RU2597154C2 - Лиофилизированный препарат цитотоксических дипептидов - Google Patents
Лиофилизированный препарат цитотоксических дипептидов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2597154C2 RU2597154C2 RU2013152751/15A RU2013152751A RU2597154C2 RU 2597154 C2 RU2597154 C2 RU 2597154C2 RU 2013152751/15 A RU2013152751/15 A RU 2013152751/15A RU 2013152751 A RU2013152751 A RU 2013152751A RU 2597154 C2 RU2597154 C2 RU 2597154C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- melphalan
- fluorophenamide
- lyophilized
- solution
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 title abstract description 25
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 title abstract description 22
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 title abstract description 19
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims abstract description 262
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims abstract description 255
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 65
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 36
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 30
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 157
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 123
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 120
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 62
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 47
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 47
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 46
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 29
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 11
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims description 11
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 9
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 9
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 47
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 abstract description 3
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 abstract 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 88
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 87
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 87
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 87
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 77
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 57
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 54
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 44
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 44
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 44
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 44
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 44
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 43
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 40
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 30
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 30
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 29
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 29
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 21
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 21
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 20
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 20
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 20
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 20
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 19
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 19
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 18
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 18
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 18
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 18
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 18
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 13
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 13
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 13
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 12
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- -1 that is Chemical class 0.000 description 12
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 11
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 9
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 2
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGPBUVUVZKQNHD-MDZDMXLPSA-N 2-[2-[3,5-bis(2-hydroxyethoxy)oxolan-2-yl]-2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCCOCC(OCCO)C1OC(OCCO)CC1OCCO RGPBUVUVZKQNHD-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 241000260897 Acidota Species 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100172886 Caenorhabditis elegans sec-6 gene Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical class ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012864 cross contamination Methods 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007792 gaseous phase Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N iodane Chemical compound [125IH] XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000011173 large scale experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229940074409 trehalose dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
- A61K38/105—Bombesin; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F26—DRYING
- F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
- F26B5/00—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat
- F26B5/04—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum
- F26B5/06—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum the process involving freezing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому лиофилизированному фармацевтическому препарату, содержащему цитотоксический дипептид, такой как мелфалан фторфенамид гидрохлорид, и сахарозу, способам его получения, композициям, содержащим лиофилизированный фармацевтический препарат, и к их применению в лечении злокачественных опухолей. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 21 ил., 14 табл., 5 пр.
Description
Область техники
Изобретение относится к лиофилизированным фармацевтическим препаратам, содержащим цитотоксические дипептиды или их фармацевтически приемлемые соли, к способам их получения, композициям, содержащим лиофилизированные фармацевтические препараты, и к их применению в лечении злокачественных опухолей.
Уровень техники
Злокачественная опухоль представляет собой заболевание, которое трудно лечить и которое может быть летальным. В связи с этим, исследования по разработке новых способов лечения злокачественных опухолей постоянно проводятся учеными. Подавляющее большинство злокачественных опухолей представлено в виде солидных опухолей, например рак легких, рак молочной железы, рак предстательной железы, тогда как остальные представляют собой гематологические и лимфоидные злокачественные новообразования, например, лейкозы и лимфомы.
Химиотерапию часто используют в попытках вылечить или временно облегчить заболевание. Так как злокачественные клетки, как правило, быстро делятся, химиотерапия обычно оказывает действие, убивая быстро делящиеся клетки. В широком смысле, большинство химиотерапевтических лекарственных средств оказывают действие, нарушая митоз (т.е. клеточное деление), эффективно воздействуя на быстро делящиеся клетки. Так как эти лекарственные средства вызывают повреждение клеток, их принято называть цитотоксическими. Некоторые лекарственные средства вызывают у клеток апоптоз (так называемую "программируемую гибель клеток"). Часто применяют комбинированную химиотерапию, при которой два или более лекарственных средства, имеющие различные способы действия, применяют совместно для оптимизации противоопухолевого эффекта, минимизации побочных эффектов и предотвращения развития устойчивости. Результаты, получаемые при химиотерапии, различаются в зависимости от типа опухоли. Некоторые опухоли являются очень чувствительными, и тогда лечение с высокой вероятностью ведет к исцелению.
Химиотерапевтические лекарственные средства можно, в общем, разделить на алкилирующие средства, антиметаболиты, антрациклины, растительные алкалоиды, ингибиторы топоизомераз и другие противоопухолевые средства. Лекарственные средства нарушают клеточное деление или синтез ДНК.
Алкилирующие средства, такие как лекарственные средства, полученные на основе азотистого иприта, то есть производные бис(2-хлорэтил)амина, используют в качестве химиотерапевтических лекарственных средств при лечении широкого спектра опухолевых заболеваний. Алкилирующие средства обладают способностью ковалентно присоединять алкильные группы к электроотрицательным сайтам в клетке. Таким образом, эти средства действуют, повреждая функционирование клетки, за счет образования ковалентных связей с гетероатомами в биологически важных молекулах, таких как РНК, ДНК и белки. Примерами алкилирующих средств являются мехлоретамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, ифосфамид, темозоломид и мелфалан, который химически модифицирует ДНК клетки.
В WO 01/96367 описаны алкилирующие ди- и трипептиды и одна или две дополнительные аминокислоты или производные аминокислот. Было показано, что эти производные обладают повышенной эффективностью против ряда типов опухолей.
Мелфалан, т.е. p-[бис-(2-хлорэтил)амино]фенилаланин, представляет собой конъюгат азотистого иприта и аминокислоты фенилаланин, который был синтезирован в середине 1950-ых (патент США № 3032584). Это классическое алкилирующее вещество быстро стало значимым лекарственным средством в области химиотерапии и по-прежнему сохраняет важность при лечении, например, миеломы. Клиническое применение мелфалана в лечении солидных опухолей на поздней стадии имеет, однако, ограниченную эффективность. В ходе поисках более избирательно действующих на злокачественные клетки веществ были синтезированы аналоги мелфалана.
В работе Larionov L. F., Cancer Res (1961), 21, 99-104 описаны различные производные на основе мелфалана.
В файлах реестра STN RN: 1060633-95-5, RN: 88 7609-28-1, RN 790650-89-4, RN: 781606-39-1, RN: 773046-98-3, RN: 767621-58-9, RN: 760165-58-0 и RN: 757941-61-0 описаны различные производные на основе мелфалана.
В работе Koltun, M et al., Biopharmaceutics & Drug disposition (210), 31, 450-454 описаны формы мелфалана.
В работе Ma D Q et al., International Journal of Pharmaceutics (1999), 189, 227-234 описаны формы мелфалана.
В работе Murav'ev I et al., Farmatsiya (1978), 27, (2), 13-15 (с рефератом в Chemical Abstracts № 1978:412066) описаны производные на основе мелфалана.
Лиофилизация или замораживание-высушивание представляет собой способ обезвоживания образцов, используемый для хранения или увеличения стабильности, или предотвращения деградации. Благодаря низкому содержанию воды в лиофилизированных препаратах, как правило, около 1-4%, ингибируется воздействие микроорганизмов и ферментов и срок службы препарата, таким образом, увеличивается. При лиофилизации образец, предназначенный для лиофилизации, растворяют в водном растворе и затем замораживают, после чего понижают окружающее давление. Образец затем подвергается сублимации, необязательно за счет воздействия тепла, для переведения замороженной воды напрямую из твердой фазы в газообразную фазу. Итоговое содержание воды в препарате является очень низким, как правило, от 1% до 4%. Лиофилизация является общеупотребительной в области фармацевтики для увеличения срока годности фармацевтических препаратов.
Сущность изобретения
Обычно липофильные производные сложных эфиров дипептидов характеризуются плохой растворимостью в водных растворах. Таким образом, использование органических растворителей, таких как DMA (диметилацетамид), является необходимым для растворения таких дипептидов. Однако органические растворители часто являются токсичными и могут также вызывать повреждения медицинских устройств, используемых для введения дипептидов субъектам, таким как пациенты со злокачественной опухолью. Таким образом, для преодоления проблемы с растворением и предоставлением цитотоксических дипептидов в органическом растворителе, существует необходимость в альтернативных фармацевтических препаратах, содержащих цитотоксические дипептиды, обладающих достаточной растворимостью в физиологически приемлемых растворах.
Настоящее изобретение относится к лиофилизированным препаратам, содержащим этиловый сложный эфир мелфаланил-L-p-фторфенилаланина, также известный как мелфалан фторфенамид, а также его фармацевтически приемлемые соли, в частности, этилового сложного эфира мелфаланил-L-p-фторфенилаланина гидрохлорид, также известный как мелфалан фторфенамида гидрохлорид, или J1.
Один аспект настоящего изобретения относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, содержащему
(i) мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль; и
(ii) по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, включающей
полисорбат; полиэтиленгликоль; β-циклодекстрин; α-циклодекстрин; гидроксипропил-β-циклодекстрин; сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин; лактозу; бензиловый спирт; сукцинат динатрия; пропиленгликоль; Cremophor EL; диметилсульфоксид; D-маннит; трегалозу; сахарозу и аминокислоту.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, растворимому в водном растворе.
Еще один аспект настоящего изобретения относиться к способу получения лиофилизированного фармацевтического препарата, описанного в настоящем изобретении, в котором:
a) мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль растворяют в органическом растворителе для получения раствора мелфалан фторфенамида;
b) воду добавляют к раствору мелфалан фторфенамида для получения водного раствора мелфалан фторфенамида с концентрацией, равной приблизительно 0,2-3,0 мг/мл;
c) по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, включающей полисорбат; полиэтиленгликоль; β-циклодекстрин; α-циклодекстрин; гидроксипропил-β-циклодекстрин; сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин; лактозу; бензиловый спирт; сукцинат динатрия; пропиленгликоль; Cremophor EL; диметилсульфоксид; D-маннит; трегалозу; сахарозу и аминокислоту, добавляют к раствору мелфалан фторфенамида; и
d) водный раствор мелфалан фторфенамида, содержащий эксципиент(ы), подвергают лиофилизации.
Еще один аспект изобретения относится к набору компонентов, включающих первый контейнер, содержащий лиофилизированный фармацевтический препарат, как определено в настоящем изобретении, и второй контейнер, содержащий физиологически приемлемый раствор.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, как определено в настоящем изобретении, для применения в качестве лекарственного средства.
Еще один аспект изобретения относится к набору компонентов, как определено в настоящем изобретении, для применения в качестве лекарственного средства.
Один аспект настоящего изобретения относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, как определено в настоящем изобретении, для применения в лечении и/или профилактике злокачественных опухолей, таких как рак яичников, рак легких, рак мочевого пузыря, мезотелиома, множественная миелома, рак молочной железы и/или любые солидные или гематологические злокачественные опухоли.
Еще один аспект изобретения относится к набору компонентов, как описано в настоящем изобретении, для применения в лечении и/или профилактике злокачественных опухолей, таких как рак яичников, рак легких, рак мочевого пузыря, мезотелиома, множественная миелома, рак молочной железы и/или любые солидные или гематологические злокачественные опухоли.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения и/или профилактике злокачественной опухоли, такой как рак яичников, рак легких, рак мочевого пузыря, мезотелиома, множественная миелома, рак молочной железы и/или любые солидные или гематологические злокачественные опухоли, в котором лиофилизированный фармацевтический препарат, как описано в настоящем изобретении, вводится в терапевтически эффективной дозе пациенту.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем изобретении, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистами в области, к которой относится это изобретение. Хотя способы и вещества, аналогичные или эквивалентные описываемым в настоящем изобретении, можно использовать в практическом осуществлении или тестировании настоящего изобретения, подходящие способы и вещества описаны далее. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упоминаемые в настоящем изобретении, в полном объеме включены в качестве ссылки. В случае конфликта следует использовать настоящее описание, включая определения. Кроме того, вещества, способы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения.
Другие особенности и преимущества по изобретению станут понятны из следующих подробного описания, чертежей, примеров и из формулы изобретения.
Краткое описание чертежей
На фиг.1A-D приведены графики четырех повторенных измерений скорости растворения мелфалан фторфенамида, лиофилизированного без эксципиентов, по способу A, согласно примеру 2. Образцы отбирали в указанные моменты времени и количество растворенного мелфалан фторфенамида определяли с помощью ВЭЖХ. По оси y показано количество мелфалан фторфенамида в мг/мл.
На фиг.2A-E приведены графики измерений скорости растворения мелфалан фторфенамида, лиофилизированного в присутствии эксципиентов, указанных на фигурах, по способу A, согласно примеру 2. Образцы отбирали в указанные моменты времени и количество растворенного мелфалан фторфенамида определяли с помощью ВЭЖХ. По оси y показано количество мелфалан фторфенамида в мг/мл.
На фиг.3 показан график измерения скорости растворения мелфалан фторфенамида без эксципиентов по способу B, согласно примеру 2. Образцы отбирали в указанные моменты времени и количество растворенного мелфалан фторфенамида определяли с помощью ВЭЖХ. По оси y показано количество мелфалан фторфенамида в мг/мл.
На фиг.4A-E приведены графики измерений скорости растворения мелфалан фторфенамида, лиофилизированного в присутствии эксципиентов, указанных на фигурах, по способу В, согласно примеру 2. Образцы отбирали в указанные моменты времени и количество растворенного мелфалан фторфенамида определяли с помощью ВЭЖХ. По оси y показано количество мелфалан фторфенамида в мг/мл.
На фиг.5A-D приведены следующие графики измерений скорости растворения, A: мелфалан фторфенамид, лиофилизированный без Полисорбата 80; B: мелфалан фторфенамид, лиофилизированный в присутствии 10% Полисорбата 80; C: мелфалан фторфенамид, лиофилизированный в присутствии 50% Полисорбата 80; D: мелфалан фторфенамид, лиофилизированный в присутствии 100% Полисорбата 80. Количества приведены по отношению к количеству мелфалан фторфенамида. По оси y показано количество растворенного мелфалан фторфенамида, относительно внутреннего стандарта, определенное при помощи ВЭЖХ.
На фиг.6 показана фотография пробирок с мелфалан фторфенамидом (J1), который после лиофилизации растворили в концентрации, равной 1 мг/мл, в 5% растворе глюкозы, мелфалан фторфенамид (J1) содержит 50% (моль) Полисорбата 80 (слева) и не содержит Полисорбата 80 (справа).
На фиг.7 приведены структурные формулы мелфалан фторфенамида (этиловый сложный эфир L-мелфаланил-L-p-фторфенилаланина), изопропилового сложного эфира L-мелфаланил-L-p-фторфенилаланина (JV28), этилового сложного эфира L-пролинил-L-мелфаланил-L-p-фторфенилаланина (J3).
Подробное описание изобретения
Не лиофилизированные цитотоксические дипептиды или их фармацевтически приемлемые соли могут обладать низкой растворимостью в водных растворах, что может вызывать необходимость использования органических растворителей, таких как DMA (диметилацетамид), для растворения указанных дипептидов или их фармацевтически приемлемых солей. Таким образом, когда цитотоксический дипептид следует ввести пациенту, вещество сначала необходимо растворить в органическом растворителе, таком как DMA, и затем разбавить в растворе для инфузий перед введением пациенту. Пациент, при использовании данного способа, подвергается действию органических растворителей, действие которых может быть вредным для пациента. Кроме того, органический растворитель может повредить медицинские устройства, используемые для введения мелфалан фторфенамида субъектам, таким как пациенты со злокачественной опухолью.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что если некоторые цитотоксические дипептиды или их фармацевтически приемлемые соли лиофилизировать в присутствии эксципиента, итоговый лиофилизированный фармацевтический препарат может иметь более высокую растворимость в физиологически приемлемом растворе. Фактически, растворимость может быть настолько высокой, что стадию растворения цитотоксических дипептидов или их фармацевтически приемлемых солей в органическом растворителе можно опустить, и цитотоксический дипептид можно непосредственно растворить в водном физиологически приемлемом растворе и ввести пациенту. Предпочтительно, указанный цитотоксический дипептид представляет собой мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль.
По прежним способам мелфалан фторфенамид получали после синтеза в виде белого порошка в кристаллической форме. Такую кристаллическую форму можно растворить только в сильнокислых водных растворах, которые для практических целей изготовления недопустимы. Наличие эксципиентов как таковых не достаточно улучшает растворимость. Таким образом, ранее мелфалан фторфенамид вместо этого растворяли в DMA (диметилацетамид) в растворе глюкозы. Препарат является пригодным, но неустойчивым: деградация 7%/час. Кроме того, происходит димеризация и раствор становиться ярко-желтым. Такой способ получения, однако, является ненадежным, и скорость полимеризации варьирует неприемлемым способом.
Таким образом, существует необходимость нахождения альтернативных способов получения препарата, содержащего мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль, являющегося растворимым и обладающего повышенной стабильностью. Кроме того, препарат должен быть водорастворимым, чтобы избежать отрицательных последствий от наличия органического растворителя в продукте, предоставляемом пациенту (такого как DMA).
Один аспект настоящего изобретения относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, содержащему:
(i) мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль; и
(ii) по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, включающей полисорбат; полиэтиленгликоль; β-циклодекстрин; α-циклодекстрин; гидроксипропил-β-циклодекстрин; сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин; лактозу; бензиловый спирт; сукцинат динатрия; пропиленгликоль; Cremophor EL; диметилсульфоксид; D-маннит; трегалозу; сахарозу и аминокислоту.
В одном из вариантов осуществления данного аспекта указанный эксципиент выбирают из группы, включающей Полисорбат 80; ПЭГ 400; лактозу; бензиловый спирт; сукцинат динатрия; пропиленгликоль; ПЭГ 300; Cremophor EL; диметилсульфоксид; D-маннит; трегалозу; сахарозу и гистидин.
В другом варианте осуществления данного аспекта указанный мелфалан фторфенамид представляет собой мелфалан фторфенамида гидрохлорид (J1).
В другом аспекте изобретения предоставляется фармацевтический препарат, содержащий:
(i) мелфалан фторфенамида гидрохлорид (J1); и
(ii) по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, включающей
полисорбат; полиэтиленгликоль; β-циклодекстрин; α-циклодекстрин; гидроксипропил-β-циклодекстрин; сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин; лактозу; бензиловый спирт; сукцинат динатрия; пропиленгликоль; Cremophor EL; диметилсульфоксид; D-маннит; трегалозу; сахарозу и аминокислоту.
В одном из вариантов осуществления данного аспекта указанный по меньшей мере один эксципиент представляет собой полисорбат или полиэтиленгликоль.
В другом варианте осуществления данного аспекта указанный по меньшей мере один эксципиент представляет собой Полисорбат 80.
В другом варианте осуществления данного аспекта указанный по меньшей мере один эксципиент обладает свойствами поверхностно-активного вещества. Такие свойства увеличивают стабильность лиофилизированного фармацевтического препарата. Указанный по меньшей мере один эксципиент, обладающий свойствами поверхностно-активного вещества, может представлять собой полисорбат или полиэтиленгликоль, такие как Полисорбат 80 или ПЭГ 400.
В другом варианте осуществления данного аспекта препарат содержит мелфалан фторфенамида гидрохлорид (J1) и эксципиент Полисорбат 80. Наличие эксципиента Полисорбата 80 увеличивает стабильность лиофилизированного фармацевтического препарата. Кроме того, итоговый препарат не содержит или практически не содержит органических растворителей и, таким образом, менее токсичен.
Изобретение относится к лиофилизированному препарату, являющемуся стабильным в сухой форме и растворимым в водном растворе без присутствия органического растворителя. Хотя ранее было возможно получить лиофилизированный препарат, содержащий только мелфалан фторфенамид, такой препарат растворяется слишком медленно в водных растворах, по сравнению со скоростью деградации. Введение эксципиентов в лиофилизированный препарат, содержащий мелфалан фторфенамид, (за счет использования предварительного раствора в органическом растворителе) значительно повышает скорость растворения, но существенно не влияет на стабильность растворенного мелфалан фторфенамида. В результате, временное окно для растворенного мелфалан фторфенамида расширяется и это улучшает лечение пациентов, например, позволяя использовать меньшую скорость инфузии, когда это необходимо. "Не содержащий органического растворителя" препарат может содержать незначительные количества органического растворителя, как правило менее чем 0,5% (масс./масс.).
Лиофилизированный фармацевтический препарат, содержащий мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль, как описано в настоящем изобретении, представляет собой белый рассыпчатый порошок, в отличие от не лиофилизированного мелфалан фторфенамида или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут быть в форме плотного немного желтоватого порошка.
Как правило, лиофилизация включает четыре стадии, предварительную обработку, замораживание, первичную сушку и вторичную сушку. На стадии предварительной обработки вещество, предназначенное для лиофилизации, подготавливают к лиофилизации, например, изготавливая раствор, имеющий желаемую концентрацию, или смешивая вещество с дополнительными компонентами для получения приемлемых результатов. Стадию замораживания можно проводить в колбе для замораживания-высушивания в бане, охлаждаемой, например, с помощью механической холодильной установки, сухого льда и метанола или жидкого азота. Устройства для замораживания-высушивания доступны для лиофилизации в широком диапазоне. Обычно температура замораживания находится между -50°C и -80°C.
На стадии первичной сушки давление снижают до нескольких миллибар и могут подавать тепло для сублимации воды из вещества. Количество необходимого тепла можно вычислить, используя скрытую теплоту сублимации сублимируемых молекул. Продолжительность этой стадии зависит от условий и может длиться в течение нескольких суток для сохранения структуры вещества.
Цель завершающей стадии, стадии вторичной сушки, заключается в удалении любых молекул размороженной воды. В ходе этой стадии температура может быть выше 0°C для разрушения любых физико-химических взаимодействий между молекулами воды и замороженным веществом.
В контексте настоящего изобретения следует понимать, что мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемая соль являются лиофилизированными. Термин "лиофилизированный фармацевтический препарат, содержащий мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль", таким образом, следует понимать так, что мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемая соль являются лиофилизированными.
Дополнительные аспекты настоящего изобретения предоставляют лиофилизированный мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль, набор компонентов, содержащих такой мелфалан фторфенамид, способы получения такого мелфалан фторфенамида или его фармацевтически приемлемой соли, композиции, содержащие такой лиофилизированный мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль, и их применение.
Термины "лиофилизация", "лиофилизированный" и т.д. могут в данном контексте быть взаимозаменяемыми с терминами "замораживание-высушивание", "замороженный-высушенный" и т.д.
Примеры цитотоксических дипептидов, которые можно лиофилизировать, как описано в настоящем изобретении, изложены в WO 01/96367. N-конец молекулы предпочтительно должен быть незащищенным, таким как амид или карбамат. Это означает, что R4 в формуле I, приведенной в упомянутом изобретении, должен предпочтительно не являться защитной группой, такой как формил, ацетил, или пропионил, или бензоил, так как защищенные формы вещества, в основном, имеют более низкую цитотоксическую активность, чем соответствующие незащищенные формы. Природные аминокислоты относятся к аминокислотам, которые в норме присутствуют и выполняют свои функции в живых организмах. Модифицированные аминокислоты относятся к аминокислотам, модифицированным каким-либо способом, по химической структуре и химическому составу, отличающихся от природных аминокислот. Примером природной циклической аминокислоты является пролин. Примерами ароматических аминокислот являются фенилаланин, тирозин, триптофан и гистидин.
Цитотоксические дипептиды, такие как мелфалан фторфенамид, могут также содержать не природные пропорции изотопов по одному или нескольким из их атомов. Например, вещества могут нести метку в виде радиоактивного изотопа, такого, как, например, тритий (3H), дейтерий (2H), йод-125 (125I) или углерод-14 (14C).
Цитотоксический дипептид мелфалан фторфенамид явно отличается от мелфалана:
Различие в структуре (мелфалан фторфенамид содержит этиловый сложный эфир на C-конце, тогда как мелфалан содержит карбоновую кислоту. Мелфалан тем самым представляет собой цвиттер-ион, а мелфалан фторфенамид не является таковым).
Различие в размере (мелфалан фторфенамид представляет собой дипептид, т.е. он приблизительно в два раза больше мелфалана).
Различие в липофильности, так как мелфалан фторфенамид явно более липофильный.
Различие в стабильности в водных растворах. Мелфалан в 10000 раз более стабилен в водных растворах, по сравнению с J1. J1 быстро гидролизуется в воде.
Различие в путях деградации. Основной путь деградации мелфалан фторфенамида включает гидролиз этилового сложного эфира, тогда как основной путь деградации мелфалана относится к реактивности (хлор)алкильных групп.
На основании вышеуказанных различий, но не ограничиваясь ими, становится ясно, что идеи, относящиеся к мелфалану и, в частности, к препаратам и составам с ним, не относятся к мелфалан фторфенамиду и препаратам и составам с ним.
Включение по меньшей мере одного эксципиента (такого как Полисорбат 80, обладающего свойствами поверхностно-активного вещества) предоставляет лиофилизированный препарат, который является стабильным как таковой и растворяется в водном растворителе без присутствия органического растворителя с достаточной скоростью, по сравнению со скоростью деградации, и таким образом являющийся полезным в терапии и менее токсичным.
Лиофилизированный фармацевтический препарат по изобретению может содержать только мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль, или смесь мелфалан фторфенамида с одним или несколькими другими цитотоксическими дипептидами или их фармацевтически приемлемыми солями. Дополнительно, лиофилизированный фармацевтический препарат может содержать смесь двух или более различных фармацевтически приемлемых солей.
Один аспект изобретения относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, содержащему:
(i) мелфалан фторфенамид; и
ii) комбинацию двух или более эксципиентов, выбранных из группы, включающей полисорбат; полиэтиленгликоль; β-циклодекстрин; α-циклодекстрин; гидроксипропил-β-циклодекстрин; сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин; лактозу; бензиловый спирт; сукцинат динатрия; пропиленгликоль; Cremophor EL; диметилсульфоксид; D-маннит; трегалозу; сахарозу и аминокислоту.
Еще один аспект изобретения относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, содержащему:
(i) мелфалан фторфенамида гидрохлорид (J1); и
(ii) комбинацию двух или более эксципиентов, выбранных из группы, включающей полисорбат; полиэтиленгликоль; β-циклодекстрин; α-циклодекстрин; гидроксипропил-β-циклодекстрин; сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин; лактозу; бензиловый спирт; сукцинат динатрия; пропиленгликоль; Cremophor EL; диметилсульфоксид; D-маннит; трегалозу; сахарозу и аминокислоту.
В одном из вариантов осуществления данного аспекта указанная комбинация эксципиентов представляет собой смесь Полисорбата 80 и ПЭГ 400.
Фармацевтически приемлемые соли по всем аспектам настоящего изобретения могут представлять собой, например, соль присоединения кислоты вещества, описываемого в настоящем изобретении, являющегося достаточно основным, например, соль присоединения кислоты, например, неорганической или органической кислоты, например, соляной, бромистоводородной, азотной, метансульфоновой, серной, фосфорной, трифторуксусной, пара-толуолсульфоновой, 2-мезитиленсульфоновой, лимонной, уксусной, винной, фумаровой, молочной, янтарной, яблочной, малоновой, малеиновой, 1,2-этандисульфоновой, адипиновой, аспарагиновой, бензолсульфоновой, бензойной, этансульфоновой или никотиновой кислоты.
В настоящем изобретении, при использовании термина "мелфалан фторфенамид" также подразумевается его фармацевтически приемлемая соль(и), даже если это не указано явно.
Как указано выше, когда мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль лиофилизируют в присутствии фармацевтически приемлемого эксципиента, такого как любой выбранный из полисорбата; полиэтиленгликоля; β-циклодекстрина; α-циклодекстрина; гидроксипропил-β-циклодекстрина; сульфобутилового эфира-β-циклодекстрина; лактозы; бензилового спирта; сукцината динатрия; пропиленгликоля; Cremophor EL; диметилсульфоксида; D-маннита; трегалозы; сахарозы и аминокислоты; можно получить неожиданно высокое увеличение растворимости лиофилизированного фармацевтического препарата, позволяющее непосредственно растворять лиофилизированный мелфалан фторфенамид в водном растворе, таком как физиологически приемлемый раствор. В отличие от не лиофилизированного мелфалан фторфенамида, который невозможно растворить непосредственно в водном растворе, а сначала необходимо растворить в органическом растворителе, перед разбавлением в водном растворе. Таким образом, в настоящем изобретении предоставляется лиофилизированный фармацевтический препарат, содержащий мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль, где мелфалан фторфенамид лиофилизирован в присутствии эксципиента. Предпочтительно, указанный эксципиент выбирают из полисорбата или полиэтиленгликоля, таких как Полисорбат 80 или ПЭГ 400.
Мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль можно лиофилизировать в присутствии одного или нескольких эксципиентов (например, одного, двух, трех, четырех, пяти или более эксципиентов). Примеры эксципиентов, которые можно использовать, как описано в настоящем изобретении, включают в качестве неограничивающих примеров полисорбаты, такие как Полисорбат 20, Полисорбат 40, Полисорбат 60 и Полисорбат 80; полиэтиленгликоли, такие как ПЭГ 400 и ПЭГ 300; β-циклодекстрин, α-циклодекстрин, сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин, лактозу, бензиловый спирт, сукцинат динатрия, пропиленгликоль, Cremophor EL, диметилсульфоксид, D-маннит, трегалозу, сахарозу и аминокислоты, такие как гистидин.
В одном из аспектов изобретения эксципиент выбирают любым из Полисорбата 80; ПЭГ 400; β-циклодекстрина; α-циклодекстрина; гидроксипропил-β-циклодекстрина; сульфобутилового эфира-β-циклодекстрина; лактозы; бензилового спирта; сукцината динатрия; пропиленгликоля; ПЭГ 300; Cremophor EL; диметилсульфоксида; D-маннита; трегалозы; сахарозы и гистидина.
В одном из аспектов изобретения эксципиент выбирают из Полисорбата 80; ПЭГ 400; лактозы; бензилового спирта; сукцината динатрия; пропиленгликоля; ПЭГ 300; Cremophor EL; диметилсульфоксида; D-маннита; трегалозы; сахарозы и гистидина, или комбинации двух или более указанных эксципиентов.
В одном из вариантов осуществления данного аспекта эксципиент выбирают из Полисорбата 80 и ПЭГ 400, или комбинации указанных двух эксципиентов.
Количество эксципиента, такого как Полисорбат 80, ПЭГ 400 или β-циклодекстрин, составляет, как правило, приблизительно 10-100% по массе относительно количества мелфалан фторфенамида, как, например, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20 или 10% по массе относительно количества мелфалан фторфенамида.
В еще одном из аспектов изобретения количество эксципиента, такого как Полисорбат 80, ПЭГ 400 или β-циклодекстрин, составляет, как правило, приблизительно 10-50% по массе относительно количества мелфалан фторфенамида, как, например, 50, 40, 30, 20 или 10% по массе относительно количества мелфалан фторфенамида.
В одном из вариантов осуществления данного аспекта эксципиент представляет собой Полисорбат 80 или ПЭГ 400 и его количество составляет, как правило, приблизительно 10-50% по массе относительно количества мелфалан фторфенамида, как, например, 50, 40, 30, 20 или 10% по массе относительно количества мелфалан фторфенамида.
Еще один из аспектов изобретения относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, содержащему:
(i) мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль; и
(ii) по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, включающей Полисорбат 80; ПЭГ 400; β-циклодекстрин; α-циклодекстрин; гидроксипропил-β-циклодекстрин; сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин; лактозу; бензиловый спирт; сукцинат динатрия; пропиленгликоль; ПЭГ 300; Cremophor EL; диметилсульфоксид; D-маннит; трегалозу; сахарозу и гистидин;
где количество эксципиента составляет приблизительно 10-100% по массе относительно мелфалан фторфенамида.
В одном из вариантов осуществления данного аспекта по меньшей мере один эксципиент выбирают из Полисорбата 80 и ПЭГ 400.
В другом варианте осуществления данного аспекта мелфалан фторфенамид представляет собой мелфалан фторфенамида гидрохлорид (J1).
Еще один из аспектов изобретения относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, содержащему:
(i) мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль; и
(ii) по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, включающей:
Полисорбат 80; ПЭГ 400; β-циклодекстрин; α-циклодекстрин; гидроксипропил-β-циклодекстрин; сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин; лактозу; бензиловый спирт; сукцинат динатрия; пропиленгликоль; ПЭГ 300; Cremophor EL; диметилсульфоксид; D-маннит; трегалозу; сахарозу и гистидин;
где количество эксципиента составляет приблизительно 10-50% по массе относительно мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1).
В одном из вариантов осуществления данного аспекта по меньшей мере один эксципиент выбирают из Полисорбата 80 и ПЭГ 400.
В другом варианте осуществления данного аспекта мелфалан фторфенамид представляет собой мелфалан фторфенамида гидрохлорид (J1).
Еще один из аспектов изобретения относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, содержащему:
(i) мелфалан фторфенамида гидрохлорид (J1); и
(ii) по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, включающей:
Полисорбат 80; ПЭГ 400; β-циклодекстрин; α-циклодекстрин; гидроксипропил-β-циклодекстрин; сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин; лактозу; бензиловый спирт; сукцинат динатрия; пропиленгликоль; ПЭГ 300; Cremophor EL; диметилсульфоксид; D-маннит; трегалозу; сахарозу и гистидин;
где количество эксципиента составляет приблизительно 10-100% по массе относительно мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1).
В одном из вариантов осуществления данного аспекта по меньшей мере один эксципиент выбирают из Полисорбата 80 и ПЭГ 400.
Еще один из аспектов изобретения относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, содержащему:
(i) мелфалан фторфенамида гидрохлорид (J1); и
(ii) по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, включающей Полисорбат 80; ПЭГ 400; β-циклодекстрин; α-циклодекстрин; гидроксипропил-β-циклодекстрин; сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин; лактозу; бензиловый спирт; сукцинат динатрия; пропиленгликоль; ПЭГ 300; Cremophor EL; диметилсульфоксид; D-маннит; трегалозу; сахарозу и гистидин;
где количество эксципиента составляет приблизительно 10-50% по массе относительно мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1).
В одном из вариантов осуществления данного аспекта по меньшей мере один эксципиент выбирают из Полисорбата 80 и ПЭГ 400.
В одном из вариантов осуществления изобретения количество эксципиента, такого как Полисорбат 80 или ПЭГ 400, может достигать количества вплоть до клинически приемлемого.
При использовании в качестве единственного эксципиента, количество Полисорбата 80 или ПЭГ 400, составляет, например, приблизительно 50% по массе относительно количества мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1).
Один из аспектов изобретения относится к комбинации эксципиентов Полисорбата 80 и ПЭГ 400.
Один из аспектов изобретения относится к комбинации эксципиентов Полисорбата 80, ПЭГ 400 и β-циклодекстрина, такой как 80% по массе Полисорбата 80, 80% по массе ПЭГ 400 и 50% по массе β-циклодекстрина относительно количества мелфалан фторфенамида. Лиофилизированный фармацевтический препарат, содержащий производное мелфалана или его фармацевтически приемлемую соль, может, в соответствии с изобретением, включать один или несколько производных мелфалана или их фармацевтически приемлемые соли и один или несколько эксципиентов, как определено в настоящем изобретении.
Как указано выше, один из эффектов от присутствия эксципиента во время лиофилизации заключается в том, что итоговый лиофилизированный фармацевтический препарат, содержащий мелфалан фторфенамид, имеет улучшенную растворимость в водных растворах, таких как физиологически приемлемый раствор, по сравнению с мелфалан фторфенамидом, лиофилизированным без эксципиента, как описано в настоящем изобретении. В частности, растворимость в водных растворах мелфалан фторфенамида, лиофилизированного в присутствии эксципиента(ов), выше, по сравнению с растворимостью не лиофилизированного вещества. Такое повышение растворимости мелфалан фторфенамида, в частности, лиофилизированного в присутствии эксципиента, как описано в настоящем изобретении, по сравнению с не лиофилизированным веществом, имеет существенные преимущества в том, что касается введения мелфалан фторфенамида пациенту.
Из-за низкой растворимости не лиофилизированного мелфалан фторфенамида в водных физиологически приемлемых растворах, используемых для введения лекарственного средства пациенту, необходимо сначала растворять не лиофилизированный мелфалан фторфенамид в органическом растворителе, таком как DMA. Мелфалан фторфенамид, таким образом, часто хранят растворенным в DMA. Ранее не было возможности непосредственно растворять мелфалан фторфенамид в водном растворе, а приходилось использовать органические растворители. После растворения в органическом растворителе, полученный раствор мелфалан фторфенамида в органическом растворителе можно растворить в физиологически приемлемом растворе для введения субъекту.
Так как мелфалан фторфенамид является очень токсичным, то для минимизации контакта медицинского персонала с таким лекарственным средством используются специальные устройства для переноса лекарственного средства после растворения в органическом растворителе в раствор для введения. Эти переносящие устройства часто представляют собой пластиковые трубки, содержащие поликарбонат. Однако такие трубки чувствительны к и могут повреждаться органическим растворителем, таким как DMA. Таким образом, в случаях, когда лекарственное средство, которое следует ввести, растворено в таком органическом растворителе, может быть невозможным использование переносящих устройств и растворенное лекарственное средство вместо этого необходимо напрямую добавлять в физиологически приемлемый раствор, используемый для введения, непосредственно перед введением пациенту. Это может быть вредным для медицинских сотрудников, подвергающихся риску контакта с токсичным лекарственным средством.
Как указано выше, лиофилизация мелфалан фторфенамида повышает его растворимость в физиологически приемлемых растворах. Такое повышение может быть даже более выраженным, когда мелфалан фторфенамид лиофилизирован в присутствии одного или нескольких эксципиентов. Как описано в настоящем изобретении, когда мелфалан фторфенамид лиофилизирован в присутствии эксципиента, как описано в настоящем изобретении, растворимость мелфалан фторфенамида может увеличиться, по сравнению с не лиофилизированным мелфалан фторфенамидом. Использования органического растворителя, такого как DMA, для предварительного растворения мелфалана фторфенамида можно, таким образом, избежать.
Мелфалан фторфенамид, лиофилизированный в присутствии по меньшей мере одного эксципиента, такого как полисорбат, например, представляющий собой Полисорбат 80; полиэтиленгликоль, например, представляющий собой ПЭГ 400 или ПЭГ 300; β-циклодекстрин; α-циклодекстрин; гидроксипропил-β-циклодекстрин; сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин; лактоза; бензиловый спирт; сукцинат динатрия; пропиленгликоль; Cremophor EL; диметилсульфоксид; D-маннит; трегалоза; сахароза; или аминокислота, такая как гистидин; или комбинации двух или более этих эксципиентов; можно непосредственно растворять в физиологически приемлемом растворе, таком как приблизительно 4,5-5,5% масс., например, приблизительно 5% масс. растворе глюкозы или водном растворе NaCl (например, приблизительно 0,9% масс. NaCl). В связи с этим, устройства, содержащие поликарбонат и используемые для введения мелфалан фторфенамида, можно использовать, минимизируя риск контакта медицинского персонала с лекарственным средством. Также, таким образом, введения токсичного DMA пациенту можно избежать. Это позволяет непосредственно изготавливать раствор, содержащий мелфалан фторфенамид с концентрацией, подходящей для введения пациенту. Альтернативно, можно сначала изготовить концентрированный раствор, содержащий лиофилизированный фармацевтический препарат, содержащий мелфалан фторфенамид, в физиологически приемлемом растворе и затем перенести его в мешок для инфузий, используя общеупотребительные переносящие устройства.
Также, когда мелфалан фторфенамид растворяют в DMA возможно образование аддуктов мелфалан фторфенамида и DMA. Используя лиофилизированный фармацевтический препарат, получаемый в соответствии с изобретением, возможно растворять лиофилизированный мелфалан фторфенамид непосредственно в физиологически приемлемом растворе, избегая необходимости предварительного растворения мелфалан фторфенамида в DMA. Вследствие этого, образования аддуктов DMA и мелфалан фторфенамида можно избежать и ни аддукт, ни сам DMA не вводить пациенту.
Также в настоящем изобретении предоставляется фармацевтическая композиция, содержащая лиофилизированный фармацевтический препарат, содержащий мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в настоящем изобретении, необязательно полученный способом изготовления такого лиофилизированного препарата, описанным в настоящем изобретении. Такая фармацевтическая композиция может дополнительно содержать физиологически приемлемый раствор, такой как водный раствор NaCl (например, приблизительно 0,9% масс.) или раствор глюкозы (например, приблизительно 4,5-5,5% масс., как, например, приблизительно 5% масс. глюкозы). Данная фармацевтическая композиция может представлять собой концентрированный раствор, предназначенный для разбавления перед введением субъекту, или раствор, позволяющий непосредственное введение пациенту.
Благодаря повышенной растворимости мелфалан фторфенамида после лиофилизации в присутствии одного или нескольких эксципиентов, как описано в настоящем изобретении, возможно получить раствор мелфалан фторфенамида, такой как фармацевтическая композиция, содержащая мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль, практически не содержащий органических растворителей, таких как DMA, дихлорметан, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, этилацетат, ацетон, диметилформамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, диоксан, простой диэтиловый эфир, уксусная кислота, н-бутанол, изопропанол, н-пропанол, трет-бутанол, втор-бутанол, метанол, этанол и уксусная кислота. Под "практически не содержит" в настоящем изобретении подразумевается, что фармацевтическая композиция содержит только незначительные количества органического растворителя, как, например, в общей сложности менее чем приблизительно 0,1% масс. органического растворителя. В одном из аспектов, лиофилизированный препарат или фармацевтическая композиция не содержат каких-либо измеряемых количеств органического растворителя. Такие препараты являются менее токсичными и, таким образом, лучше переносятся пациентом, т.е. вызывают меньше побочных эффектов, таких как рвота, тошнота или другие общие симптомы, при инфузии.
В одном из аспектов изобретения предоставляется лиофилизированный фармацевтический препарат, как описано в настоящем изобретении, не содержащий или практически не содержащий органических растворителей.
Фармацевтическая композиция может состоять из лиофилизированного фармацевтического препарата, как описано в настоящем изобретении, содержащего мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль, и физиологически приемлемого раствора, такого как раствор глюкозы. Как описано в настоящем изобретении ранее, производное мелфалана может представлять собой мелфалан фторфенамид или смесь мелфалан фторфенамида и одного или нескольких других цитотоксических дипептидов, либо лиофилизированных совместно, либо раздельно.
Фармацевтическую композицию можно получать, растворяя мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль в физиологически приемлемом растворе. Способ получения фармацевтической композиции, включающий стадию растворения лиофилизированного фармацевтического препарата, содержащего мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль, в физиологически приемлемом растворе, таким образом, также предоставляется в настоящем изобретении.
Формулировка "физиологически приемлемый раствор", как определено в настоящем изобретении, подразумевает водный раствор, такой как раствор NaCl (такой как приблизительно 0,9% масс. NaCl) или раствор глюкозы, такой как приблизительно 4,5-5,5% масс. глюкозы, например, приблизительно 5% масс., или другой физиологически приемлемый раствор. Любой такой раствор может необязательно являться буфером.
Фармацевтическая композиция, содержащая лиофилизированный мелфалан фторфенамид и физиологически приемлемый раствор для непосредственного введения пациенту, как правило, содержит мелфалан фторфенамид в концентрации, равной приблизительно 1 мг/мл или менее, как, например, приблизительно 0,2 мг/мл. Однако фармацевтическая композиция может содержать мелфалан фторфенамид в концентрации до приблизительно 4 мг/мл, для разбавления в физиологически приемлемом растворе перед введением пациенту.
Один из аспектов изобретения предоставляет способ изготовления лиофилизированного фармацевтического препарата, в котором:
a) мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль растворяют в органическом растворителе для получения раствора мелфалан фторфенамида;
b) воду добавляют к раствору мелфалан фторфенамида для получения водного раствора мелфалан фторфенамида, с концентрацией, равной приблизительно 0,2-3,0 мг/мл;
c) по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, включающей полисорбат; полиэтиленгликоль; β-циклодекстрин; α-циклодекстрин; гидроксипропил-β-циклодекстрин; сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин; лактозу; бензиловый спирт; сукцинат динатрия; пропиленгликоль; Cremophor EL; диметилсульфоксид; D-маннит; трегалозу; сахарозу и аминокислоту, добавляют к раствору мелфалан фторфенамида; и
d) водный раствор мелфалан фторфенамида, содержащий эксципиент(ы), подвергают лиофилизации.
В одном из вариантов осуществления данного аспекта предоставляется способ, в котором:
a) мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль растворяют в органическом растворителе;
b) воду добавляют к раствору, полученному на стадии a), для получения раствора указанного мелфалан фторфенамида или его фармацевтически приемлемой соли с концентрацией, равной приблизительно 0,2-3,0 мг/мл;
c) по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, включающей полисорбат; полиэтиленгликоль; β-циклодекстрин; α-циклодекстрин; гидроксипропил-β-циклодекстрин; сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин; лактозу; бензиловый спирт; сукцинат динатрия; пропиленгликоль; Cremophor EL; диметилсульфоксид; D-маннит; трегалозу; сахарозу и аминокислоту, добавляют к раствору, полученному на стадии b); и
d) раствор, полученный на стадии c), подвергают лиофилизации.
Органический растворитель можно выбрать любым из этанола, содержащей этанол кислоты, глицерина, пропиленгликоля, бензилового спирта, диметилацетамида (DMA), N-метил-2-пирролидона, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, метил трет-бутил простого эфира, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, 2-метил тетрагидрофурана, ацетона, диметилформамида, ацетонитрила, диоксана, уксусной кислоты, молочной кислоты, пропионовой кислоты, н-бутанола, изопропанола, н-пропанола, трет-бутанола, втор-бутанола, метанола и смеси этанола и воды. Предпочтительно, указанный органический растворитель представляет собой этанол.
Эксципиент можно выбрать из группы, включающей Полисорбат 80; ПЭГ 400; β-циклодекстрин; α-циклодекстрин; гидроксипропил-β-циклодекстрин; сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин; лактозу; бензиловый спирт; сукцинат динатрия; пропиленгликоль; ПЭГ 300; Cremophor EL; диметилсульфоксид; D-маннит; трегалозу; сахарозу и гистидин. Предпочтительно, указанный эксципиент выбирают из Полисорбата 80 и ПЭГ 400.
Мелфалан фторфенамид в указанных способах представляет собой предпочтительно мелфалан фторфенамида гидрохлорид (J1).
Один аспект настоящего изобретения относится к способу получения лиофилизированного фармацевтического препарата, как описано в настоящем изобретении, в котором:
a) мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль растворяют в органическом растворителе;
b) воду добавляют к раствору, полученному на стадии a), для получения раствора указанного мелфалан фторфенамида или его фармацевтически приемлемой соли с концентрацией, равной приблизительно 0,2-3,0 мг/мл;
c) по меньшей мере один эксципиент, как определено в настоящем изобретении, добавляют к раствору, полученному на стадии b); и
d) раствор, полученный на стадии c), подвергают лиофилизации.
Предпочтительно, указанный органический растворитель представляет собой этанол.
Один аспект настоящего изобретения относится к способу получения лиофилизированного фармацевтического препарата, как описано в настоящем изобретении, в котором:
a) мелфалан фторфенамида гидрохлорид (J1) растворяют в органическом растворителе;
b) воду добавляют к раствору, полученному на стадии a), для получения раствора указанного мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1) или его фармацевтически приемлемой соли с концентрацией, равной приблизительно 0,2-3,0 мг/мл;
c) по меньшей мере один эксципиент, как определено в настоящем изобретении, добавляют к раствору, полученному на стадии b); и
d) раствор, полученный на стадии c), подвергают лиофилизации.
Примеры органических растворителей, используемых для растворения мелфалан фторфенамида или его фармацевтически приемлемой соли на стадии a), могут быть любыми, выбранными из этанола, содержащей этанол кислоты, глицерина, пропиленгликоля, бензилового спирта, диметилацетамида (DMA), N-метил-2-пирролидона, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, метил трет-бутил простого эфира, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, 2-метил тетрагидрофурана, ацетона, диметилформамида, ацетонитрила, диоксана, уксусной кислоты, молочной кислоты, пропионовой кислоты, н-бутанола, изопропанола, н-пропанола, трет-бутанола, втор-бутанола, метанола и смеси этанола и воды.
Один аспект настоящего изобретения относится к способу получения лиофилизированного фармацевтического препарата, как описано в настоящем изобретении, в котором:
a) мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль растворяют в органическом растворителе, выбранном любым их этанола, содержащей этанол кислоты, глицерина, пропиленгликоля, бензилового спирта, диметилацетамида (DMA), N-метил-2-пирролидона, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, метил трет-бутил простого эфира, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, 2-метил тетрагидрофурана, ацетона, диметилформамида, ацетонитрила, диоксана, уксусной кислоты, молочной кислоты, пропионовой кислоты, н-бутанола, изопропанола, н-пропанола, трет-бутанола, втор-бутанола, метанола и смеси этанола и воды;
b) воду добавляют к раствору, полученному на стадии a), для получения раствора указанного мелфалан фторфенамида или его фармацевтически приемлемой соли с концентрацией, равной приблизительно 0,2-3,0 мг/мл;
c) по меньшей мере один эксципиент, как определено в настоящем изобретении, добавляют к раствору, полученному на стадии b); и
d) раствор, полученный на стадии c), подвергают лиофилизации.
Один аспект настоящего изобретения относится к способу получения лиофилизированного фармацевтического препарата, как описано в настоящем изобретении, в котором:
a) мелфалан фторфенамида гидрохлорид (J1) растворяют в органическом растворителе, выбранном из этанола, содержащей этанол кислоты, глицерина, пропиленгликоля, бензилового спирта, диметилацетамида (DMA), N-метил-2-пирролидона, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, метил трет-бутил простого эфира, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, 2-метил тетрагидрофурана, ацетона, диметилформамида, ацетонитрила, диоксана, уксусной кислоты, молочной кислоты, пропионовой кислоты, н-бутанола, изопропанола, н-пропанола, трет-бутанола, втор-бутанола, метанола и смеси этанола и воды;
b) воду добавляют к раствору, полученному на стадии a), для получения раствора указанного мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1) или его фармацевтически приемлемой соли с концентрацией, равной приблизительно 0,2-3,0 мг/мл;
c) по меньшей мере один эксципиент, как определено в настоящем изобретении, добавляют к раствору, полученному на стадии b); и
d) раствор, полученный на стадии c), подвергают лиофилизации.
Один аспект настоящего изобретения относится к способу получения лиофилизированного фармацевтического препарата, как описано в настоящем изобретении, в котором:
a) мелфалан фторфенамида гидрохлорид (J1) растворяют в органическом растворителе;
b) воду добавляют к раствору, полученному на стадии a), для получения раствора указанного мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1) или его фармацевтически приемлемой соли с концентрацией равной приблизительно 0,2-3,0 мг/мл;
c) по меньшей мере один эксципиент, как определено в настоящем изобретении, добавляют к раствору, полученному на стадии b); и
d) раствор, полученный на стадии c), подвергают лиофилизации;
где указанный по меньшей мере один эксципиент выбирают из Полисорбата 80 и ПЭГ 400.
Когда этанол, содержащий кислоту, используют для растворения мелфалан фторфенамида или его фармацевтически приемлемой соли на стадии a) по вышеописанному способу, кислота может представлять собой HCl в концентрации, равной, например, 5-20 мМ, или концентрация HCl может равняться, например, 10 мМ, в этаноле.
Когда мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль растворяют в этаноле и воде, концентрация этанола может составлять приблизительно 10-100% по объему, как, например, 10-90% по объему, 50-90% по объему или приблизительно 70% по объему.
Вода, используемая для растворения и/или разбавления образцов лиофилизированного фармацевтического препарата, в соответствии с настоящим изобретением, является стерильной или очищенной водой, или водой для инъекций (WFI).
При использовании этанола для растворения мелфалан фторфенамида или его фармацевтически приемлемой соли, раствор, полученный на стадии a), разбавляют на стадии b) так, что концентрация этанола равняется приблизительно 2-100% по объему, как, например, приблизительно 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100%, или, как, например, 5-15%, как, например, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15%. Как правило, концентрация этанола после стадии разбавления b) равняется приблизительно 9%.
Раствор, полученный на стадии b), можно подвергнуть стерилизующей фильтрации перед стадией лиофилизации c).
Стадия лиофилизации c) включает, как правило, стадию замораживания, первичной и вторичной сушки, как описано в настоящем изобретении. Информацию о том, как проводится лиофилизация можно найти, например, в Rey, L. and May, J. Freeze Drying/Lyophilization of Pharmaceutical and Biological Products (2010), ISBN 978-1439B2575-4. На стадии замораживания образец замораживают, например, в бане с сухим льдом и ацетоном, при температуре, равной приблизительно от -70°C до -90°C, такой как приблизительно -70°C, -75°C, -78°C, -80°C, -82°C, -85°C, -88°C или -90°C, например, в течение от 10 минут до 120 минут.
Альтернативно, образец можно замораживать в холодильной установке при температуре, равной приблизительно от -14°C до -25°C, такой как -14°C, -16°C, -18°C, -20°C, -22°C или -25°C, например, в течение приблизительно от 10 минут до 24 часов. Также возможно заморозить образец в жидком азоте.
Стадию c) можно проводить, используя общепринятые способы лиофилизации, см., например, Rey, L. and May, J. Freeze Drying/Lyophilization of Pharmaceutical and Biological Products (2010), ISBN 978-1439B2575-4.
Например, на стадии первичной сушки давление можно понизить до приблизительно от 0,1 миллибар до 50 миллибар, как, например, от 1 миллибар до 10 миллибар. Температуру устанавливают, как правило, ниже 0°C, как, например, от -50 до 0°C, или от -20 до -1°C, например -50, -40, -30, -20, -10 или -5°C. Данная стадия может продолжаться, например, в течение от 4 часов до 48 часов, например от 12 часов до 24 часов.
На завершающей стадии вторичной сушки, когда большая часть воды уже испарилась, температура может быть как во время стадии первичной сушки или выше 0°C.
Когда один или несколько эксципиентов, как определено в настоящем изобретении, должны присутствовать во время лиофилизации, их можно добавлять на стадии b) перед или после разбавления раствора, полученного на стадии a), и перед проведением лиофилизации. Эксципиенты можно добавлять в форме порошка, но, как правило, их добавляют в виде водного раствора. Эксципиенты могут, таким образом, присутствовать во время лиофилизации.
Настоящее изобретение также относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, как определено в настоящем изобретении, получаемому вышеописанным способом.
Также в настоящем изобретении предоставляется набор компонентов, включающий:
(i) первый контейнер, содержащий лиофилизированный фармацевтический препарат, содержащий мелфалан фторфенамид, как описано в настоящем изобретении; и
(ii) второй контейнер, содержащий физиологически приемлемый раствор, такой как раствор NaCl (такой как приблизительно 0,9% масс. NaCl) или раствор глюкозы, такой как приблизительно 4,5-5,5% масс. раствор глюкозы, например, приблизительно 5% масс. раствор глюкозы, или другой физиологически приемлемый раствор.
Такой набор может также включать устройство для смешивания содержимого двух контейнеров друг с другом и/или для переноса полученной смеси в устройство, такое как мешок, содержащий раствор глюкозы, для введения пациенту.
Такой набор может состоять из первого контейнера, содержащего лиофилизированный фармацевтический препарат, содержащий мелфалан фторфенамид, как описано в настоящем изобретении, и второго контейнера, содержащего физиологически приемлемый раствор. Мелфалан фторфенамид в наборе может также находиться в смеси с фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом. Один пример представляет собой 5% глюкозу с, например, 1% альбумином или другим белком, или веществом. Количество физиологически приемлемого раствора может либо являться небольшим количеством для изготовления концентрированного раствора лиофилизированного фармацевтического препарата, содержащего мелфалан фторфенамид, или большим количеством, позволяющим получить раствор, имеющий желаемую концентрацию, для введения пациенту. Альтернативно, набор может включать два контейнера, один, содержащий физиологически приемлемый раствор для изготовления концентрированного раствора лиофилизированного фармацевтического препарата, и второй контейнер, такой как инфузионный мешок, содержащий большее количество физиологически приемлемого раствора, для получения более разбавленного раствора для введения субъекту.
Лиофилизированный фармацевтический препарат, фармацевтическая композиция или набор, предоставляемые в настоящем изобретении, могут содержать только мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль в качестве противоопухолевого средства. Однако мелфалан фторфенамид можно также комбинировать с одним или несколькими противоопухолевыми средствами, такими как другие противоопухолевые вещества, такие как гемцитабин, этопозид, доксорубицин или таксаны, или другие терапевтически эффективные вещества. При комбинировании, например, в наборе или в фармацевтической композиции, с другими противоопухолевыми средствами их можно либо смешивать с мелфалан фторфенамидом или его фармацевтически приемлемой солью перед лиофилизацией и, таким образом, лиофилизировать вместе с мелфалан фторфенамидом или его фармацевтически приемлемой солью, либо комбинировать с лиофилизированным мелфалан фторфенамидом или его фармацевтически приемлемой солью после лиофилизации. Лиофилизированный мелфалан фторфенамид можно также смешивать с одним или несколькими противоопухолевыми веществами в сухой форме, даже не лиофилизированной, после лиофилизации мелфалан фторфенамида или его фармацевтически приемлемой соли.
Мелфалан фторфенамид, предоставляемый в настоящем изобретении, обладает цитотоксической активностью и может, таким образом, использоваться для профилактики и/или лечения злокачественной опухоли, как описано в других изобретениях (см., например, WO 01/96367). Снижение выживаемости опухолевой клетки этими веществами показано в WO 01/96367 относительно различных гематологических и/или солидных опухолей, например рака легких, миеломы, лимфомы, лейкоза, рака молочной железы и рака яичников. Кроме того, в WO 01/96367 показано, что такие вещества преодолевают устойчивость к мелфалану. Такие вещества можно, таким образом, использовать для профилактики и/или лечения злокачественной опухоли, снижения роста опухоли и/или разрушения опухолевых клеток. Таким образом, эти вещества можно использовать для излечения и/или продления жизни пациентов, страдающих злокачественными заболеваниями.
Также в настоящем изобретении предоставляется лиофилизированный фармацевтический препарат, набор или фармацевтическая композиция, как описано и сформулировано в настоящем изобретении, для применения в качестве лекарственного средства. Изобретение также относится к такому лиофилизированному фармацевтическому препарату, набору или фармацевтической композиции для применения в лечении и/или профилактике злокачественной опухоли, такой как рак яичников, рак легких, рак мочевого пузыря, мезотелиома, множественная миелома, рак молочной железы и/или любая другая солидная или гематологическая злокачественная опухоль.
Один аспект настоящего изобретения относится к использованию лиофилизированного фармацевтического препарата, набора или фармацевтической композиции, как описано и сформулировано в настоящем изобретении, в качестве лекарственного средства в лечении и/или профилактике злокачественной опухоли, такой как рак яичников, рак легких, рак мочевого пузыря, мезотелиома, множественная миелома, рак молочной железы и/или любая другая солидная или гематологическая злокачественная опухоль.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к лиофилизированному фармацевтическому препарату, набору или фармацевтической композиции, содержащим мелфалан фторфенамида гидрохлорид (J1) в сочетании с другим лекарственным средством, используемым для лечения злокачественной опухоли, для применения в лечении и/или профилактике злокачественной опухоли, такой как рак яичников, рак легких, рак мочевого пузыря, мезотелиома, множественная миелома, рак молочной железы и/или любая другая солидная или гематологическая злокачественная опухоль.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения и/или профилактики злокачественной опухоли, такой как рак яичников, рак легких, рак мочевого пузыря, мезотелиома, множественная миелома, рак молочной железы и/или любая другая солидная или гематологическая злокачественная опухоль. Способ может включать введение лиофилизированного фармацевтического препарата, набора или фармацевтической композиции, предоставленных в настоящем изобретении, в терапевтически эффективной дозе пациенту. Субъект представляет собой, как правило, человека или домашнее животное.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения и/или профилактики злокачественной опухоли, такой как рак яичников, рак легких, рак мочевого пузыря, мезотелиома, множественная миелома, рак молочной железы и/или любая другая солидная или гематологическая злокачественная опухоль, в котором лиофилизированный фармацевтический препарат, набор или фармацевтическая композиция, содержащие мелфалан фторфенамида гидрохлорид (J1), предоставляются в терапевтически эффективной дозе пациенту, в сочетании с другим лекарственным средством, используемым для лечения злокачественной опухоли. Субъект представляет собой, как правило, человека или домашнее животное.
Введение лиофилизированного фармацевтического препарата, набора или фармацевтической композиции пациенту может осуществятся посредством внутривенных инъекций. Также возможно вводить лиофилизированный мелфалан фторфенамид или фармацевтическую композицию, содержащую такой лиофилизированный мелфалан фторфенамид, в полости тела, например, закапывая в мочевой пузырь или в перитонеальную, или плевральную полости.
Мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в количестве, равном приблизительно 20-130 мг, таком как 30-75 мг, например, 50 мг общего количества мелфалан фторфенамида за одно введение. Фармацевтическая композиция или набор, предоставляемые в настоящем изобретении, содержащие мелфалан фторфенамид, могут, таким образом, содержать количество лиофилизированного мелфалан фторфенамида, равное количеству, которое можно вводить.
Лиофилизированный мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить ежедневно, непрерывно или три раза в сутки, еженедельно, непрерывно, три или четыре раза в неделю, или даже в виде высокой однократной дозы (например, перед трансплантацией) в зависимости от субъекта и типа злокачественной опухоли, которую надлежит лечить.
Формулировка "предупреждение", как используют в настоящем изобретении, включает терапию пациента, подвергаемого химиотерапии против любого типа злокачественной опухоли, как описано в настоящем изобретении, и подвергаемого продолжительной терапии для предотвращения возникновения любых метастазов, вызванных указанной злокачественной опухолью.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к использованию эксципиента, выбранного из группы, включающей Полисорбат 80; ПЭГ 400; β-циклодекстрин; α-циклодекстрин; гидроксипропил-β-циклодекстрин; сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин; лактозу; бензиловый спирт; сукцинат динатрия; пропиленгликоль; ПЭГ 300; Cremophor EL; диметилсульфоксид; D-маннит; трегалозу; сахарозу и гистидин, в лиофилизированном препарате, содержащем мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль, для уменьшения времени растворения лиофилизированного препарата, содержащего мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль, при растворении в водном растворителе.
Указанный мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемая соль предпочтительно представляют собой мелфалан фторфенамида гидрохлорид (J1).
Указанный эксципиент предпочтительно выбирают из Полисорбата 80 и ПЭГ 400.
Указанный мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль предпочтительно растворяют в этаноле перед объединением указанного мелфалан фторфенамида с указанным эксципиентом.
В настоящем изобретении термины "лиофилизация", "замораживание-высушивание", "лиофилизированный", "замороженный-высушенный" и т.п. могут использоваться взаимозаменяемо.
Полисорбат 80 (имеющий химическое название Полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеат и регистрационный номер CAS 9005-65-6) является коммерчески доступным от, например, Fluka или Sigma-Aldrich.
ПЭГ 400 имеет эмпирическую формулу HOCH2(CH2OCH2)mCH2OH, где m равняется 8,7, и среднюю молекулярную массу, равную 380-420, и является коммерчески доступным от, например, Fluka или Sigma-Aldrich.
ПЭГ 300 имеет эмпирическую формулу HOCH2(CH2OCH2)mCH2OH, где m равняется 6,4, и среднюю молекулярную массу, равную 285-315, и является коммерчески доступным от, например, Fluka или Sigma-Aldrich.
Cremophor EL® является торговой маркой, поставляемой Sigma-Aldrich, и представляет собой Полиоксиэтилен касторовое масло, имеющее регистрационный номер CAS 61791-12-6.
Примеры цитотоксических дипептидов, которые можно использовать, как описано в настоящем изобретении, также описаны в WO 01/96367 и могут иметь формулу V
где R1 обозначает алкилоксигруппу, циклоалкилоксигруппу, арилоксигруппу, арилалкилоксигруппу, NH2, алкиламиногруппу, циклоалкиламиногруппу или ариламиногруппу;
R3 обозначает NH3, OH, O-алкил, N-алкил, O-ацил, NH-ацил, N(CH2CH2Cl)2, NO2, F, CF2 или H; и
R4 обозначает природную или модифицированную циклическую или ароматическую аминокислоту, или H; а также их фармацевтически приемлемые соли.
Кроме того, цитотоксические пептиды, которые можно использовать, как описано в настоящем изобретении, включают пептиды с формулой I или V, где R3 обозначает F. Дипептиды представляют собой примеры пептидов с формулой I или V, где R1 обозначает алкилоксигруппу; R3 обозначает F, CF3, H, OH, O-алкил, NO2, N(CH2CH2Cl)2, NH-ацил или NH2; и R2 обозначает H.
Трипептиды представляют собой примеры пептидов с формулой I или V, где R1 обозначает алкилоксигруппу; R3 обозначает F, CF3, H, OH, O-алкил, NH-ацил, NO2, N(CH2CH2Cl)2 или NH2; и R4 обозначает природную или модифицированную циклическую или ароматическую аминокислоту.
Мелфалан фторфенамид или его фармацевтически приемлемую соль можно получать способом, описанным в WO 01/96367, описание которого включено в качестве ссылки. Пример 1 из WO 01/96367 описывает способ синтеза для получения мелфалан фторфенамида (этиловый сложный эфир L-мелфаланил-L-p-фторфенилаланина), а также его гидрохлоридной соли - мелфалан фторфенамида гидрохлорида J1 (этилового сложного эфира L-мелфаланил-L-p-фторфенилаланина гипохлорид, вещество J1), описание которого содержится в настоящем изобретении.
Производные дипептидов, раскрытые в WO 01/96367, можно синтезировать из трет-бутоксикарбонил(Boc)-защищенного мелфалана, как описано в вышеуказанном изобретении, и можно лиофилизировать и использовать, как описано в настоящем изобретении. Кроме того, в WO 01/96367 описан способ получения производных трипептидов, в котором Boc-защищенные аминокислоты соединяли с производными дипептидов, содержащими мелфалан, используя EDC/NMM/HOBt в качестве связывающих реагентов (EDC представляет собой триэтиламин или 1-[3-диметил(амино)пропил]-3-этилкарбодиимида гидрохлорид, NMM представляет собой N-метилморфолин и HOBt представляет собой 1-гидроксибензотриазол). Такие производные трипептидов можно лиофилизировать и использовать, как описано в настоящем описании.
Примеры производных мелфалана, которые можно лиофилизировать и использовать, как описано в настоящем изобретении, во всех аспектах включают в качестве неограничивающих примеров мелфалан фторфенамид, изопропиловый сложный эфир L-мелфаланил-L-p-фторфенилаланина (JV28), этиловый сложный эфир L-пролинил-L-мелфаланил-L-p-фторфенилаланина (J3) (фиг.7) и их фармацевтически приемлемые соли. Эти вещества описаны ранее в WO 01/96367, где также предоставляются способы их получения. Мелфалан фторфенамид, JV28 и J3 могут трансформироваться в мелфалан в организме. В WO 01/96367 показано, что эти производные обладают повышенной цитотоксической активностью против опухолей, даже при использовании в более низкой концентрации, чем мелфалан. Кроме того, они могут преодолевать устойчивость к мелфалану.
Изобретение будет далее описано с помощью следующих примеров, которые не ограничивают объем изобретения.
Экспериментальная часть
Пример 1
Лиофилизация мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1) при различных условиях
В данном эксперименте тестировали лиофилизацию мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1) при различных условиях.
Пример 1A
Взвешенные количества J1 растворяли в различных объемах деионизированной воды в ультразвуковой ванне с незначительным подогревом для получения прозрачных растворов. Образцы замораживали в бане с сухим льдом и ацетоном (-78°C, образцы A1-A3) или в холодильной установке при -16°C (образцы B1-B3). Лиофилизацию заем проводили в течение 16 часов при давлении 1 миллибар при комнатной температуре с ловушкой с сухим льдом и ацетоном (-78°C) между сушильной колбой и насосом.
Внешний вид после высушивания резюмирован в таблице 1.
Таблица 1 Шесть различных растворов J1, замороженных при различной концентрации или температуре |
||||
Номер эксперимента | J1, мг | Вода, мл | Концентрация (мг/мл) | Внешний вид после высушивания |
J1A1 | 2,4 | 6 | 0,4 | белый рассыпчатый порошок |
J1A2 | 2,7 | 27 | 0,1 | белый рассыпчатый порошок - немного не полностью высушенный |
J1A3 | 2,5 | 10 | 0,25 | белый рассыпчатый порошок |
J1B1 | 2,7 | 6,75 | 0,4 | белое плотное вещество |
J1B2 | 2,5 | 25 | 0,1 | ярко-желтый порошок |
J1B3 | 2,8 | 11,2 | 0,25 | белый рассыпчатый порошок |
Пример 1B
Образцы высушенных веществ растворяли в 50% водном ацетонитриле и анализировали с помощью ВЭЖХ (ACE-колонка, C8, 50×3 мм, 10-97% CH3CN за 3 мин, 1 мл/мин). В одном случае (J1A1) водный раствор анализировали с помощью ВЭЖХ до замораживания-высушивания (J1A1-start). Чистота после высушивания резюмирована в таблице 2.
Таблица 2 Чистота после замораживания-высушивания. Rt = время удержания |
|||
Номер эксперимента | J1: Rt 2,27 (%) | Rt 1,87 (%) | Rt 1,44 (%) |
J1A1-start | 88 | 12 | |
J1A1 | 79 | 21 | |
J1A2 | 80 | 20 | |
J1A3 | 41 | 45 | 14 |
J1B1 | 34 | 42 | 25 |
J1B2 | 36 | 43 | 21 |
J1B3 | 79 | 21 |
Пример 1C
Затем тестировали применение либо слабокислой воды (например, 0,01% HCl) для увеличения скорости растворения, либо предварительного растворения J1 в этаноле до добавления воды (нейтральной или слабокислый).
Три образца J1 получили, растворив мелфалан фторфенамид (приблизительно 3 мг) в 70% водном этаноле (0,5 мл). Растворы разбавляли 5 мМ HCl до получения концентрации, равной 0,4 мг/мл. Так как мелфалан фторфенамид быстро растворяется в водном этаноле не было необходимости в использовании ультразвуковой ванной или подогрева для получения прозрачного раствора. Растворы затем замораживали в бане с сухим льдом и ацетоном (-78°C) и высушивали, используя ловушку с сухим льдом и ацетоном (-78°C) между сушильной колбой и насосом. Внешний вид после высушивания резюмирован в таблице 3.
Таблица 3 Три образца J1, растворенные в этаноле и кислоте |
||||
Номер эксперимента | J1, мг | HCl, мл | Концентрация (мг/мл) | Внешний вид после высушивания |
J1C1 | 3,0 | 7,0 | 0,4 | белое плотное вещество, частично налипшее на стекло |
J1C2 | 3,2 | 7 | 0,4 | белое плотное вещество, частично налипшее на стекло |
J1C3 | 2,9 | 6,75 | 0,4 | белое плотное вещество, частично налипшее на стекло |
Пример 1D
Два измерения с помощью ВЭЖХ проводили с каждым образцом: одно для твердого вещества, которое можно извлечь из колбы, и одно для вещества, получаемого за счет растворения остатка в колбе (таблица 4).
Таблица 4 Чистота после замораживания-высушивания |
|||
Измерение 1 | |||
Номер эксперимента | J1: Rt (%) | Rt (%) | Rt (%) |
J1C1 | 2,25 (97%) | 2,32 (3%) | |
J1C2 | 2,24 (97%) | 1,87 (1%) | 1,98 (1%) |
J1C3 | 2,22 (99%) | 1,87 (1%) | |
Измерение 2 | |||
J1C1 | 2,25 (100%) | ||
J1C2 | 2,25 (95%) | 1,88 (3%) | 1,98 (2%) |
J1C3 | 2,25 (97%) | 1,87 (3%) |
В заключение, растворяя J1 в 70% этаноле, разбавляя 5 мМ HCl и проводя замораживание-высушивание получили три образца с чистотой >95%.
Пример 1E
Затем тестировали возможность не использовать кислоту и вместо этого разбавляли этанол деионизированной водой. Три образца J1 получили, растворяя J1 (приблизительно 3 мг) в 70% водном этаноле (0,5 мл) при комнатной температуре. Растворы разбавляли деионизированной водой до получения концентрации, равной 0,4 мг/мл. Растворы затем замораживали в бане с сухим льдом и ацетоном (-78°C). Замораживание-высушивание затем проводили в течение 16 часов при давлении 1 миллибар, при комнатной температуре с ловушкой с сухим льдом и ацетоном (-78°C) между сушильной колбой и насосом. Внешний вид после высушивания резюмирован в таблице 5 и чистота в таблице 6.
Таблица 5 Три образца J1, растворенные в этаноле и воде |
||||
Номер эксперимента | J1, мг | Вода, мл | Концентрация (мг/мл) | Внешний вид после высушивания |
J1D1 | 3,15 | 7,37 | 0,4 | белый рассыпчатый порошок |
J1D2 | 3,11 | 7,27 | 0,4 | белый рассыпчатый порошок |
J1D3 | 3,17 | 7,42 | 0,4 | белый рассыпчатый порошок |
Таблица 6 Чистота после замораживания-высушивания |
|
Номер эксперимента | J1: Rt (%) |
J1D1 | 2,26 (~100%) |
J1D2 | 2,26 (~100%) |
J1D3 | 2,25 (~100%) |
Растворяя J1 в 70% этаноле, разбавляя водой и проводя замораживание-высушивание получили три образца с такой же чистотой, как у исходного вещества.
Пример 2
Эффект от эксципиентов на скорость растворения лиофилизированного мелфалан фторфенамида
В данном эксперименте тестировали эффект на скорость растворения от добавления эксципиентов на стадии замораживания-высушивания к мелфалан фторфенамида гидрохлориду (J1). Использовали следующие эксципиенты, все из которых являются типичными компонентами составов, признанными безопасными (GRAS), согласно FDA (US Food and Drug Administration):
- D-маннит, трегалозу и сахарозу;
- тризма (Trizma) гидрохлорид и L-гистидин;
- Полисорбат 80, β-циклодекстрин;
J1 использовали во всех экспериментах.
D-Маннит был куплен у Sigma № 33440;
D-(+)-трегалозы дигидрат был куплен у Sigma № T9449-25 g;
тризма гидрохлорид был куплен у Sigma № T3253-100 g;
β-циклодекстрина гидрат был куплен у Sigma № 856088-5 g;
Полисорбат 80 был куплен у Fluka 59924-100 g.
Замораживание-высушивание проводили на установке Leybold Lyovac GT2. ЖХМС (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия) проводили на HP1 100-system, используя ацетонитрил-0,1% трифторуксусную кислоту в воде в качестве элюента. Использовали ACE-колонку C8, 50×3 мм и градиент 10-97% ацетонитрила за 3 мин. Фильтровальные пробирки были получены у Whatman, Mini-UniPrep, 0,45 мкм.
(i) Способ A, замораживание-высушивание
Мелфалан фторфенамид (30,1 мг) растворяли в 5 мл 70% этанола с 1 мМ HCl, полного растворения достигали в течение 12 мин при 18-19°C. Раствор разбавляли водой (70 мл) и распределяли (по 10 мл) в 250 мл круглодонные колбы с и без эксципиента (например β-циклодекстрин, 9 мг). После растворения всех веществ растворы замораживали, погружая в баню с сухим льдом и ацетоном, при -78°C. Замороженные растворы затем подвергали лиофилизации при давлении <0,1 миллибар в течение ночи при комнатной температуре, обезвоживая до сухого состояния образцы, сохраняемые замороженными.
(ii) Способ A, измерение скорости растворения
5% раствор глюкозы (10 мл) добавляли в виде одной порции при 18,5-19°C к замороженному-высушенному веществу и перемешивали с помощью магнита. Аликвоты (приблизительно 0,3 мл) отбирали, используя 1-мл шприц, в различные моменты времени и фильтровали, используя фильтровальную пробирку (0,45 мкм). Фильтрат (8 мкл) анализировали с помощью ВЭЖХ.
(iii) Способ B, замораживание-высушивание
Мелфалан фторфенамид (10,2 мг) растворяли в 1,67 мл 70% этанола с 5 мМ HCl, полного растворения достигали в течение 5 мин при 25°C. Раствор разбавляли водой (23,3 мл) и распределяли (по 10 мл) в колбы с и без эксципиента (например, β-циклодекстрин, 9 мг). Раствор J1 и эксципиента распределяли по пластиковым пробиркам с установленным внутри фильтром 0,45 мкм (0,25 мл в каждую пробирку). Пробирки замораживали, погружая в баню с сухим льдом и ацетоном, при -78°C и затем держали при -20°C в течение ночи в держателе для пробирок. Замороженные пробирки затем оборачивали алюминиевой фольгой для предотвращения взаимного загрязнения и, оставляя их в охлажденном до -20°C держателе, помещали держатель в десикатор, создавая давление <0,1 миллибар на ночь, таким образом, обезвоживая до сухого состояния образцы, сохраняемые замороженными.
(iv) Способ B, измерение скорости растворения
Добавляли 5% раствор глюкозы (0,5 мл), содержащий внутренний стандарт (3-метоксибензойную кислоту, 0,08 мг/мл). Через различные отрезки времени (15 сек - 12 мин) содержимое пробирок фильтровали, фильтрат сразу переносили в стеклянные пробирки, чтобы избежать попадания не растворенного вещества в фильтрат, и 8 мкл фильтрата анализировали, используя ЖХМС.
Определение скорости растворения
В первом подходе, по способу A, водные растворы J1 с различными добавками были заморожены-высушены в круглодонных колбах. К каждому замороженному-высушенному веществу добавляли раствор глюкозы при контролируемом перемешивании. Небольшие аликвоты отбирали шприцем в определенные моменты времени и фильтровали через 0,45 мкм GHP шприцевые фильтры. Степень растворения J1 в фильтрате определяли с помощью ВЭЖХ. Данный способ использовали для лиофилизированного мелфалан фторфенамида одного или вместе с D-маннитом, трегалозой, сахарозой, Полисорбатом 80 и β-циклодекстрином. Результаты этих тестов показали, что J1 полностью растворялся в течение 2-4 мин, вне зависимости от эксципиента (см. фиг.1, без эксципиентов, и фиг.2, с эксципиентами. См. также таблицу 7). Фактически, скорость растворения J1, лиофилизированного с эксципиентами, была на самом деле быстрее, чем может быть измерено с помощью этого способа.
Таблица 7 Добавление эксципиентов к J1 (4 мг) на стадии замораживания-высушивания, способ A |
||
Лиафилизированное вещество | Отношение J1:добавка (J1, мг:добавка, мг) | Количество экспериментов |
D-маннит | 4:2 | 1 |
D-маннит | 4:10 | 2 |
Трегалоза | 4:2 | 1 |
Трегалоза | 4:10 | 2 |
Сахароза | 4:10 | 1 |
β-циклодекстрин | 4:9 | 1 |
β-циклодекстрин | 4:18 | 2 |
Полисорбат 80 | 4:0,05 | 1 |
Полисорбат 80 | 4:0,265 | 2 |
Для повышения точности и обеспечения возможности оценки растворения за более короткие промежутки времени был разработан способ B. По этому способу водные растворы мелфалан фторфенамида и эксципиентов (см. таблица 2) помещали в 2 мл пластиковые пробирки и лиофилизировали. Затем раствор глюкозы с внутренним стандартом, 3-метоксибензойной кислотой, добавляли без перемешивания. Через различные промежутки времени (15 сек - 6 мин) содержимое пробирок фильтровали через 0,45 мкм GHP фильтры, установленные в пробирки, фильтрат переносили в стеклянные пробирки и степень растворения мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1) определяли с помощью ВЭЖХ с внутренним стандартом. Отсутствие перемешивания снижает скорость растворения, одновременно и являясь ближе к клиническим условиям, и облегчая измерение кинетик.
Следуя данному способу кинетики растворения лиофилизированного J1 можно регистрировать вплоть до полного растворения через 3-4 мин (см. фиг.3, без эксципиентов и фиг.4, с эксципиентами, см. также таблица 8).
Таблица 8 Добавление эксципиентов к J1 (4 мг) на стадии замораживания-высушивания, способ В |
||
Лиафилизированное вещество | Отношение J1:добавка (J1, мг:добавка, мг) | Количество экспериментов |
J1:Маннит | 4:20 | 1 |
J1:Трегалоза | 4:20 | 1 |
J1:β-циклодекстрин | 4:9 | 1 |
J1:Полисорбат | 4:5 | 1 |
J1: Trizma HCl | 4:8 | 1 |
Скорости растворения J1 с и без добавок, определенные по способу A и способу B, резюмированы в таблице 9.
Таблица 9 Результаты измерения времен растворения J1 с и без добавок, по способам A и B |
|||
Лиофилизированное вещество | Отношение J1:добавка (J1, мг:добавка, мг) | Время (мин) по способу А | Время (мин) по способу В |
J1 без добавок | <2 | 3-4 | |
J1:Трегалоза | 4:2 | <2 | |
J1:Трегалоза | 4:10 | <2 | |
J1:Трегалоза | 4:20 | 0,5-1 | |
J1:Сахароза | 4:10 | <2 | |
J1:Маннит | 4:2 | <2 | |
J1:Маннит | 4:10 | <2 | |
J1:Маннит | 4:20 | 0,5-0,75 | |
J1:β-циклодекстрин | 4:9 | <2 | 0,75-1 |
J1:β-циклодекстрин | 4:18 | <2 | |
J1:Полисорбат | 4:0,05 | <2 | |
J1:Полисорбат | 4:0,265 | <2 | 0,25-0,5 |
J1:Полисорбат | 4:5 | ||
J1: Trizma HCl | 4:8 | >12 |
Чистота и растворение J1
Образец мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1) растворяли в 50% водном ацетонитриле и сразу же анализировали с помощью ЖХМС (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия), при этом получая только один пик (>99%). Чистота J1 непосредственно после растворения в 70% этаноле, содержащем 1 мМ HCl или 5 мМ HCl, равнялась приблизительно 97%, с незначительными количествами побочного продукта, равным приблизительно 3%. Количество такого побочного продукта увеличивалось, если раствор оставляли при комнатной температуре.
Результаты демонстрируют, что скорость растворения лиофилизированного J1 в растворе глюкозы при помешивании была выше, чем можно было измерить (по способу A), что не позволяет оценить эффект от добавки эксципиента. Используя более близкий к клиническим условиям способ B без перемешивания, растворение лиофилизированного мелфалан фторфенамида в растворе глюкозы можно регистрировать до полного растворения в течение 3-4 минут. Добавление любого эксципиента из β-циклодекстрина, Полисорбата 80, маннита и трегалозы к раствору мелфалан фторфенамида перед лиофилизацией уменьшило время растворения до менее, чем 1 минуты. Самое быстрое растворение было получено при добавлении Полисорбата 80, приводящего к полному растворению уже к первой контрольной временной точке в 15 секунд.
Пример 3
Тестирование эффекта от концентрации эксципиента Полисорбата 80 на скорость растворения мелфалан фторфенамида
Следующие эксперименты проводили для определения количества эксципиента Полисорбата 80, которое следует добавить на стадии лиофилизации к мелфалан фторфенамиду для максимизации скорости растворения в 5% растворе глюкозы. Использовали 0, 10, 50 и 100% масс. Полисорбата 80 относительно мелфалан фторфенамида. Эксперименты проводили в двух повторениях.
Мелфалан фторфенамида гидрохлорид (J1) использовали во всех экспериментах. Используемый Полисорбат 80 был куплен у Fluka, 59924-100 g.
Лиофилизацию проводили на установке Leybold Lyovac GT2. ЖХМС проводили на HP1 100-system, используя ацетонитрил-0,1% трифторуксусную кислоту в воде в качестве элюента. Использовали ACE-колонку C8, 50×3 мм и градиент 10-97% ацетонитрила за 3 мин. Фильтровальные пробирки были получены у Whatman, Mini-UniPrep, 0,45 мкм.
Подготовку 2 мг/мл стокового раствора мелфалан фторфенамида перед лиофилизацией проводили следующим способом:
11,0 мг мелфалан фторфенамида суспендировали в 10 мМ растворе HCl в абсолютном EtOH (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут перед добавлением 0,2 мл воды. Смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре (прозрачный раствор) перед его добавлением к водному раствору (4,8 мл) с температурой 0°C. 0,25 мл раствора переносили в пластиковую пробирку, содержащую 10%, 50% или 100% масс. Полисорбата 80. Пробирку встряхивали, охлаждали и проводили лиофилизацию.
5% раствор глюкозы с внутренним стандартом, 3-метоксибензойной кислотой, изготавливали, растворяя 3-метоксибензойную кислоту (1,2 мг) в воде (15 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа, после чего добавляли 750 мг глюкозы при помешивании. 0,5 мл 5% раствора глюкозы добавляли в каждую пластиковую пробирку после лиофилизации, смеси фильтровали и в разные контрольные временные точки переносили в стеклянные пробирки, и растворимость J1 определяли с помощью ВЭЖХ.
Определение скорости растворения
J1 (11 мг) суспендировали в EtOH (0,5 мл) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, после чего добавляли воду (5 мл). Раствор разливали по 4 различным колбам, содержащим 0%, 10%, 50% или 100% масс. (относительно J1) Полисорбата 80. Растворы переносили в 2 мл пластиковые пробирки и лиофилизировали в течение ночи.
5% раствор глюкозы с внутренним стандартом, 3-метоксибензойной кислотой, добавляли в каждую пробирку без перемешивания и смеси фильтровали через 0,45 мкм GHP фильтр, устанавливаемый в пробирку, в различные моменты времени (2-300 секунд). Фильтрат сразу же переносили в стеклянную пробирку для предотвращения попадания не растворенного вещества. Количество растворенного J1, относительно внутреннего стандарта, определяли при помощи ВЭЖХ.
Результаты
Скорость растворения J1 (1 мг/мл в 5% растворе глюкозы) с и без Полисорбата 80 резюмирована в таблице 10 и показана на фиг.5.
Таблица 10 | |
Лиофилизированное вещество (1 мг/мл) | Время достижения стационарного состояния растворения (секунды) |
J1 без добавки | 300-600 |
J1 с 10% Полисорбатом 80 | 30-60 |
J1 с 50% Полисорбатом 80 | 30-60 |
J1 с 100% Полисорбатом 80 | 30-60 |
Из таблицы 10 видно, что все образцы, содержащие лиофилизированный J1 и эксципиент Полисорбат 80, растворялись значительно быстрее, чем J1, лиофилизированный в отсутствие эксципиента. Особое внимание уделяли образцу, содержащему 10% Полисорбата 80, и следующим временным точкам в этом эксперименте:
сразу после фильтрации, 2 секунды, 15 секунд, 30 секунд и 5 минут. В первой временной точке, когда образец фильтровали сразу же, приблизительно 40% вещества растворялось и через 2 секунды растворялось приблизительно 70%. Полное растворение достигалось через 30-60 секунд.
Время растворения лиофилизированного J1 при концентрации 1 мг/мл, содержащего различные количества Полисорбата 80, в 5% растворе глюкозы было меньше 1 минуты для всех образцов. Наименьшее количество Полисорбата 80 для быстрого растворения находилось между 10 и 50% по массе.
Пример 4
Тестирование эффекта от концентрации эксципиентов Полисорбата 80, ПЭГ 400 и β-циклодекстрина на скорость растворения мелфалан фторфенамида
Эксперименты из этого примера проводили для изучения эффекта различных концентраций эксципиентов Полисорбата 80, ПЭГ 400 и β-циклодекстрина, добавляемых во время лиофилизации к мелфалан фторфенамиду для максимизации скорости растворения в 5% растворе глюкозы, с дальнейшей целью разработать лиофилизированное вещество, стабильное при хранении и из которого просто изготовить необходимые дозировки.
Мелфалан фторфенамида гидрохлорид (J1) использовали во всех экспериментах. Используемый Полисорбат 80 был куплен у Fluka (59924-100 g), β-циклодекстрин у Aldrich (856088) и ПЭГ 400 у Clariant (100316).
Лиофилизацию проводили на установке Leybold Lyovac GT2. ЖХМС проводили на HP1 100-system, используя ацетонитрил-0,1% трифторуксусную кислоту в воде в качестве элюента. Использовали ACE-колонку C8, 50×3 мм и градиент 10-97% ацетонитрила за 3 мин. Фильтровальные пробирки были получены у Whatman, Mini-UniPrep, 0,45 мкм.
Подготовка 2 мг/мл стокового раствора мелфалан фторфенамида для лиофилизации
11,1 мг мелфалан фторфенамида суспендировали в 10 мМ растворе HCl в абсолютном EtOH (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут перед добавлением 0,2 мл воды. Смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре (прозрачный раствор) перед добавлением по каплям к водному раствору (4,8 мл) с температурой 0°C. 0,25 мл или 0,5 мл раствора переносили в пластиковую пробирку, содержащую эксципиенты. Пробирку встряхивали, охлаждали и проводили лиофилизацию.
Эксперимент с растворением
5% раствор глюкозы с внутренним стандартом изготавливали, растворяя 3-метоксибензойную кислоту (1,2 мг) в воде (15 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа, после чего добавляли 750 мг глюкозы при помешивании. 0,2 мл 5% раствора глюкозы добавляли в каждую пластиковую пробирку после лиофилизации, смеси встряхивали 10-15 секунд и фильтровали через 5 минут. Фильтрат переносили в стеклянные пробирки и растворимость мелфалан фторфенамида определяли с помощью ВЭЖХ и калибровочной кривой.
Определение растворимости
2 мг/мл стоковый раствор мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1) использовали как и в предыдущих экспериментах.
Для растворения 2,5 мг/мл J1 в 5% растворе глюкозы 0,25 мл стокового раствора помещали в 2 мл пластиковые пробирки, содержащие смесь эксципиентов, определенную согласно дизайну эксперимента, и смеси сразу охлаждали и лиофилизировали.
Высокое/низкое количество каждого эксципиента (в % масс. относительно мелфалан фторфенамида) являлось следующим: Полисорбат 80 (8-80%), ПЭГ 400 (80-400%) и β-циклодекстрин (10-50%). Наибольшее количество каждого эксципиента определяли из базы данных о неактивных ингредиентах, зарегистрированных для использования в лекарственных средствах FDA (Inactive Ingredient database registered IV-administered drugs). β-циклодекстрин имеется в списке FDA's GRAS (общепризнанных безопасными), но не дается никаких рекомендаций касательно внутривенных инъекций, насколько нам известно, в виду чего высокое количество было установлено достаточно заниженным. Массовая доля каждого эксципиента по отношению к мелфалан фторфенамида гидрохлориду (J1) (весу) показана в таблице 11.
Как показано в других экспериментах в настоящем изобретении, скорость растворения J1 заметно возрастает при добавлении Полисорбата 80 во время лиофилизации. Три эксперимента провели в попытке достичь растворимости 5 мг/мл. Стоковый раствор J1 добавляли в 3 различные пластиковые пробирки (эксперимент 12, 13 и 14), содержащие Полисорбат 80 (10%, 50% и 100% масс. относительно мелфалан фторфенамида). Смеси немедленно охлаждали и лиофилизировали.
5% раствор глюкозы с внутренним стандартом (3-метоксибензойная кислота) добавляли в каждую пробирку, пробирки встряхивали и оставляли в течение 5 минут. Смеси фильтровали через 0,45 мкм GHP фильтр для пробирок и фильтрат немедленно переносили в стеклянную пробирку для предотвращения попадания не растворенного вещества. Количество растворенного J1 определяли используя ВЭЖХ и калибровочную кривую.
Результаты
Растворимость J1 в мг/мл при высоком/низком количестве эксципиентов Полисорбата 80, ПЭГ 400 и β-циклодекстрина резюмирован в таблице 12.
Результаты, приведенные в таблице 12, демонстрируют, что растворимость J1 возросла во всех экспериментах, содержащих эксципиенты, по сравнению с не лиофилизированным J1 (номера 15 и 16). Большие различия в растворимости не лиофилизированных образцов J1 возможно вызваны различным размером частиц в экспериментах, так как в эксперименте 15 использовали суспензию тонкодисперсного белого порошка, тогда как в эксперименте 16 использовали крупные комки, проявившие меньшую скорость растворения и, таким образом, показавшие меньшую растворимость J1 за 5 минут. Точность анализа показана в экспериментах 9-11 (1.9, 1.8 и 1.7) с одинаковыми концентрациями эксципиентов. 3 образца с Полисорбатом 80 в качестве эксципиента (10, 50 и 100%) показали растворимость, равную 1,0, 1,2 и 1,4 мг/мл, соответственно.
Эксперименты со смесью эксципиентов Полисорбата 80, ПЭГ 400 и β-циклодекстрина выявили несколько комбинаций с растворимостью, равной или близкой к 2,0 мг/мл. Наибольшая найденная растворимость, равная 2,0 (эксперименты 3, 5 и 7), достигалась только при высокой концентрации ПЭГ 400, образовывавшего жидкости или полутвердые вещества после лиофилизации.
Образцы с меньшим количеством ПЭГ 400 (эксперименты 2, 4, 6 и 8) образовывали белый рассыпчатый порошок после лиофилизации, и наибольшая найденная растворимость равнялась 1,9 мг/мл в эксперименте 8. Это побудило проверить можно ли получить более высокую растворимость уменьшив количество ПЭГ 400 и увеличив количество β-циклодекстрина. Дополнительный образец (строка 17 в таблице 12) лиофилизировали содержащим 50% Полисорбата 80, 80% ПЭГ 400 и 100% β-циклодекстрина. Растворимость J1 с такой смесью эксципиентов равнялась 1,2 мг/мл.
Результат показал, что максимальная растворимость J1 с комбинацией эксципиентов близка к 2 мг/мл.
В эксперименте 13 показано, что раствор J1 только с 50% Полисорбатом обладает растворимостью, равной приблизительно 1,2 мг/мл, достаточной для получения 1,0 мг/мл составов, что позволяет исключить ПЭГ 400 и β-циклодекстрин.
Эксперименты для визуального подтверждения
Для подтверждения растворимости в более клинически значимых условиях проводили крупномасштабные эксперименты в прозрачных стеклянных пробирках, вместо пластиковых пробирок. Пробирка 1 содержала раствор 4,8 мг мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1) и 2,4 мг Полисорбата 80. В качестве контроля пробирка 2 содержала 4,8 мг мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1) без Полисорбата 80. Содержимое пробирок подвергали лиофилизации в течение ночи.
В каждую пробирку, содержащую лиофилизированный мелфалан J1 в виде белого рассыпчатого вещества, добавляли 4,70 мл 5% раствора глюкозы, получая концентрацию J1, равную 1,02 мг/мл. Смеси встряхивали в течение 10-15 секунд и в тестовой пробирке, содержащей J1 и 50% Полисорбат 80, наблюдался прозрачный раствор через 15 секунд, см. фиг.6, левая пробирка. В контрольной пробирке с лиофилизированным J1 без Полисорбата наблюдались маленькие частицы и не достигалось полное растворение через 30 минут, см. фиг.6, правая пробирка. ЖХМС анализ показал, что чистота мелфалан фторфенамида через 30 минут была >95% в обеих пробирках.
Результаты, предоставленные в настоящем изобретении, показывают, что растворимость J1 в 5% растворе глюкозы можно повысить, используя смесь эксципиентов Полисорбата 80, ПЭГ 400 и β-циклодекстрина, до 1,9 мг/мл. Такая смесь эксципиентов с J1 образует белое рассыпчатое твердое вещество при лиофилизации.
Лиофилизация J1 с 50% масс. Полисорбатом 80 образует белое рассыпчатое твердое вещество, которое быстро растворяется в 5% растворе глюкозы. Насыщающая концентрация, равная 1,2 мг/мл, является достаточной для использования в клинических условиях в дозированных препаратах с концентрацией 1,0 мг/мл.
Пример 5
Тестирование стабильности
Цель первой части данного исследования заключалась в исследовании скорости растворения мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1) (лиофилизированного вместе с Полисорбатом 80) в 5% растворе глюкозы.
Скорость растворения J1 (лиофилизированного) в 5% растворе глюкозы, содержащем Полисорбат 80, измерялась в другом эксперименте.
И в заключение измеряли скорость растворения не лиофилизированного J1 в 5% растворе глюкозы, содержащем Полисорбат 80.
Во второй части исследовали деградацию J1 в двух разных препаратах при повышенной температуре. Первый препарат представлял собой лиофилизированное твердое вещество, содержащее Полисорбат 80, и второй представлял собой 25 мг/мл раствор J1 в N,N-диметилацетамид (DMA). Деградацию в течение 1 месяца при +40°C регистрировали, используя два препарата.
(i) Определение скорости растворения
5% раствор глюкозы добавляли в каждую пластиковую пробирку, содержащую J1. Пробирки встряхивали и фильтровали в различные контрольные временные точки. Фильтрат переносили в стеклянную пробирку и количество растворенного J1 определяли с помощью ВЭЖХ.
(ii) Дизайн эксперимента для ускоренного исследования стабильности
10 пробирок с лиофилизированным J1 и Полисорбатом 80, и 10 пробирок с раствором J1 в DMA хранили при 40°C в течение 1 месяца. Две пробирки с лиофилизированным веществом (обозначенные как лиофилизированные 1 и 2 в таблице ниже) и одна пробирка с раствором DMA (обозначенная как DMA в таблице 1 ниже) забрали из комнаты с 40°C, хранили их при -20°C и анализировали для количественного анализа и анализа чистоты J1. Образцы отбирали на 0, 1, 3, 10 и 30 сутки. Каждая пробирка с лиофилизированным веществом содержала 0,25 мг J1. 25 мг/мл раствор в DMA получили от Oncopeptides.
(iii) Анализ и результаты
Лиофилизированные образцы растворяли в 500 мкл DMA в фильтровальных пробирках Whatman 0,45 мкм. Образцы встряхивали перед сдвиганием двух частей пробирки вместе, таким образом фильтруя образец. 25 мг/мл раствора образцов разбавляли DMA, отбирая аликвоту в 20 мкл раствора в пробирку для ВЭЖХ и разбавляя 980 мкл DMA. 4 мкл инъецировали в хроматографическую систему.
Стабильность оценивали как относительную чистоту, так как были небольшие различия в количестве лиофилизированного J1 в пробирках. Используя относительную чистоту каждый образец стандартизовали относительно самого себя и, таким образом минимизировали эффект от различия количества J1 на результаты оценки стабильности.
Скорость растворения J1 в 5% растворе глюкозы в присутствии PS резюмирована в таблице 13:
Таблица 13 Результаты экспериментов с растворением |
|||
Время (мин) достижения стационарного состояния растворения | Содержимое пластиковой пробирки | Раствор | |
Эксперимент с растворением 1 | 1 | лиофилизированный J1 + Полисорбат 80 | 5% глюкоза |
Эксперимент с растворением 2 | 1 | лиофилизированный J1 | 5% глюкоза + Полисорбат 80 |
Эксперимент с растворением 3 | 1-2 | не лиофилизированный J1 | 5% глюкоза + Полисорбат 80 |
Результаты тестирования стабильности
Из результатов, показанных в таблице 14, видно, что лиофилизированное вещество практически не изменяется за время тестирования. Наблюдаются только небольшие изменения чистоты. Кроме того, время растворения лиофилизированного J1 при 1 мг/мл в 5% растворе глюкозы было меньше 1 мин в присутствии Полисорбата 80. Время растворения не лиофилизированного J1 при 1 мг/мл в 5% растворе глюкозы, содержащем Полисорбат 80, составляло 1-2 мин.
J1 в растворе DMA значительно разлагается при хранении при +40°C в течение одного месяца. Относительное количество уменьшается приблизительно от 96,8% до 86,9%. J1, который хранили в лиофилизированном виде, подвергся незначительному разложению с 98,7% до 98,3% за тот же период времени.
Другие варианты осуществления
Следует понимать, что хотя изобретение раскрыто в сочетании с подробным описанием, вышеприведенное описание предназначено для иллюстрации и не ограничивает объем изобретения, которое определяется объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации включены в объем прилагаемой формулы изобретения.
Claims (15)
1. Лиофилизированный фармацевтический препарат, содержащий:
(i) мелфалан фторфенамид гидрохлорид (J1); и
(ii) сахарозу.
(i) мелфалан фторфенамид гидрохлорид (J1); и
(ii) сахарозу.
2. Лиофилизированный фармацевтический препарат по п. 1, где количество эксципиента составляет приблизительно 10-100% по массе относительно указанного мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1).
3. Лиофилизированный фармацевтический препарат по п. 2, где количество эксципиента составляет 10-50% по массе относительно указанного мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1).
4. Фармацевтическая композиция, содержащая лиофилизированный фармацевтический препарат по любому из пп. 1-3, дополнительно содержащий физиологически приемлемый раствор.
5. Композиция по п. 4, где указанный физиологически приемлемый раствор представляет собой раствор глюкозы.
6. Композиция по п. 5, где количество глюкозы составляет 4,5-5,5% по массе относительно лиофилизированного препарата.
7. Лиофилизированный фармацевтический препарат по любому из пп. 1-3, не содержащий или практически не содержащий органических растворителей.
8. Лиофилизированный фармацевтический препарат по любому из пп. 1-3 и 7 для применения в качестве лекарственного средства.
9. Лиофилизированный фармацевтический препарат по любому из пп. 1-3 и 7 для применения в лечении и/или профилактике злокачественной опухоли.
10. Лиофилизированный фармацевтический препарат по п. 9, где указанная злокачественная опухоль представляет собой любую из таких, как рак яичников, рак легких, рак мочевого пузыря, мезотелиома, множественная миелома, рак молочной железы или гематологическая злокачественная опухоль.
11. Способ получения лиофилизированного фармацевтического препарата по любому из пп. 1-3 и 7, в котором:
a) мелфалан фторфенамид гидрохлорид (J1) растворяют в органическом растворителе для получения раствора мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1);
b) воду добавляют к раствору мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1) для получения водного раствора мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1) с концентрацией, равной приблизительно 0,2-3,0 мг/мл;
c) сахарозу добавляют к раствору мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1); и
d) водный раствор мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1), содержащий сахарозу, подвергают лиофилизации.
a) мелфалан фторфенамид гидрохлорид (J1) растворяют в органическом растворителе для получения раствора мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1);
b) воду добавляют к раствору мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1) для получения водного раствора мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1) с концентрацией, равной приблизительно 0,2-3,0 мг/мл;
c) сахарозу добавляют к раствору мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1); и
d) водный раствор мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1), содержащий сахарозу, подвергают лиофилизации.
12. Способ получения лиофилизированного фармацевтического препарата по любому из пп. 1-3 и 7, в котором:
a) мелфалан фторфенамид гидрохлорид (J1) растворяют в органическом растворителе;
b) воду добавляют к раствору, полученному на стадии а), для получения раствора указанного мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1) с концентрацией, равной приблизительно 0,2-3,0 мг/мл;
c) сахарозу добавляют к раствору, полученному на стадии b); и
d) раствор, полученный на стадии с), подвергают лиофилизации.
a) мелфалан фторфенамид гидрохлорид (J1) растворяют в органическом растворителе;
b) воду добавляют к раствору, полученному на стадии а), для получения раствора указанного мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1) с концентрацией, равной приблизительно 0,2-3,0 мг/мл;
c) сахарозу добавляют к раствору, полученному на стадии b); и
d) раствор, полученный на стадии с), подвергают лиофилизации.
13. Способ по п. 11 или 12, где органический растворитель выбирают из этанола, содержащей этанол кислоты, глицерина, пропиленгликоля, бензилового спирта, диметилацетамида (DMA), N-метил-2-пирролидона, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, метил трет-бутил простого эфира, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, 2-метил тетрагидрофурана, ацетона, диметилформамида, ацетонитрила, диоксана, уксусной кислоты, молочной кислоты, пропионовой кислоты, изопропанола, н-пропанола, втор-бутанола, метанола и смеси этанола и воды.
14. Способ по п. 13, где органический растворитель представляет собой этанол.
15. Применение сахарозы в лиофилизированном препарате мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1) для уменьшения времени растворения лиофилизированного препарата мелфалан фторфенамида гидрохлорида (J1) при растворении в водном растворителе.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE1150371 | 2011-04-28 | ||
SE1150371-1 | 2011-04-28 | ||
US201161535126P | 2011-09-15 | 2011-09-15 | |
US61/535,126 | 2011-09-15 | ||
PCT/EP2012/057577 WO2012146625A1 (en) | 2011-04-28 | 2012-04-25 | Lyophilized preparation of cytotoxic dipeptides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013152751A RU2013152751A (ru) | 2015-06-10 |
RU2597154C2 true RU2597154C2 (ru) | 2016-09-10 |
Family
ID=47071620
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013152751/15A RU2597154C2 (ru) | 2011-04-28 | 2012-04-25 | Лиофилизированный препарат цитотоксических дипептидов |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US20140128462A1 (ru) |
EP (4) | EP2701720B1 (ru) |
JP (1) | JP6042412B2 (ru) |
KR (2) | KR102122416B1 (ru) |
CN (2) | CN108096563A (ru) |
AU (1) | AU2012247545B2 (ru) |
BR (2) | BR122019017088B1 (ru) |
CA (2) | CA3024230C (ru) |
CY (2) | CY1119453T1 (ru) |
DK (3) | DK3228319T3 (ru) |
ES (2) | ES2930140T3 (ru) |
FI (1) | FIC20230004I1 (ru) |
FR (1) | FR23C1000I2 (ru) |
HR (2) | HRP20221355T1 (ru) |
HU (3) | HUE037863T2 (ru) |
IL (3) | IL228889A0 (ru) |
LT (2) | LT2701720T (ru) |
MX (1) | MX345102B (ru) |
NL (1) | NL301206I2 (ru) |
NO (1) | NO2023004I1 (ru) |
PL (3) | PL3228319T3 (ru) |
PT (2) | PT2701720T (ru) |
RS (3) | RS63747B1 (ru) |
RU (1) | RU2597154C2 (ru) |
SI (2) | SI3228319T1 (ru) |
WO (1) | WO2012146625A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201308765B (ru) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2701720B1 (en) | 2011-04-28 | 2017-07-12 | Oncopeptides AB | Lyophilized preparation of cytotoxic dipeptides |
JP5827178B2 (ja) * | 2012-06-05 | 2015-12-02 | 北越紀州製紙株式会社 | セルロース多孔質体及びその製造方法 |
JP6284945B2 (ja) * | 2012-10-26 | 2018-02-28 | オンコペプティデス エービーOncopeptides AB | メルファランフルフェナミドの凍結乾燥製剤 |
LT2928463T (lt) * | 2012-10-26 | 2020-02-10 | Oncopeptides Ab | Liofilizuoti melfalano flufenamido preparatai |
GB201507903D0 (en) | 2015-05-08 | 2015-06-24 | Oncopeptides Ab | Process for preparation of nitrogen mustard derivatives |
GB201521217D0 (en) * | 2015-12-01 | 2016-01-13 | Oncopeptides Ab | Dosage regimens |
US10369077B2 (en) * | 2017-05-31 | 2019-08-06 | Adienne Pharma & Biotech Sa | Multi chamber flexible bag and methods of using the same |
ES2942468T3 (es) * | 2018-10-18 | 2023-06-01 | Oncopeptides Ab | Compuestos que contienen deuterio |
EP3946309A1 (en) | 2019-04-03 | 2022-02-09 | Oncopeptides AB | Treatment of al amyloidosis with melflufen |
GB201905477D0 (en) * | 2019-04-17 | 2019-05-29 | Oncopeptides Ab | Novel formulations |
WO2021053185A1 (en) | 2019-09-20 | 2021-03-25 | Oncopeptides Ab | Melflufen formulations and their use in the treatment or prophylaxis of osteosarcoma |
CA3176803A1 (en) * | 2020-05-08 | 2021-11-11 | Cjb Applied Technologies, Llc | Pesticidal compositions and related methods |
EP4366721A1 (en) | 2021-07-08 | 2024-05-15 | Oncopeptides Innovation AB | Melflufen for use in the treatment of multiple myeloma |
GB202109894D0 (en) | 2021-07-08 | 2021-08-25 | Oncopeptides Ab | Novel treatments |
GB202109895D0 (en) | 2021-07-08 | 2021-08-25 | Oncopeptides Ab | Novel treatments |
GB202109896D0 (en) | 2021-07-08 | 2021-08-25 | Oncopeptides Ab | Novel treatments |
GB202204171D0 (en) | 2022-03-24 | 2022-05-11 | Oncopeptides Ab | Novel formulations |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2005139133A (ru) * | 2003-05-15 | 2006-06-10 | Селджин Корпорейшн (Us) | Способы и композиции с использованием иммуномодулирующих соединений для лечения и поддержания состояния при раке и других заболеваниях |
CN101584669A (zh) * | 2009-06-19 | 2009-11-25 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 美法仑冻干粉针剂 |
WO2011078782A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Oncopeptides Ab | A composition comprising of melphalan derivatives and gemcitabine or etoposide useful in the treatment of cancer |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB750155A (en) | 1953-03-17 | 1956-06-13 | Nat Res Dev | Substituted alanines |
GB8727157D0 (en) * | 1987-11-19 | 1987-12-23 | Wellcome Found | Pharmaceutical formulations |
JP3176716B2 (ja) | 1991-06-21 | 2001-06-18 | 武田薬品工業株式会社 | 溶解性が向上した難水溶性薬物組成物 |
US5595756A (en) * | 1993-12-22 | 1997-01-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents |
DE60141398D1 (de) | 2000-06-13 | 2010-04-08 | Oncopeptides Ab | Melphalan-derivate und ihre verwendung als chemotherapeutika gegen krebs |
SE0002202D0 (sv) * | 2000-06-13 | 2000-06-13 | Karolinska Innovations Ab | New peptides |
WO2003035030A1 (en) | 2001-10-24 | 2003-05-01 | Pari Gmbh | Kit for the preparation of a pharmaceutical composition |
AR038535A1 (es) * | 2002-02-22 | 2005-01-19 | Schering Corp | Formulaciones farmaceuticas de agentes antineoplasicos y procesos para prepararlos y usarlos |
US6780324B2 (en) * | 2002-03-18 | 2004-08-24 | Labopharm, Inc. | Preparation of sterile stabilized nanodispersions |
US20040034099A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-02-19 | Ramsey Beverly J. | Pharmaceutical composition |
US20050152979A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-07-14 | Cell Therapeutics, Inc. | Hydrophobic drug compositions containing reconstitution enhancer |
JP4971160B2 (ja) | 2004-08-12 | 2012-07-11 | シェーリング コーポレイション | 安定するpeg化インターフェロン処方物 |
RU2382647C2 (ru) * | 2004-10-29 | 2010-02-27 | Фарма Мар С.А., Сосьедад Униперсональ | Композиции, содержащие эктинэсайдин и дисахарид |
EP1674098A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-06-28 | Schering Aktiengesellschaft | Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water |
GB0522082D0 (en) | 2005-10-31 | 2005-12-07 | Pharma Mar Sa | Formulations |
US7754720B2 (en) | 2006-07-07 | 2010-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Pyridazine compound and use thereof |
PT2101731T (pt) | 2006-11-21 | 2018-04-18 | Jina Pharmaceuticals Inc | Endoxifeno para utilização no tratamento de cancro |
AR077384A1 (es) | 2010-07-05 | 2011-08-24 | Eriochem Sa | Una formulacion farmaceutica inyectable de melfalano. |
AU2012241726C1 (en) * | 2011-04-15 | 2017-09-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Freeze dried drug nanosuspensions |
EP2701720B1 (en) | 2011-04-28 | 2017-07-12 | Oncopeptides AB | Lyophilized preparation of cytotoxic dipeptides |
JP6284945B2 (ja) | 2012-10-26 | 2018-02-28 | オンコペプティデス エービーOncopeptides AB | メルファランフルフェナミドの凍結乾燥製剤 |
-
2012
- 2012-04-25 EP EP12718949.6A patent/EP2701720B1/en active Active
- 2012-04-25 PL PL17173249T patent/PL3228319T3/pl unknown
- 2012-04-25 PL PL12718949T patent/PL2701720T3/pl unknown
- 2012-04-25 CN CN201810054866.9A patent/CN108096563A/zh active Pending
- 2012-04-25 ES ES19215699T patent/ES2930140T3/es active Active
- 2012-04-25 DK DK17173249.8T patent/DK3228319T3/da active
- 2012-04-25 EP EP17173249.8A patent/EP3228319B1/en active Active
- 2012-04-25 RU RU2013152751/15A patent/RU2597154C2/ru active
- 2012-04-25 DK DK19215699.0T patent/DK3656393T3/da active
- 2012-04-25 MX MX2013012545A patent/MX345102B/es active IP Right Grant
- 2012-04-25 LT LTEP12718949.6T patent/LT2701720T/lt unknown
- 2012-04-25 SI SI201231829T patent/SI3228319T1/sl unknown
- 2012-04-25 PL PL19215699.0T patent/PL3656393T3/pl unknown
- 2012-04-25 PT PT127189496T patent/PT2701720T/pt unknown
- 2012-04-25 EP EP19215699.0A patent/EP3656393B1/en active Active
- 2012-04-25 BR BR122019017088-6A patent/BR122019017088B1/pt active IP Right Grant
- 2012-04-25 RS RS20221059A patent/RS63747B1/sr unknown
- 2012-04-25 SI SI201231086T patent/SI2701720T1/sl unknown
- 2012-04-25 KR KR1020177035122A patent/KR102122416B1/ko active IP Right Grant
- 2012-04-25 HR HRP20221355TT patent/HRP20221355T1/hr unknown
- 2012-04-25 WO PCT/EP2012/057577 patent/WO2012146625A1/en active Application Filing
- 2012-04-25 RS RS20201030A patent/RS60719B1/sr unknown
- 2012-04-25 RS RS20171002A patent/RS56462B1/sr unknown
- 2012-04-25 EP EP22191185.2A patent/EP4122482A1/en active Pending
- 2012-04-25 AU AU2012247545A patent/AU2012247545B2/en active Active
- 2012-04-25 PT PT192156990T patent/PT3656393T/pt unknown
- 2012-04-25 KR KR1020137031096A patent/KR101808895B1/ko active IP Right Grant
- 2012-04-25 HU HUE12718949A patent/HUE037863T2/hu unknown
- 2012-04-25 JP JP2014506850A patent/JP6042412B2/ja active Active
- 2012-04-25 ES ES12718949.6T patent/ES2642676T3/es active Active
- 2012-04-25 LT LTEP19215699.0T patent/LT3656393T/lt unknown
- 2012-04-25 DK DK12718949.6T patent/DK2701720T3/en active
- 2012-04-25 HU HUE19215699A patent/HUE060783T2/hu unknown
- 2012-04-25 BR BR112013027584-7A patent/BR112013027584B1/pt active IP Right Grant
- 2012-04-25 CA CA3024230A patent/CA3024230C/en active Active
- 2012-04-25 US US14/113,768 patent/US20140128462A1/en not_active Abandoned
- 2012-04-25 CN CN201280019920.7A patent/CN103547279A/zh active Pending
- 2012-04-25 CA CA2833500A patent/CA2833500C/en active Active
-
2013
- 2013-10-15 IL IL228889A patent/IL228889A0/en active IP Right Grant
- 2013-11-21 ZA ZA2013/08765A patent/ZA201308765B/en unknown
-
2016
- 2016-08-01 US US15/225,323 patent/US10322182B2/en active Active
-
2017
- 2017-10-10 HR HRP20171523TT patent/HRP20171523T1/hr unknown
- 2017-10-12 CY CY20171101070T patent/CY1119453T1/el unknown
-
2019
- 2019-03-19 IL IL265457A patent/IL265457B/en active IP Right Grant
- 2019-04-12 US US16/382,276 patent/US10543274B2/en active Active
- 2019-06-28 US US16/457,102 patent/US20200009252A1/en not_active Abandoned
- 2019-12-19 US US16/721,639 patent/US10869928B2/en active Active
-
2020
- 2020-02-03 IL IL272429A patent/IL272429B/en unknown
- 2020-07-22 US US16/935,372 patent/US11344622B2/en active Active
- 2020-08-12 CY CY20201100749T patent/CY1123242T1/el unknown
-
2022
- 2022-04-27 US US17/730,398 patent/US11896668B2/en active Active
- 2022-12-13 NL NL301206C patent/NL301206I2/nl unknown
-
2023
- 2023-01-04 FR FR23C1000C patent/FR23C1000I2/fr active Active
- 2023-01-16 HU HUS2300005C patent/HUS2300005I1/hu unknown
- 2023-01-16 NO NO2023004C patent/NO2023004I1/no unknown
- 2023-01-19 FI FIC20230004C patent/FIC20230004I1/fi unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2005139133A (ru) * | 2003-05-15 | 2006-06-10 | Селджин Корпорейшн (Us) | Способы и композиции с использованием иммуномодулирующих соединений для лечения и поддержания состояния при раке и других заболеваниях |
CN101584669A (zh) * | 2009-06-19 | 2009-11-25 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 美法仑冻干粉针剂 |
WO2011078782A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Oncopeptides Ab | A composition comprising of melphalan derivatives and gemcitabine or etoposide useful in the treatment of cancer |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Ankit Bahetia et al. Excipients used in lyophilization of small molecules / J. Excipients and Food Chem. 1 (1) 2010, pages 41-54. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2597154C2 (ru) | Лиофилизированный препарат цитотоксических дипептидов | |
AU2013335359B2 (en) | Lyophilized preparations of melphalan flufenamide | |
KR102122429B1 (ko) | 세포독성 디펩티드의 동결건조 제제 | |
NZ617197B2 (en) | Lyophilized preparation of cytotoxic dipeptides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner |