dissolução de J1 em glicose a 5% na presença de PS é resumida na Tabela 13:
Tabela 13: Resumo das experiências de dissolução.
Resultados do teste de estabilidade
Tabela 14. Resultados do teste de estabilidade a 40 °C, comparação entre a solução de DMA e J1 seco por congelação a +40 °C / Humidade Relativa Ambiente
Os resultados na Tabela 14 mostram que o material seco por congelação é essencialmente inalterado durante o período de teste. Pode ser observada apenas uma pequena alteração na pureza. Também a taxa de dissolução do J1 seco por congelação a 1 mg/mL numa solução de glicose a 5% foi abaixo de 1 min na presença de Polissorbato 80. A taxa de dissolução de J1 não seco por congelação a 1 mg/mL numa solução de glicose a 5% contendo Polissorbato 80 foi estimada como sendo 1-2 min. O J1 na solução de DMA diminuiu, significativamente, durante o armazenamento a +40 °C durante um mês. A quantidade relativa diminuiu de 96,8% para 86,9%. O J1 armazenado como um sólido seco por congelação mostrou apenas uma pequena degradação de 98,7% para 98,3% durante o mesmo período de tempo.
Claims (12)
- REIVINDICAÇÕES1. Preparação farmacêutica liofilizada compreendendo (i) cloridrato de melfalan flufenamida (Jl); e (ii) sacarose.
- 2. Preparação farmacêutica liofilizada de acordo com a reivindicação 1, em que a quantidade de sacarose é 10-100% em peso do referido cloridrato de melfalan flufenamida (Jl).
- 3. Preparação farmacêutica liofilizada de acordo com a reivindicação 1 ou 2, a qual é livre ou substancialmente livre, de solventes orgânicos.
- 4. Composição farmacêutica consistindo de uma preparação farmacêutica liofilizada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e uma solução fisiologicamente aceitável, a referida solução fisiologicamente aceitável é uma solução de glicose.
- 5. Preparação farmacêutica liofilizada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, para utilização como um medicamento.
- 6. Preparação farmacêutica liofilizada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, para utilização no tratamento e/ou prevenção de cancro.
- 7. Preparação farmacêutica liofilizada para utilização de acordo com a reivindicação 6, em que o referido cancro é qualquer um de cancro do ovário, cancro do pulmão, cancro da bexiga, mesotelioma, mieloma múltiplo, cancro da mama ou cancro hematológico.
- 8. Método para preparar a preparação farmacêutica liofilizada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, no qual: a. o cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) é dissolvido num solvente orgânico para obter uma solução de cloridrato de melfalan flufenamida (Jl); b. é adicionada água à solução de cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) de modo a obter uma solução aquosa de cloridrato de melfalan flufenamida (Jl), numa concentração de 0,2-3,0 mg/mL; c. é adicionada sacarose à solução de cloridrato de melfalan flufenamida (Jl); e d. a solução aquosa de cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) contendo sacarose é submetida a liofilização.
- 9. Método de acordo com a reivindicação 8, no qual: a. o cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) é dissolvido num solvente orgânico; b. é adicionada água à solução obtida no passo a) de modo a obter uma solução do referido cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) numa concentração de 0,2-3,0 mg/mL; c. é adicionada sacarose à solução obtida no passo b); e d. a solução obtida no passo c) é submetida a liofilização.
- 10. Método de acordo com a reivindicação 8 ou 9, em que o solvente orgânico é selecionado de qualquer um de etanol, etanol contendo ácido, glicerina, propilenoglicol, álcool benzilico, dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona, isopropanol, n-butanol, terc-butanol, éter metil-terc-butílico, propilenoglicol, dimetilsulfóxido, tetra-hidrofurano, 2-metil-tetra-hidrofurano, acetona, dimetilformamida, acetonitrilo, dioxano, ácido acético, ácido láctico, ácido propiónico, n-butanol, isopropanol, n-propanol, terc-butanol, sec-butanol, metanol, e uma mistura de etanol e água.
- 11. Utilização de sacarose, numa preparação liofilizada de cloridrato de melfalan flufenamida (Jl), para diminuir o tempo de reconstituição da preparação liofilizada de cloridrato de melfalan flufenamida (Jl), quando reconstituída num solvente aquoso.
- 12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que o referido cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) é dissolvido em etanol antes de submeter o referido cloridrato de melfalan flufenamida (Jl) à referida sacarose.
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