ES2642676T3 - Preparación liofilizada de dipéptidos citotóxicos - Google Patents
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Description
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DESCRIPCION
Preparacion liofilizada de dipeptidos citotoxicos Campo tecnico
La presente invencion se refiere a preparaciones farmaceuticas liofilizadas que comprenden dipeptidos citotoxicos o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, a procedimientos para su preparacion, a composiciones que comprenden las preparaciones farmaceuticas liofilizadas y a su uso en el tratamiento del cancer.
Antecedentes de la tecnica
El cancer es una enfermedad que es diffcil de curar y que puede ser letal. En consecuencia, se estan realizando constantemente intentos de desarrollar nuevas terapias para cancer en la sociedad de investigacion. La amplia mayona de canceres estan presentes como tumores solidos, por ejemplo cancer de pulmon, cancer de mama, cancer de prostata, mientras que el resto son tumores malignos hematologicos y linfoides, por ejemplo leucemias y linfomas.
Se usa con frecuencia quimioterapia en un intento de curar o paliar la enfermedad. Ya que las celulas de cancer se dividen tfpicamente de forma rapida, la quimioterapia habitualmente actua destruyendo rapidamente celulas en division. En el sentido amplio, la mayona de farmacos quimioterapeuticos actuan alterando la mitosis (es decir la division celular), dirigiendose eficazmente a celulas de division rapida. Ya que estos farmacos provocan dano a celulas se denominan citotoxicos. Algunos farmacos provocan que las celulas experimenten apoptosis (denominada “muerte celular programada”). Con frecuencia se usa quimioterapia de combinacion, cuando se usan dos o mas farmacos que tienen modos de accion diferentes juntos para optimizar el efecto antitumoral, minimizar efectos secundarios y evitar el desarrollo de resistencia. Los resultados obtenidos con quimioterapia vanan segun el tipo tumoral. Algunos tumores son muy sensibles y el tratamiento tiene entonces una alta probabilidad de conducir a cura.
Los farmacos quimioterapeuticos pueden generalmente dividirse en agentes alquilantes, antimetabolitos, antraciclinas, alcaloides vegetales, inhibidores de topoisomerasa y otros agentes antitumorales. Los farmacos afectan a la division celular o la smtesis de ADN.
Como farmacos quimioterapeuticos en el tratamiento de una amplia diversidad de enfermedades neoplasicas, se usan agentes alquilantes, tales como farmacos derivados de mostaza de nitrogeno, es decir derivados de bis(2- cloroetil)amina. Los agentes alquilantes tienen la capacidad de unir covalentemente grupos alquilo a sitios electronegativos en celulas. Por lo tanto, estos agentes actuan alternado la funcion celular formando enlaces covalentes con heteroatomos en moleculas importantes biologicamente como ARN, ADN y protemas. Son ejemplos de agentes alquilantes mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucilo, ifosfamida, temozolomida y melfalan que modifican qmmicamente el ADN de una celula.
El documento WO01/96367 desvela di y tripeptidos alquilantes y uno o dos aminoacidos adicionales o derivados de aminoacidos. Se ha demostrado que estos derivados tienen una eficacia mejorada en una diversidad de tipos tumorales.
Melfalan, es decir, p-[bis-(2-cloroetil)amino]fenilalanina, es un conjugado de mostaza de nitrogeno y el aminoacido fenilalanina, que se sintetizo a mediados de los anos cincuenta (Patente de Estados Unidos n.° 3.032.584). Esta sustancia alquilante clasica se convirtio pronto en un farmaco valioso en el campo quimioterapeutico y aun es importante en el tratamiento de, por ejemplo, mieloma. El uso clmico de melfalan en el tratamiento de tumores solidos de estadio tardfo ha tenido, sin embargo, eficacia limitada. En la busqueda de una accion mas selectiva en celulas malignas se han sintetizado por lo tanto analogos de melfalan.
Larionov L. F., Cancer Res (1961), 21, 99-104 desvela diversos derivados relacionados con melfalan.
Los archivos de registro STN RN: 1060633-95-5, RN: 88 7609-28-1, RN 790650-89-4, RN: 781606-39-1, RN: 773046-98-3, RN: 767621-58-9, RN: 760165-58-0 y RN: 757941-61-0 desvelan diversos derivados relacionados con melfalan.
Koltun, M y col., Biopharmaceutics & Drug disposition (210), 31,450-454 desvela formas de melfalan.
Ma D Q y col., International Journal of Pharmaceutics (1999), 189, 227-234 desvela formas de melfalan.
Murav'ev I y col., Farmatsiya (1978), 27, (2), 13-15 (con resumen en Chemical Abstracts n.° 1978: 412066) desvela derivados relacionados con melfalan.
La liofilizacion o criodesecacion es un procedimiento para deshidratar muestras usadas para preservar o aumentar la estabilidad o para detener la degradacion. Debido al bajo contenido de agua de productos liofilizados, tfpicamente aproximadamente 1-4 %, la accion de microorganismos y enzimas se inhibe y se aumenta de este modo la vida del producto. En liofilizacion, la muestra para liofilizar se disuelve en una solucion acuosa y se congela posteriormente
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despues de lo cual se reduce la presion circundante. La muestra se somete despues a sublimacion, opcionalmente mediante la aplicacion de calor, para sublimar el agua congelada directamente de la fase solida a la fase gaseosa. El contenido de agua final en el producto es muy bajo, tipicamente de aproximadamente 1 % a 4 %. La liofilizacion se usa habitualmente en el campo farmaceutico para aumentar la vida util de productos farmaceuticos.
Baheti y col (J. Excipients and Food Chem, 2010, 1(1), 41-54) describe excipientes usados en diversas formulaciones liofilizadas de moleculas pequenas. En el documento WO03/077882 se describe un procedimiento para la produccion de una nanodispersion esteril, estabilizada o micela cargada que comprende un polfmero y una composicion biologicamente activa, comprendiendo el procedimiento formar una solucion que incluye al menos un agente dispersante, al menos un agente biologicamente activo, y al menos un disolvente; liofilizar dicha solucion en la que se forma un producto solido; y rehidratar dicho producto solido.
Sumario de la invencion
En general, los derivados de ester dipeptfdicos lipofilos padecen una escasa solubilidad en soluciones acuosas. Por lo tanto, el uso de disolventes organicos, tales como DMA (dimetilacetamida), es necesario para disolver dichos dipeptidos. Sin embargo, los disolventes organicos son con frecuencia toxicos y pueden tambien provocar la destruccion de dispositivos medicos usados para la administracion de los dipeptidos a sujetos, tales como pacientes de cancer. En consecuencia, para superar los problemas con la disolucion y proporcionar los dipeptidos citotoxicos en un disolvente organico, existe la necesidad de preparaciones farmaceuticas alternativas de dipeptidos citotoxicos que tengan suficiente solubilidad en soluciones fisiologicamente aceptables.
La presente invencion se refiere a preparaciones liofilizadas que comprenden etil ester de melfalanil-L-p- fluorofenilalanina, tambien conocido como melfalan flufenamida, asf como sal farmaceuticamente aceptable de la misma, en particular, clorhidrato de etil ester de melfalanil-L-p-fluorofenilalanina, tambien conocido como clorhidrato de melfalan flufenamida o J1.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a una preparacion farmaceutica liofilizada que comprende
(i) clorhidrato de melfalan flufenamida (J1); y
(ii) sacarosa.
Un aspecto mas de la presente invencion es una preparacion farmaceutica liofilizada que es soluble en una solucion acuosa.
Un aspecto mas de la presente invencion es un procedimiento para la preparacion de una preparacion farmaceutica liofilizada como se describe en el presente documento, por el que:
a. se disuelve clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) en un disolvente organico para obtener una solucion de clorhidrato de melfalan flufenamida (J1);
b. se anade agua a la solucion de clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) para obtener una solucion de clorhidrato de melfalan-flufenamida (J1) acuosa, en una concentracion de 0,2-3,0 mg/ml;
c. se anade sacarosa a la solucion de clorhidrato de melfalan flufenamida (J1); y
d. la solucion acuosa de clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) que contiene sacarosa se somete a liofilizacion.
Se desvela en el presente documento un kit de partes, que comprende un primer recipiente que comprende una preparacion farmaceutica liofilizada como se define en el presente documento, y un segundo recipiente que comprende una solucion fisiologicamente aceptable.
Un aspecto de la presente invencion es una preparacion farmaceutica liofilizada como se describe en el presente documento, para su uso como un medicamento.
Se desvela en el presente documento un kit de partes como se describe en el presente documento, para su uso como un medicamento.
Un aspecto de la presente invencion es una preparacion farmaceutica liofilizada como se describe en el presente documento, para uso en el tratamiento y/o la prevencion del cancer, tal como cancer de ovario, cancer de pulmon, cancer de vejiga, mesotelioma, mieloma multiple, cancer de mama y/o cualquier cancer solido o hematologico.
Se desvela en el presente documento un kit de partes como se describe en el presente documento, para uso en el tratamiento y/o la prevencion del cancer, tal como cancer de ovario, cancer de pulmon, cancer de vejiga, mesotelioma, mieloma multiple, cancer de mama y/o cualquier cancer solido o hematologico.
Se desvela en el presente documento un procedimiento para el tratamiento y/o la prevencion de cancer, tal como cancer de ovario, cancer de pulmon, cancer de vejiga, mesotelioma, mieloma multiple, cancer de mama y/o cualquier cancer solido o hematologico, por el que una preparacion farmaceutica liofilizada como se describe en el
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presente documento se administra en una dosis terapeuticamente eficaz a un sujeto que lo necesite.
A no ser que se defina de otro modo, todos los terminos tecnicos y cientificos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto habitual en la materia a la que pertenece la presente invencion. Aunque pueden usarse procedimientos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la practica o ensayo de la presente invencion, se describen a continuacion procedimientos y materiales adecuados.
Otras caractensticas y ventajas de la invencion resultaran evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada, dibujos, ejemplos y de las reivindicaciones.
Breve descripcion de los dibujos
Las Figuras 1A-D contienen graficas de cuatro mediciones de velocidad de disolucion repetidas de melfalan flufenamida liofilizada sin excipientes por el procedimiento A de acuerdo con el Ejemplo 2. Se extrajeron muestras en los puntos temporales indicados y se determino la cantidad de melfalan flufenamida disuelta por HPLC. El eje y muestra la cantidad de melfalan flufenamida en mg/ml.
Las Figuras 2A-E contienen graficas de mediciones de velocidad de disolucion de melfalan flufenamida liofilizada en presencia de excipientes como se indica en las figuras por el procedimiento A de acuerdo con el Ejemplo 2. Se extrajeron muestras en los puntos temporales indicados y se determino la cantidad de melfalan flufenamida disuelta mediante HPLC. El eje y muestra la cantidad de melfalan flufenamida en mg/ml.
La Figura 3 es una grafica de medicion de velocidad de disolucion de melfalan flufenamida sin excipientes mediante el procedimiento B de acuerdo con el Ejemplo 2. Se extrajeron muestras en los puntos temporales indicados y se determino la cantidad de melfalan flufenamida disuelta mediante HPLC. El eje y muestra la cantidad de melfalan flufenamida en mg/ml.
Las Figuras 4A-E contienen graficas de mediciones de velocidad de disolucion de melfalan flufenamida liofilizada en presencia de excipientes como se indica en las figuras por el procedimiento B. Se extrajeron muestras en los puntos temporales indicados y se determino la cantidad de melfalan flufenamida disuelta mediante HPLC. El eje y muestra la cantidad de melfalan flufenamida en mg/ml.
La Figura 5 contiene graficas de mediciones de velocidad de disolucion de la siguiente manera, A: melfalan flufenamida liofilizada sin Polisorbato 80; B melfalan flufenamida liofilizada en presencia de Polisorbato 80 10 %; C melfalan flufenamida liofilizada en presencia de Polisorbato 80 al 50 %; D melfalan flufenamida liofilizada en presencia de Polisorbato 80 al 100 %. Las cantidades son relativas a la cantidad de melfalan flufenamida. El eje y muestra la cantidad disuelta de melfalan flufenamida en relacion con el patron interno como se determina usando HPLC.
La Figura 6 es una fotograffa de tubos de vidrio con melfalan flufenamida (J1) que despues de la liofilizacion se disuelve en una concentracion de 1 mg/ml en una solucion de glucosa al 5 % que contiene Polisorbato 80 50 % (mol) (izquierda) y sin Polisorbato 80 (derecha).
La Figura 7 contiene formulas estructurales para melfalan flufenamida (etil ester de L-melfalanil-L-p- fluorofenilalanina), isopropil ester de L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanina (JV28), etil ester de L-melfalanil-L-p- fluorofenilalanina (J3).
Descripcion detallada de la invencion
Los dipeptidos citotoxicos no liofilizados o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden tener una baja solubilidad en soluciones acuosas, que pueden necesitar el uso de disolventes organicos, tales como DMA (dimetilacetamida), para disolver dichos dipeptidos o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Por lo tanto, cuando se va a administrar un dipeptido citotoxico a un paciente, la sustancia tiene que disolverse en primer lugar en un disolvente organico, tal como DMA, y a continuacion diluirse en una solucion para infusion antes de la administracion al paciente. El paciente se expone por este procedimiento a disolventes organicos, cuya exposicion puede ser peligrosa para el paciente. Ademas, el disolvente organico puede destruir los dispositivos medicos usados para la administracion de melfalan flufenamida a sujetos, tales como pacientes de cancer.
Los presentes inventores han descubierto ahora sorprendentemente que cuando ciertos dipeptidos citotoxicos o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se liofilizan en presencia de un excipiente, la preparacion farmaceutica liofilizada resultante puede tener una solubilidad aun mayor en una solucion fisiologicamente aceptable. De hecho, la solubilidad puede ser tan alta que la etapa de disolver el dipeptido citotoxico o sal farmaceuticamente aceptable del mismo en un disolvente organico puede omitirse y el dipeptido citotoxico puede disolverse directamente en una solucion acuosa fisiologicamente aceptable, y administrarse a un paciente. Preferentemente, dicho dipeptido citotoxico es melfalan flufenamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
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En preparaciones previas, se obtuvo melfalan flufenamida de smtesis como un polvo blanco en forma cristalina. La forma cristalina solamente puede disolverse en soluciones acuosas altamente acidas, lo que para fines de fabricacion practicos es imposible. La presencia de excipientes como tales, no ha mejorado suficientemente la solubilidad. Por lo tanto, previamente la melfalan flufenamida se habfa disuelto en su lugar en DMA (dimetilacetamida) en una solucion de glucosa. La preparacion es factible pero inestable: 7 % de degradacion/h. Ademas, se produce dimerizacion y la solucion se vuelve amarillo brillante. Esa preparacion fue, sin embargo, inestable y la velocidad de polimerizacion vario de una manera inaceptable.
En consecuencia, existe la necesidad de identificar vfas alternativas para proporcionar una preparacion que comprende melfalan flufenamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma que sea soluble con estabilidad aumentada. Ademas, la preparacion debena ser soluble en agua para evitar asuntos negativos de tener un disolvente organico en el producto que se proporciona al paciente (tal como DMA).
Un aspecto de la presente invencion es una preparacion farmaceutica liofilizada que comprende
(i) clorhidrato de melfalan flufenamida (J1); y
(ii) sacarosa.
La invencion proporciona una preparacion liofilizada que es estable en forma seca y soluble en una solucion acuosa sin presencia de un disolvente organico. Aunque ha sido posible previamente preparar una preparacion liofilizada de melfalan flufenamida solamente, esta preparacion se disolvio demasiado lentamente en soluciones acuosas en comparacion con el momento de degradacion. La incorporacion de un excipiente en la preparacion de melfalan flufenamida liofilizada (mediante solucion inicial en un disolvente organico) mejora el tiempo de reconstitucion considerablemente, pero no altera significativamente la estabilidad de melfalan flufenamida reconstituida. Como resultado, se amplia la ventana temporal para la melfalan flufenamida reconstituida, y esto mejora los tratamientos de pacientes, por ejemplo permitiendo velocidades de infusion mas bajas, cuando sea necesario. Una preparacion “sin presencia de un disolvente organico” podna incluir cantidades traza de disolvente organico, tipicamente menor de 0,5 % (p/p).
La preparacion farmaceutica liofilizada de melfalan flufenamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma como se describe en el presente documento, es un polvo blanco, suave, a diferencia de una melfalan flufenamida no liofilizada o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, que puede estar en forma de un polvo denso, ligeramente amarillento.
Tfpicamente, la liofilizacion comprende cuatro etapas, pretratamiento, congelacion, secado primario y secado secundario. En la etapa de pretratamiento, la sustancia para liofilizar se prepara para la liofilizacion por ejemplo preparando una solucion que tiene la concentracion deseada o mezclando la sustancia con componentes adicionales para obtener un resultado aceptable. La etapa de congelacion puede realizarse en un matraz de liofilizacion en un bano enfriado por ejemplo por refrigeracion mecanica, hielo seco y metanol, o nitrogeno lfquido. Estan disponibles maquinas de liofilizacion para liofilizacion a mayor escala. Habitualmente, las temperaturas de congelacion son de entre -50 °C y -80 °C.
En la etapa de secado primaria, la presion se redujo hasta el intervalo de algunos kilopascales, y puede proporcionarse calor para que el agua se sublime desde el material. La cantidad de calor necesaria puede calcularse usando el calor de sublimacion latente de las moleculas que se van a sublimar. La duracion de este periodo depende, pero puede durar varios dfas para conservar la estructura de los materiales.
El objetivo de la etapa de secado secundaria final es retirar cualquier molecula de agua no congelada. En esta fase, la temperatura puede ser de hasta por encima de 0 °C, para romper cualquier interaccion ffsico-qmmica que se haya formado entre las moleculas de agua y el material congelado.
En el contexto de la presente invencion, debe entenderse que se liofiliza clorhidrato de melfalan flufenamida (J1). Se entiende por lo tanto que la expresion “una preparacion farmaceutica liofilizada de una melfalan flufenamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma”, significa que la melfalan flufenamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma esta liofiliza.
Tambien se desvela en el presente documento melfalan flufenamida liofilizada o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, un kit de partes que comprende dicha melfalan flufenamida, procedimientos para preparacion de dicha melfalan flufenamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, composiciones que comprenden dicha melfalan flufenamida liofilizada o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y usos de la misma.
“Liofilizacion”, “liofilizado”, etc. puede usarse en el presente contexto indistintamente con “criodesecacion”, “criodesecado”, etc.
Se exponen ejemplos de dipeptidos citotoxicos que pueden liofilizarse como se describe en el presente documento pero que no quedan todos dentro de las reivindicaciones en el documento WO01/96367. El extremo N terminal de una molecula debena preferentemente no estar protegido como amida o carbamato. Esto significa que R4 en formula
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I en el mismo no debena preferentemente ser un grupo protector, tal como formilo, acetilo o propionilo, o benzoilo, ya que la forma protegida del compuesto en general tiene una actividad citotoxica menor que la forma libre correspondiente. Los aminoacidos naturales se refieren a aminoacidos que existen normalmente y ejercen sus funciones en organismos vivos. Los aminoacidos modificados se refieren a aminoacidos que se han modificado de alguna manera en una estructura qmmica y composicion qmmica diferentes de un aminoacido natural. Un ejemplo de un aminoacido dclico natural es la prolina. Son ejemplos de aminoacidos aromaticos fenilalanina, tirosina, triptofano e histidina.
Los dipeptidos citotoxicos, tales como melfalan flufenamida, tambien pueden contener proporciones no naturales de isotopos atomicos en uno o mas de sus atomos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isotopos radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), deuterio (2H), yodo-125 (125l) o carbono-14 (14C).
El dipeptido citotoxico melfalan flufenamida difiere claramente de melfalan:
■ Diferencia en estructura (melfalan flufenamida es un etil ester en el extremo C terminal en lugar del acido carboxflico en melfalan. Melfalan es por lo tanto un zwiterion, pero melfalan flufenamida no).
■ Diferencia en tamano (melfalan flufenamida es un dipeptido, es decir, aproximadamente el doble del tamano de melfalan).
■ Diferencia en la lipofilia, siendo melfalan flufenamida claramente mas lipofila.
■ Diferencia en la estabilidad en soluciones acuosas. El melfalan es 10.000 veces mas estable en soluciones acuosas en comparacion con J1. J1 se hidroliza rapidamente en agua.
■ Diferencia en las rutas de degradacion. La principal ruta de degradacion en melfalan flufenamida implica hidrolisis del etil ester, mientras que la principal degradacion en melfalan se refiere a la reactividad de los grupos de (cloro)alquilo.
Basandose en, pero sin limitacion, las diferenciaciones anteriores, esta claro que las ensenanzas sobre el melfalan y, en particular, preparaciones y formulaciones del mismo, no se aplican a melfalan flufenamida y preparaciones y formulaciones de la misma.
La preparacion farmaceutica liofilizada de acuerdo con la invencion puede contener solamente clorhidrato de melfalan flufenamida (J1), o una mezcla de clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) con uno o mas dipeptidos citotoxicos diferentes o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Ademas, la preparacion farmaceutica liofilizada puede contener una mezcla de dos o mas sales farmaceuticamente aceptables diferentes.
Se desvela en el presente documento una preparacion farmaceutica liofilizada, que comprende
(i) melfalan flufenamida; y
(ii) una combinacion de dos o mas excipientes seleccionados del grupo que comprende un polisorbato; un
polietilenglicol; p-ciclodextrina, a-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, sulfobutileter-p-ciclodextrina, lactosa; alcohol bendlico; succinato disodico; propilenglicol; Cremofor EL; Dimetilsulfoxido; D-manitol; Trehalosa;
Sacarosa; y un aminoacido.
Se desvela en el presente documento una preparacion farmaceutica liofilizada que comprende:
(i) clorhidrato de melfalan flufenamida (J1); y
(ii) una combinacion de dos o mas excipientes seleccionados del grupo que comprende un polisorbato; un
polietilenglicol; p-ciclodextrina, a-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, sulfobutileter-p-ciclodextrina, lactosa; alcohol bendlico; succinato disodico; propilenglicol; Cremofor EL; Dimetilsulfoxido; D-manitol; Trehalosa;
Sacarosa; y un aminoacido.
Las sales farmaceuticamente aceptables pueden ser, por ejemplo, una sal de adicion de acidos de un compuesto descrito en el presente documento que es suficientemente basica, por ejemplo, una sal de adicion de acidos, por ejemplo, con un acido inorganico u organico, por ejemplo acido clorddrico, bromddrico, dtrico, metanosulfonico, sulfurico, fosforico, trifluoroacetico, paratolueno sulfonico, 2-mesitileno sulfonico, dtrico, acetico, tartarico, fumarico, lactico, sucdnico, malico, malonico, maleico, 1,2-etanodisulfonico, adfpico, aspartico, bencenosulfonico, benzoico, etanosulfonico o nicotmico.
En este documento, cuando se usa la expresion “melfalan flufenamida”, tambien se pretende incluir sal o sales farmaceuticamente aceptables de la misma, incluso si esto no se indica explfcitamente.
Un aspecto mas de la invencion es una preparacion farmaceutica liofilizada de la invencion en la que la cantidad de sacarosa es de 10-100 % en peso de clorhidrato de melfalan flufenamida (J1).
Como se ha mencionado anteriormente en el presente documento, un efecto de la presencia de un excipiente durante la liofilizacion es que la preparacion farmaceutica liofilizada resultante que comprende melfalan flufenamida
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tiene una solubilidad potenciada en soluciones acuosas, tales como una solucion fisiologicamente aceptable, en comparacion con cuando melfalan flufenamida se liofiliza sin un excipiente como se describe en el presente documento. En particular, la solubilidad en soluciones acuosas de melfalan flufenamida cuando se liofiliza en presencia de un excipiente o excipientes es mayor en comparacion con la solubilidad del producto no liofilizado. Esta solubilidad aumentada de melfalan flufenamida, en particular cuando se liofiliza en presencia de un excipiente como se describe en el presente documento, en comparacion con el producto no liofilizado, tiene ventajas sustanciales cuando se llega a la administracion de melfalan flufenamida a un paciente.
Debido a una baja solubilidad de melfalan flufenamida no liofilizada en soluciones fisiologicamente aceptables acuosas usadas para administracion del farmaco a un paciente, es necesario disolver en primer lugar la melfalan flufenamida no liofilizada en un disolvente organico, tal como DMA. Melfalan flufenamida se almacena con frecuencia por lo tanto disuelta en DMA. Previamente no ha sido posible disolver directamente la melfalan flufenamida en una solucion acuosa, sino que se han tenido que usar disolventes organicos. Una vez disuelta en el disolvente organico, esta solucion de melfalan flufenamida y disolvente organico puede disolverse en soluciones fisiologicamente aceptables para administracion a un sujeto.
Ya que la melfalan flufenamida es muy toxica, para minimizar la exposicion del personal medico a dichos farmacos, se usan dispositivos especiales para transferir los farmacos despues de disolucion en disolventes organicos a la solucion para administracion. Estos dispositivos de transferencia son con frecuencia tubos de plastico que comprenden policarbonato. Sin embargo, dichos tubos son sensibles a y pueden ser destruidos por disolventes organicos, tales como DMA. Por lo tanto, en los casos en los que el farmaco para administrar esta disuelto en dicho disolvente organico, es posible que no pueda usarse el dispositivo de transferencia, y en su lugar el farmaco disuelto tiene que anadirse directamente a la solucion fisiologicamente aceptable usada para administracion justo antes del momento de la administracion al paciente. Esto puede ser peligroso para el personal medico, que estan por lo tanto en riesgo de exponerse al farmaco toxico.
Como se ha mencionado anteriormente, la liofilizacion de melfalan flufenamida aumenta su solubilidad en soluciones fisiologicamente aceptables. Este aumento puede ser aun mas pronunciado cuando se liofiliza melfalan flufenamida en presencia de uno o mas excipientes. Como se describe en el presente documento, cuando se liofiliza melfalan flufenamida en presencia de un excipiente como se desvela en el presente documento, la solubilidad de melfalan flufenamida puede aumentarse, en comparacion con la melfalan flufenamida no liofilizada. Puede evitarse el uso de un disolvente organico, tal como DMA, para disolver en primer lugar melfalan flufenamida.
Melfalan flufenamida que se ha liofilizado en presencia de al menos un excipiente, tal como polisorbato que por ejemplo puede ser polisorbato 80; un polietilenglicol que por ejemplo puede ser PEG 400 o PEG 300; p-ciclodextrina; a-ciclodextrina; hidroxipropil-p-ciclodextrina; sulfobutileter-p-ciclodextrina; lactosa; alcohol bendlico; succinato disodico; propilenglicol; Cremofor EL; Dimetilsulfoxido; D-manitol; Trehalosa; Sacarosa; o un aminoacido tal como histidina; o una combinacion de dos o mas de estos excipientes; puede disolverse directamente en una solucion fisiologicamente aceptable, tal como solucion de glucosa 4,5-5,5 % p, por ejemplo 5 %, o una solucion de NaCl acuosa (por ejemplo NaCl 0,9 % p). Por lo tanto, es posible usar dispositivos que comprenden policarbonato y que se usan para la administracion de melfalan flufenamida, minimizando el riesgo de exposicion del personal medico al farmaco. Ademas, de esta manera se evita administrar la DMA toxica al paciente. Esto permite preparar directamente la solucion que comprende melfalan flufenamida a una concentracion adecuada para administracion al paciente. Como alternativa, puede prepararse en primer lugar una solucion concentrada que comprende una preparacion farmaceutica liofilizada de melfalan flufenamida en una solucion fisiologicamente aceptable y despues transferirse a la bolsa para infusion usando los dispositivos de transferencia usados habitualmente.
Ademas, cuando se disuelve melfalan flufenamida en DMA, puede formarse un aducto entre la melfalan flufenamida y la DMA. Usando una preparacion farmaceutica liofilizada proporcionada de acuerdo con la invencion, es posible disolver la melfalan flufenamida liofilizada directamente en una solucion fisiologicamente aceptable, evitando en primer lugar disolver la melfalan flufenamida en DMA. Por lo tanto, puede evitarse la formacion de aductos de DMA- melfalan flufenamida y no hay que administrar al paciente ni el aducto ni la DMA.
Tambien se desvela en el presente documento una composicion farmaceutica que comprende una preparacion farmaceutica liofilizada de melfalan flufenamida o sal farmaceuticamente aceptable de la misma como se define en el presente documento, que puede obtenerse opcionalmente por el procedimiento para preparar dicha preparacion liofilizada desvelada en el presente documento. Dicha composicion farmaceutica puede comprender ademas una solucion fisiologicamente aceptable, tal como una solucion acuosa de NaCl (por ejemplo 0,9 % p) o glucosa (por ejemplo glucosa 4,5-5,5 % p, tal como 5 % p,). Esta composicion farmaceutica puede ser una solucion concentrada que se pretende diluir antes de la administracion a un sujeto o como una solucion que permita la administracion directa a un paciente.
Debido a la solubilidad aumentada de melfalan flufenamida despues de liofilizacion en presencia de uno o mas excipientes como se describe en el presente documento, es posible preparar una solucion de melfalan flufenamida disuelta, tal como una composicion farmaceutica que comprenda una melfalan flufenamida o sal farmaceuticamente aceptable de la misma, que este sustancialmente sin disolventes organicos tales como DMA, diclorometano, tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, etil acetato, acetona, dimetilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfoxido,
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dioxano, dietil eter, acido acetico, n-butanol, isopropanol , n-propanol, ferc-butanol, sec-butanol, metanol, etanol y acido acetico. Por “sustancialmente sin” se entiende en el presente documento que la composicion farmaceutica comprende solamente cantidades traza de un disolvente organico, tal como menos de un total de 0,1 % p de un disolvente organico. En un aspecto, la preparacion liofilizada o la composicion farmaceutica no contienen ninguna cantidad medible de un disolvente organico. Dichas preparaciones senan menos toxicas y por lo tanto mas toleradas por un paciente, es decir que proporcionanan menos efectos secundarios tales como vomitos, nauseas u otros smtomas generales cuando se infundan.
En un aspecto de la invencion, se proporciona una preparacion farmaceutica liofilizada de la invencion, que esta sin, o sustancialmente sin, disolventes organicos.
La invencion proporciona una composicion farmaceutica que consiste en una preparacion farmaceutica liofilizada de la invencion y una solucion fisiologicamente aceptable, siendo dicha solucion fisiologicamente aceptable una solucion de glucosa.
La composicion farmaceutica puede obtenerse por disolucion de melfalan flufenamida de la invencion en una solucion fisiologicamente aceptable. Por lo tanto tambien se desvela en el presente documento un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende la etapa de disolver la preparacion farmaceutica liofilizada que comprende melfalan flufenamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma en una solucion fisiologicamente aceptable.
La expresion “solucion fisiologicamente aceptable” como se define en el presente documento, es una solucion acuosa, tal como una solucion de NaCl (tal como NaCl 0,9 % p) o solucion de glucosa, tal como glucosa 4,5-5,5 % p, por ejemplo 5 % p, u otra solucion fisiologicamente aceptable. Cualquiera de dichas soluciones puede estar opcionalmente tamponada.
Una composicion farmaceutica que comprende melfalan flufenamida liofilizada y una solucion fisiologicamente aceptable para administracion directa a un sujeto generalmente comprende melfalan flufenamida a una concentracion de 1 mg/ml o menos, tal como 0,2 mg/ml. Sin embargo, la composicion farmaceutica puede comprender melfalan flufenamida en una concentracion de hasta 4 mg/ml para dilucion en una solucion fisiologicamente aceptable antes de su administracion a un paciente.
Un aspecto de la invencion proporciona un procedimiento para preparar una preparacion farmaceutica liofilizada, por el que:
a) se disuelve clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) en un disolvente organico para obtener una solucion de clorhidrato de melfalan flufenamida (J1);
b) se anade agua a la solucion de clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) para obtener una solucion de clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) acuosa, en una concentracion de 0,2-3,0 mg/ml;
c) se anade sacarosa a la solucion de clorhidrato de melfalan flufenamida (J1); y
d) la solucion de clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) acuosa que contiene sacarosa se somete a liofilizacion. En una realizacion de este aspecto, se proporciona un procedimiento, por el que:
a) se disuelve clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) en un disolvente organico;
b) se anade agua a la solucion obtenida en la etapa a) para obtener una solucion de dicho clorhidrato de melfalan flufenamida (J1), en una concentracion de 0,2-3,0 mg/ml;
c) se anade sacarosa a la solucion obtenida en la etapa b); y
d) la solucion obtenida en la etapa c) se somete a liofilizacion.
El disolvente organico puede seleccionarse de uno cualquiera de etanol, acido que contiene etanol, glicerina, propilenglicol, alcohol bendlico, dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona, isopropanol, n-butanol, ferc-butanol, metil ferc-butileter, propilenglicol, dimetilsulfoxido, tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, acetona,
dimetilformamida, acetonitrilo, dioxano, acido acetico, acido lactico, acido propionico, n-butanol, isopropanol, n- propanol, ferc-butanol , sec-butanol, metanol y una mezcla de etanol y agua. Preferentemente, dicho disolvente organico es etanol.
Se desvela en el presente documento un procedimiento para la preparacion de una preparacion farmaceutica liofilizada como se describe en el presente documento, por el que
a) se disuelve melfalan flufenamida, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, en un disolvente organico;
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b) se anade agua a la solucion obtenida en la etapa a) para obtener una solucion de dicha melfalan flufenamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, en una concentracion de 0,2-3,0 mg/ml;
c) se anade al menos un excipiente como se define en el presente documento, a la solucion obtenida en la etapa
b); y
d) la solucion obtenida en la etapa c) se somete a liofilizacion.
Preferentemente, dicho disolvente organico es etanol.
Se desvela en el presente documento un procedimiento para la preparacion de una preparacion farmaceutica liofilizada como se describe en el presente documento, por el que
a) se disuelve clorhidrato de melfalan flufenamida (J1), en un disolvente organico;
b) se anade agua a la solucion obtenida en la etapa a) para obtener una solucion de dicho clorhidrato de melfalan flufenamida (J1), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en una concentracion de 0,23,0 mg/ml;
c) se anade al menos un excipiente como se define en el presente documento, a la solucion obtenida en la etapa
b); y
d) la solucion obtenida en la etapa c) se somete a liofilizacion.
Los ejemplos de disolventes organicos utiles para disolver melfalan flufenamida, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma en la etapa a), puede ser uno seleccionado de etanol, acido que contiene etanol, glicerina, propilenglicol, alcohol bendlico, dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona, isopropanol, n-butanol, ferc-butanol, metil ferc-butil eter, propilenglicol, dimetilsulfoxido, tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, acetona, dimetilformamida, acetonitrilo, dioxano, acido acetico, acido lactico, acido propionico, n-butanol, isopropanol, n- propanol, ferc-butanol, sec-butanol, metanol, y una mezcla de etanol y agua.
Se desvela en el presente documento un procedimiento para la preparacion de una preparacion farmaceutica liofilizada como se describe en el presente documento, por el que
a) se disuelve melfalan flufenamida, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, en un disolvente organico seleccionado de uno cualquiera de etanol, acido que contiene etanol, glicerina, propilenglicol, alcohol bendlico, dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona, isopropanol, n-butanol, ferc-butanol, metil ferc-butil eter, propilenglicol, dimetilsulfoxido, tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, acetona, dimetilformamida, acetonitrilo, dioxano, acido acetico, acido lactico, acido propionico, n-butanol, isopropanol , n-propanol, ferc-butanol, sec- butanol, metanol, y una mezcla de etanol y agua;
b) se anade agua a la solucion obtenida en la etapa a) para obtener una solucion de dicha melfalan flufenamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, en una concentracion de 0,2-3,0 mg/ml;
c) se anade al menos un excipiente como se define en el presente documento, a la solucion obtenida en la etapa
b); y
d) la solucion obtenida en la etapa c) se somete a liofilizacion
Se desvela en el presente documento un procedimiento para la preparacion de una preparacion farmaceutica liofilizada como se describe en el presente documento, por el que
a) se disuelve clorhidrato de melfalan flufenamida (J1), en un disolvente organico seleccionado de uno cualquiera de etanol, acido que contiene etanol, glicerina, propilenglicol, alcohol bendlico, dimetilacetamida (DMA), N-metil- 2-pirrolidona, isopropanol, n-butanol, ferc-butanol, metil ferc-butil eter, propilenglicol, dimetilsulfoxido, tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, acetona, dimetilformamida, acetonitrilo, dioxano, acido acetico, acido lactico, acido propionico, n-butanol, isopropanol , n-propanol, ferc-butanol, sec-butanol, metanol, y una mezcla de etanol y agua;
b) se anade agua a la solucion obtenida en la etapa a) para obtener una solucion de dicho clorhidrato de melfalan flufenamida (J1), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en una concentracion de 0,23,0 mg/ml;
c) se anade al menos un excipiente como se define en el presente documento, a la solucion obtenida en la etapa
b); y
d) la solucion obtenida en la etapa c) se somete a liofilizacion
Cuando se usa acido que contiene etanol para disolver melfalan flufenamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma en la etapa a) en el procedimiento anterior, el acido puede ser HCl, en una concentracion de por
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ejemplo 5-20 mM, o la concentracion de HCl puede ser por ejemplo 10 mM, en el etanol.
Cuando se disuelve melfalan flufenamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma en etanol y agua, la concentracion de etanol puede ser de 10-100 % vol, tal como 10-90 % vol, 50-90 % vol, o 70 % vol.
El agua usada para disolver y/o diluir muestras de una preparacion farmaceutica liofilizada de acuerdo con la presente invencion, es agua esteril o purificada, o agua para inyeccion (WFI).
Cuando se usa etanol para disolver melfalan flufenamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, la solucion obtenida en la etapa a) se diluye en la etapa b) de modo que la concentracion de etanol sea de 2 %-100 % en volumen, tal como 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o 100 %, o tal como 5-15 %, o tal como 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 %. Tfpicamente, la concentracion de etanol despues de la etapa de dilucion b) es del 9 %.
La solucion obtenida en la etapa b) puede esterilizarse por filtracion antes de la etapa de liofilizacion c).
La etapa de liofilizacion c) comprende las etapas tfpicas de congelacion y secado primario y secundario como se describe en el presente documento. Puede encontrarse informacion acerca de como se realiza la liofilizacion por ejemplo en Rey, L. y May, J. Freeze Drying/Lyophilization of Pharmaceutical and Biological Products (2010), ISBN 978-1439B2575-4. En la etapa de congelacion, la muestra se congela por ejemplo en un bano de hielo seco-acetona a una temperatura de -70 °C a -90 °C, tal como -70 °C, -75 °C, -78 °C, -80 °C, -82 °C, -85 °C, -88 °C o -90 °C, por ejemplo, durante 10 minutos a 120 minutos.
Como alternativa, la muestra puede congelarse en un congelador a una temperatura de -14 °C a -25 °C, tal como - 14 °C, -16 °C, -18 °C, -20 °C, -22 °C o -25 °C, por ejemplo durante 10 minutos a 24 horas. Tambien es posible congelar la muestra en nitrogeno lfquido.
La etapa c) puede realizarse aplicando tecnicas convencionales para la liofilizacion, vease por ejemplo Rey, L. y May, J. Freeze Drying/Lyophilization of Pharmaceutical and Biological Products (2010), ISBN 978-1439B2575-4.
Por ejemplo, en la etapa de secado primario, la presion puede reducirse hasta 0,01 kPa a 5 kPa, tal como 0,1 kPa a 1 kPa. La temperatura esta tfpicamente por debajo de 0 °C, tal como -50 a 0°Co -20 a -1 °C, por ejemplo -50 °C, - 40 °C, -30 °C, -20 °C, -10 °C o -5 °C. Esta fase puede durar, por ejemplo, de 4 horas a 48 horas, por ejemplo de 12 horas a 24 horas.
En la etapa de secado secundario final, cuando se ha evaporado la mayona del agua, la temperatura puede ser como en la etapa de secado primario o por encima de 0 °C.
Cuando deben estar presentes uno o mas excipientes como se define en el presente documento durante la liofilizacion, estos pueden anadirse en la etapa b) antes o despues de la dilucion de la solucion obtenida en la etapa a) y antes de realizar la liofilizacion. Los excipientes pueden anadirse en forma de polvo pero generalmente se anaden como una solucion acuosa. Los excipientes pueden estar por lo tanto presentes durante la liofilizacion.
Tambien se desvela en el presente documento una preparacion farmaceutica liofilizada como se define en el presente documento que puede obtenerse por el procedimiento anteriormente desvelado.
Tambien se desvela en el presente documento un kit de partes que comprende:
(i) un primer recipiente que comprende una preparacion farmaceutica liofilizada que comprende melfalan flufenamida como se describe en el presente documento; y
(ii) un segundo recipiente que comprende una solucion fisiologicamente aceptable, tal como una solucion de NaCl (tal como NaCl 0,9 % p) o una solucion de glucosa, tal como solucion de glucosa 4,5-5,5 % p, por ejemplo solucion de glucosa 5 % p, u otra solucion fisiologicamente aceptable.
Dicho kit puede tambien puede comprender un dispositivo para mezclar los contenidos de los dos recipientes entre sf y/o para transferir la mezcla resultante a un dispositivo, tal como una bolsa que comprende una solucion de glucosa, para la administracion a un paciente.
Dicho kit puede consistir en el primer recipiente que comprende una preparacion farmaceutica liofilizada que comprende melfalan flufenamida como se describe en el presente documento y el segundo recipiente que comprende la solucion fisiologicamente aceptable. La melfalan flufenamida en el kit tambien puede estar en mezcla con un vehfculo y/o excipiente farmaceuticamente aceptable. Un ejemplo es glucosa al 5 % con, por ejemplo, albumina 1 % u otra protema o compuesto. La cantidad de solucion fisiologicamente aceptable puede ser una cantidad pequena para preparar una solucion concentrada de la preparacion farmaceutica liofilizada que comprende melfalan flufenamida, o una cantidad mayor para permitir la preparacion de una solucion que tenga la concentracion deseada para administracion a un paciente. Como alternativa, el kit puede comprender tanto un recipiente que comprende una solucion fisiologicamente aceptable para preparar una solucion concentrada de la preparacion farmaceutica liofilizada como un segundo recipiente, tal como una bolsa para infusion, que comprende una cantidad mayor de una solucion fisiologicamente aceptable para la preparacion de la solucion mas diluida para administracion
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a un sujeto.
Una preparacion farmaceutica liofilizada, composicion farmaceutica o kit desvelado en el presente documento pueden comprender solamente melfalan flufenamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma como un agente antitumoral. Sin embargo, tambien puede combinarse melfalan flufenamida con uno o mas agentes antitumorales, tales como otras sustancias antitumorales tales como gemcitabina, etoposido, doxorrubicina o taxanos u otras sustancias terapeuticamente eficaces. Cuando se combina con otros agentes antitumorales estos pueden mezclarse con melfalan flufenamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma antes de liofilizacion y posteriormente liofilizarse junto con melfalan flufenamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma o combinarse con la melfalan flufenamida liofilizada o sal farmaceuticamente aceptable de la misma despues de liofilizacion, tal como en un kit o una composicion farmaceutica. La melfalan flufenamida liofilizada tambien puede mezclarse con una o mas sustancias antitumorales en forma seca, incluso aunque no este liofilizada, despues de liofilizacion de melfalan flufenamida o sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
La melfalan flufenamida proporcionada en el presente documento tiene una actividad citotoxica y puede por lo tanto usarse en la prevencion y/o el tratamiento de cancer como se describe en otra parte (vease por ejemplo documento WO 01/96367). En el documento WO 01/96367 se demostro una reduccion de la supervivencia de celulas tumorales del compuesto para diferentes tumores hematologicos y/o solidos, por ejemplo cancer de pulmon, mieloma, linfoma, leucemia, cancer de mama y carcinoma ovarico. Ademas, en el documento WO 01/96367 se demostro que el compuesto evitaba la resistencia al melfalan. El compuesto puede usarse por lo tanto en la prevencion y/o el tratamiento de cancer, reducir el crecimiento tumoral y/o destruir celulas tumorales. Por lo tanto, el compuesto puede usarse para curar y/o prolongar la supervivencia de pacientes aquejados de enfermedades cancerosas.
Tambien se proporciona en el presente documento la preparacion farmaceutica liofilizada o composicion farmaceutica como se desvela y se reivindica en el presente documento, para su uso como un medicamento. La invencion tambien se refiere a dicha preparacion farmaceutica liofilizada o composicion farmaceutica, para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de cancer, tal como cancer de ovario, cancer de pulmon, cancer de vejiga, mesotelioma, mieloma multiple, cancer de mama y/o cualquier otro cancer solido o hematologico.
Tambien se desvela en el presente documento el uso de una preparacion farmaceutica liofilizada, kit o composicion farmaceutica como se desvela y se reivindica en el presente documento, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento y/o la prevencion de cancer, tal como cancer de ovario, cancer de pulmon, cancer de vejiga, mesotelioma, mieloma multiple, cancer de mama y/o cualquier otro cancer solido o hematologico.
Tambien se desvela en el presente documento una preparacion farmaceutica liofilizada, kit o composicion farmaceutica que comprende clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) en combinacion con otro farmaco util en el tratamiento de cancer, para uso en el tratamiento y/o prevencion de cancer, tal como cancer de ovario, cancer de pulmon, cancer de vejiga, mesotelioma, mieloma multiple, cancer de mama y/o cualquier otro cancer solido o hematologico.
Tambien se desvela en el presente documento un procedimiento para el tratamiento de y/o la prevencion de cancer, tal como cancer de ovario, cancer de pulmon, cancer de vejiga, mesotelioma, mieloma multiple, cancer de mama y/o cualquier otro cancer solido o hematologico. El procedimiento puede comprender la administracion de una preparacion farmaceutica liofilizada, un kit o una composicion farmaceutica como se proporciona en el presente documento en una dosis terapeuticamente eficaz a un sujeto que lo necesite. El sujeto es tfpicamente un ser humano o un animal domestico.
Tambien se desvela en el presente documento un procedimiento para el tratamiento y/o la prevencion de cancer, tal como cancer de ovario, cancer de pulmon, cancer de vejiga, mesotelioma, mieloma multiple, cancer de mama y/o cualquier otro cancer solido o hematologico, en el que la preparacion farmaceutica liofilizada, un kit o una composicion farmaceutica que comprende clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) se proporciona en una dosis terapeuticamente eficaz a un sujeto que lo necesite, en combinacion con otro farmaco, util en el tratamiento del cancer. El sujeto es tfpicamente un ser humano o un animal domestico.
La administracion de una preparacion farmaceutica liofilizada, un kit o una composicion farmaceutica a un sujeto que lo necesite puede tener lugar por inyecciones intravenosas. Tambien es posible administrar melfalan flufenamida liofilizada o una composicion farmaceutica que comprende dicha melfalan flufenamida liofilizada en cavidades corporales, tal como instilacion en la vejiga, o en cavidades peritoneales o pleurales.
Puede administrarse melfalan flufenamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma en una cantidad de 20-130 mg, tal como 30-75 mg, por ejemplo 50 mg de cantidad total de melfalan flufenamida por administracion. La composicion farmaceutica proporcionada en el presente documento que comprende melfalan flufenamida puede tener por lo tanto una cantidad de melfalan flufenamida liofilizada tal que pueda administrarse esta cantidad.
Puede administrarse melfalan flufenamida liofilizada o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma diariamente, cada dos o tres dfas, semanalmente, cada dos, tres o cuatro semanas o incluso como una unica dosis alta (por ejemplo antes del trasplante) dependiendo del sujeto y la forma de cancer para tratar.
Se pretende que la palabra “prevencion” como se usa en el presente documento, incluya terapia en un paciente que se ha sometido a quimioterapia contra cualquier forma de cancer como se describe en el presente documento, y que se somete a terapia continuada con el objetivo de prevenir que se produzca cualquier metastasis de dicho cancer.
Un aspecto mas de la presente invencion proporciona uso de sacarosa en una preparacion liofilizada de clorhidrato 5 de melfalan flufenamida (J1) para reducir el tiempo de reconstitucion de la preparacion liofilizada de clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) cuando se reconstituye en un disolvente acuoso.
Dicho clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) se disuelve preferentemente en etanol antes de someter dicho clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) a dicha sacarosa.
En este documento pueden usarse indistintamente “liofilizacion”, “criodesecacion”, “liofilizado”, “criodesecado” y 10 similares.
Puede prepararse melfalan flufenamida, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, como se desvela en el documento WO 01/96367. El ejemplo 1 del documento WO 01/96367 desvela un procedimiento sintetico para preparar melfalan flufenamida (etil ester de L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanina), asf como su sal de clorhidrato, clorhidrato de melfalan flufenamida J1 (etil ester de L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanina, compuesto J1).
15 Los derivados dipeptfdicos desvelados en el documento WO01/96367 pueden sintetizarse a partir de melfalan protegido por ferc-butoxicarbonilo (Boc) como se desvela en el mismo y pueden liofilizarse y usarse como se describe en el presente documento. Ademas, el documento WO01/96367 desvela la preparacion de derivados tripeptfdicos, en los que se acoplaron aminoacidos protegidos por Boc con el derivado dipeptfdico que contiene melfalan usando EDC/NMM/HOBt como reactivos de acoplamiento (EDC es trietilamina o clorhidrato de 1-[3- 20 dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, NMM es N-metilmorfolina y HOBt es 1-hidroxibenzotriazol). Se desvela en el presente documento que dichos derivados tripeptfdicos pueden liofilizarse y usarse como se describe en el presente documento.
Se desvela en el presente documento que ejemplos de derivados de melfalan que pueden liofilizarse y usarse como se describe en el presente documento en todos los aspectos incluyen, sin limitacion, melfalan flufenamida, isopropil 25 ester de L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanina (JV28), etil ester de L-prolinil-L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanina (J3) (Figura 7) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos se han desvelado previamente en el documento WO01/96367, que tambien proporciona procedimientos para su preparacion. Melfalan flufenamida, JV28 y J3 pueden transformarse en melfalan en el cuerpo. En el documento WO 01/96367, se demostro que estos derivados tienen una actividad de destruccion celular aumentada contra tumores, incluso cuando se usan a 30 concentraciones menores que melfalan. Ademas, puede evitarse la resistencia a melfalan.
La invencion se describira adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos.
Seccion experimental
Ejemplo 1: liofilizacion de clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) en diferentes condiciones
En este experimento se ensayo la liofilizacion de clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) en diversas condiciones.
35 Ejemplo 1A
Se disolvieron cantidades pesadas de J1 en diversos volumenes de agua desionizada en un bano de ultrasonidos con calentamiento ligero para conseguir soluciones transparentes. Las muestras se congelaron en un bano de hielo seco-acetona (-78 °C, muestras A1-A3) o en un congelador a -16 °C (muestras B1-B3). Despues se realizo liofilizacion durante 16 horas a una presion de 0,1 kPa a temperatura ambiente con una trampa de hielo seco- 40 acetona (-78 °C) entre el matraz de secado y la bomba.
La apariencia visual despues del secado fue como se resume en la Tabla 1.
Tabla 1. Seis soluciones diferentes de J1 a diversas concentraciones o temperaturas de congelacion.
Exp n.° mg de J1 ml de agua conc (mg/ml) apariencia despues del secado
- J1A1
- 2,4 6 0,4 suave blanco
- J1A2
- 2,7 27 0,1 suave blanco - parte no completamente seco
- J1A3
- 2,5 10 0,25 suave blanco
(continuacion)
Exp n.° mg de J1 ml de agua conc (mg/ml) apariencia despues del secado
- J1B1
- 2,7 6,75 0,4 solido blanco
- J1B2
- 2,5 25 0,1 polvo amarillo claro
- J1B3
- 2,8 11,2 0,25 suave blanco
Ejemplo 1B
Se disolvieron muestras de los compuestos secos en acetonitrilo acuoso 50 % y se analizaron mediante HPLC 5 (columna de ACE, C8, 50x3 mm, CH3CN 10-97 % en 3 min, 1 ml/min). En un caso (J1A1) la solucion acuosa se analizo mediante HPLC antes de liofilizacion (J1A1-inicio). Las purezas despues de secar fueron como se resume en la Tabla 2.
Tabla 2. Pureza despues de liofilizacion. Tr = tiempo de retencion Exp n.° J1: Tr 2,27 (%) Tr 1,87 (%) Tr 1,44 (%)
- J1A1-inicio
- OO OO 12
- J1A1
- 79 21
- J1A2
- 80 20
- J1A3
- 41 45 14
- J1B1
- 34 42 25
- J1B2
- 36 43 21
- J1B3
- 79 21
10 Ejemplo 1C
A continuacion se ensayo el uso de agua ligeramente acida (por ejemplo HCl 0,01 %) para potenciar la velocidad de disolucion o para disolver en primer lugar J1 en etanol, antes de anadir agua (neutra o ligeramente acida).
Se prepararon tres muestras de J1 disolviendo melfalan flufenamida (aproximadamente 3 mg) en etanol acuoso 70 % (0,5 ml). Las soluciones se diluyeron con HCl 5 mM para proporcionar una concentracion de 0,4 mg/ml. Ya que 15 la melfalan flufenamida se disuelve rapidamente en etanol acuoso no fue necesario usar bano de ultrasonidos o calentar para obtener una solucion transparente. Las soluciones se congelaron despues en un bano de trampa de hielo seco-acetona (-78 °C) entre el matraz de secado y la bomba. La apariencia visual despues de secar fue como se resume en la Tabla 3.
Tabla 3. Tres repeticiones de J1 disueltas en etanol y acido
- Exp n.°
- mg de J1 ml de HCl conc (mg/ml) apariencia despues del secado
- J1C1
- 3,0 7,0 0,4 solido blando parte del cual esta adherido al vidrio
- J1C2
- 3,2 7, 0,4 solido blando parte del cual esta adherido al vidrio
- J1C3
- 2,9 6,75 0,4 solido blando parte del cual esta adherido al vidrio
Ejemplo 1D
Se realizaron dos ciclos de HPLC en cada muestra: uno del compuesto solido que podna retirarse del matraz y uno disolviendo el resto en compuesto en el matraz (tabla 4)
5
10
15
Tabla 4. Pureza despues de Ciclo 1
Exp n.° J1: Tr (%)
- J1C1
- 2,25 (97 %)
- J1C2
- 2,24 (97 %)
- J1C3
- 2,22 (99 %)
la liofilizacion.
Tr (%) Tr (%)
2,32 (3%)
1.87 (1 %) 1,98 (1 %)
1.87 (1 %)
Ciclo 2
- Exp n.°
- J1: Tr(%) Tr (%) Tr (%)
- J1C1
- 2,25 (100 %)
- J1C2
- 2,25 (95 %) 0s CO CO CO 1,98 (2%)
- J1C3
- 2,25 (97 %) 1,87 (3%)
En conclusion, disolviendo J1 en etanol al 70 %, diluyendo con HCl 5 mM y liofilizando se obtuvieron tres muestras con pureza >95 %.
Ejemplo 1E
Se ensayo despues la omision del acido y la dilucion en su lugar del etanol con agua desionizada. Se prepararon tres muestras de J1 disolviendo J1 (aproximadamente 3 mg) en etanol acuoso 70 % (0,5 ml) a temperatura ambiente. Las soluciones se diluyeron con agua desionizada para proporcionar una concentracion de 0,4 mg/ml. La soluciones se congelaron despues en un bano de hielo seco-acetona (-78 °C). Despues se realizo liofilizacion durante 16 h a una presion de 0,1 kPa a temperatura ambiente con una trampa de hielo seco-acetona (-78 °C) entre el matraz de secado y la bomba. La apariencia visual despues de secar fue como se resume en la Tabla 5 y las purezas en la Tabla 6.
Tabla 5. Tres replicaciones de J1 disuelto en etanol y agua.
- Exp n.°
- mg de J1 ml de agua conc (mg/ml) apariencia despues del secado
- J1D1
- 3,15 7,37 0,4 solido suave blanco
- J1D2
- 3,11 7,27 0,4 solido suave blanco
- J1D3
- 3,17 7,42 0,4 solido suave blanco
Tabla 6. Pureza despues de liofilizacion.
- Exp n.°
- J1:Tr (%)
- J1D1
- 2,26 (aproximadamente 100 %)
- J1D2
- 2,26 (aproximadamente 100 %)
- J1D3
- 2,25 (aproximadamente 100 %)
Disolviendo J1 en etanol al 70 %, diluyendo con agua y liofilizando se obtuvieron tres muestras repetidas con la misma pureza que el material de partida.
Ejemplo 2: efecto de los excipientes en la velocidad de disolucion de melfalan flufenamida liofilizada
En este experimento se ensayo el efecto en la velocidad de disolucion anadiendo excipientes al proceso de liofilizacion del clorhidrato de melfalan flufenamida (J1). Se usaron los siguientes excipientes, todos los cuales son agentes de formulacion comunes generalmente considerados seguros (GRAS) de acuerdo con la FDA
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(Administracion de Farmacos y Alimentos de los Estados Unidos):
- D-manitol, trehalosa y sacarosa;
- clorhidrato de trizma y L-histidina;
- Polisorbato 80, p-ciclodextrina;
en todos los experimentos se uso J1
D-manitol se obtuvo de Sigma n.° 33440;
D-(+)-Trehalosa dihidrato se obtuvo de Sigma n.° T9449-25 g; clorhidrato de Trizma se obtuvo de Sigma n.° T3253-100 g; p-ciclodextrina hidrato se obtuvo de Sigma n.° 856088-5 g;
Polisorbato 80 se obtuvo de Fluka 59924-100 g.
Se realizo liofilizacion en un equipamiento Leybold Lyovac GT2. Se realizo CLEM (cromatograffa lfquida- espectrometna de masas) en un sistema HP1100 usando acetonitrilo-acido trifluoroacetico 0,1 % en agua como eluyente. Se uso una columna de ACE C8, 50 x 3 mm y un gradiente de acetonitrilo de 10-97 % en 3 min. Los viales de filtro fueron de Whatman, Mini-UniPrep, 0,45 mm.
(i) Procedimiento A, liofilizacion
Se disolvio melfalan flufenamida (30,1 mg) en 5 ml de etanol al 70 % con HCl 1 mM, disolucion total en un periodo de 12 min a 18-19 °C. La solucion se diluyo con agua (70 ml) y se distribuyo (10 ml) en matraces de fondo redondo de 250 ml con y sin excipiente (por ejemplo p-ciclodextrina, 9 mg). Cuando se hubo disuelto todo el material, las soluciones se congelaron por inmersion en un bano de hielo seco/acetona a -78 °C. Las soluciones congeladas se liofilizaron despues a <0,01 kPa durante una noche y a temperatura ambiente, manteniendo la evaporacion las muestras congeladas hasta su secado.
(ii) Procedimiento A, medicion de la velocidad de disolucion
Se anadio una solucion de glucosa al 5 % (10 ml) en una parte a 18,5-19 °C al material liofilizado y se agito con un iman. Se tomaron alfcuotas (aproximadamente 0,3 ml) con una jeringa de 1 ml a diversos tiempos y se filtraron a traves de un vial de filtro (0,45 pm). Se analizo el filtrado (8 pl) mediante HPLC.
(iii) Procedimiento B, liofilizacion
Se disolvio melfalan flufenamida (10,2 mg) en 1,67 ml de etanol al 70% con HCl 5 mM, disolucion total en un periodo de 5 minutos a 25 °C. La solucion se diluyo con agua (23,3 ml) y se distribuyo (10 ml) a matraces con y sin excipientes (por ejemplo p-ciclodextrina, 9 mg). La solucion de J1 y excipiente se distribuyo en viales de plastico con un filtro de 0,45 pm encajado (0,25 ml a cada vial). Los viales se congelaron por inmersion en un bano de hielo seco/acetona a -78 °C y se mantuvieron despues a -20 °C durante una noche en una rejilla apropiada para los viales. Los viales congelados se cubrieron con papel de aluminio para evitar la contaminacion cruzada y se mantuvieron en la rejilla preenfriada a -20 °C, exponiendo al mismo tiempo la rejilla en un desecador a <0,01 kPa durante una noche, manteniendo la evaporacion las muestras congeladas hasta su secado.
(iv) Procedimiento B, medicion de la velocidad de disolucion
Se anadio una solucion de glucosa al 5 % (0,5 ml), que contema un patron interno (acido 3-metoxibenzoico, 0,08 mg/ml). Despues de diversos tiempos (15s-12min) se filtraron los contenidos de los viales, el filtrado se transfirio directamente a viales de vidrio para evitar la filtracion de material no disuelto al filtrado y se inyectaron 8 pl del filtrado al CLEM.
Determinacion de la velocidad de disolucion
En un primer enfoque, Procedimiento A, se liofilizaron soluciones acuosas de J1 con diferentes aditivos en matraces de fondo redondo. A cada compuesto liofilizado, se anadio una solucion de glucosa con agitacion controlada. Se extrajeron alfcuotas pequenas con una jeringa a tiempos espedficos y se filtraron a traves de un filtro de jeringa GHP de 0,45 pm. El grado de disolucion de J1 en el filtrado se determino despues por HPLC. Este procedimiento se uso con melfalan flufenamida liofilizada solamente y junto con D-manitol, trehalosa, sacarosa, Polisorbato 80 y p- ciclodextrina. El resultado de estos ensayos mostro que J1 se disolvio completamente en un periodo de 2-4 min independientemente del excipiente (vease Figura 1, sin excipientes, y Figura 2, con excipientes. Vease tambien Tabla 7). De hecho, la velocidad de disolucion para J1 liofilizado con excipientes fue en realidad mas rapida que lo que podna medirse usando este procedimiento.
Tabla 7. Adiciones de excipientes a J1 (4 mg) en liofilizacion, Procedimiento A.
- Material liofilizado
- Relacion J1:aditivo (mg de J1:mg de aditivo) Numero de experimentos
- D-Manitol *
- 4:2 1
- D-Manitol *
- 4:10 2
- Trehalosa *
- 4:2 1
- Trehalosa *
- 4:10 2
- Sacarosa
- 4:10 1
- p-Ciclodextrina *
- 4:9 1
- p-Ciclodextrina *
- 4:18 2
- Polisorbato 80 *
- 4:0,05 1
- Polisorbato 80 *
- 4:0,265 2
- * = Ejemplo fuera de las reivindicaciones
Para mejorar la precision y permitir la medicion de la disolucion a intervalos mas cortos, se desarrollo el Procedimiento B. En este procedimiento, se anadieron soluciones acuosas de melfalan flufenamida y excipientes 5 (vease Tabla 2) a viales de plastico de 2 ml y se liofilizaron. Despues se anadio una solucion de glucosa con el patron interno acido 3-metoxibenzoico sin agitacion. Despues de diversos tiempos (15 s-6 min) los contenidos del vial se insertaron con un inserto de vial GHP de 0,45 pm, el filtrado se transfirio a un vial de vidrio y se determino el grado de disolucion de clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) mediante HPLC con patron interno. La falta de agitacion hizo posible un procedimiento de disolucion mas lento, tanto mas clmicamente relevante como con mas 10 facilidad para medir su cinetica.
Con este procedimiento la cinetica de disolucion de J1 liofilizado pudo seguirse hasta la disolucion completa despues de 3-4 min (vease Figura 3, sin excipientes y la Figura 4, con excipientes, vease tambien Tabla 8).
Tabla 8. Adiciones de excipientes a J1 (4 mg) en liofilizacion, Procedimiento B.
- Material liofilizado
- Relacion J1:aditivo (mg de J1:mg de aditivo) Numero de experimentos
- J1:Manitol *
- 4:20 1
- J1:Trehalosa *
- 4:20 1
- J1: p-Ciclodextrina *
- 4:9 1
- J1-Polisorbato *
- 4:5 1
- J1:Trizma HCL *
- 4:8 1
- * = Ejemplo fuera de las reivindicaciones
15 La velocidad de disolucion de J1, con y sin aditivos, determinada con el Procedimiento A y el Procedimiento B, se resume en la Tabla 9.
Tabla 9. Sumario de tiempos de disolucion de J1 con y sin aditivos, Procedimientos A y B.
- Material liofilizado
- Relacion J1 :aditivo (mg de J1:mg de aditivo) Tiempo (min) Procedimiento A Tiempo (min) Procedimiento B
- J1 sin aditivos *
- <2 3-4
- J1:Trehalosa *
- 4:2 <2
5
10
15
20
25
30
(continuacion)
- Material liofilizado
- Relacion J1:aditivo (mg de J1:mg de aditivo) Tiempo (min) Procedimiento A Tiempo (min) Procedimiento B
- J1:Trehalosa *
- 4:10 <2
- J1:Trehalosa *
- 4:20 0,5-1
- J1:Sacarosa
- 4:10 <2
- J1:Manitol *
- 4:2 <2
- J1:Manitol *
- 4:10 <2
- J1:Manitol *
- 4:20 0,5-0,75
- J1: p-Ciclodextrina *
- 4:9 <2 0,75-1
- J1: p-Ciclodextrina *
- 4:18 <2
- J1:Polisorbato *
- 4:0,05 <2
- J1:Polisorbato *
- 4:0,265 <2
- J1:Polisorbato *
- 4:5 0,25-0,5
- J1:Trizma HCL *
- 4:8 >12
- * = Ejemplo fuera de las reivindicaciones
Pureza y recuperacion de J1
Se disolvio una muestra de clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) en 50% de acetonitrilo acuoso y se analizo inmediatamente con CLEM (cromatograffa Kquida-espectrometna de masas), mostrando solamente un pico (> 99 %). Se descubrio que la pureza de J1 directamente despues de disolucion en etanol 70 % que contema HCl 1 mM o HCl 5 mM era aproximadamente 97 %, con un producto secundario menor de aproximadamente 3 %. La cantidad de este producto secundario aumento si la solucion se dejo a temperatura ambiente.
Los resultados demuestran que la velocidad de disolucion de J1 liofilizado en solucion de glucosa con agitacion fue mas rapida de lo que pudo medirse (Procedimiento A), lo que no permite ver el efecto de las adiciones de excipientes. Usando un Procedimiento B clmicamente mas relevante sin agitacion, la disolucion de melfalan
flufenamida liofilizada en solucion de glucosa pudo seguirse hasta su complecion despues de 3-4 minutos. La
adicion de los excipientes p-ciclodextrina*, Polisorbato 80*, Manitol* y Trehalosa* a la solucion de melfalan
flufenamida antes de la liofilizacion proporciono en todos los casos disolucion completa en menos de 1 minuto. La
disolucion mas rapida fue proporcionada por la adicion de Polisorbato 80*, que proporciono disolucion completa en el primer punto temporal de l5 segundos. [* = Ejemplo fuera de las reivindicaciones]
Ejemplo 3: ensayo del efecto de la concentracion del excipiente Polisorbato 80 en la velocidad de disolucion de melfalan flufenamida [Ejemplo fuera de las reivindicaciones]
Lo siguiente se realizo para ensayar la cantidad del excipiente Polisorbato 80 para anadir en el procedimiento de liofilizacion de melfalan flufenamida y para maximizar la velocidad de disolucion en una solucion de glucosa al 5 %. Se uso 0, 10, 50 y 100 % en peso en relacion con melfalan flufenamida de Polisorbato 80. Los experimentos se procesaron por duplicado.
Se uso clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) en todos los experimentos. El Polisorbato 80 usado se obtuvo de Fluka, 59924-100 g.
Se realizo liofilizacion en un equipamiento Leybold Lyovac GT2. Se realizo CLEM en un sistema HP1100 usando acetonitrilo-acido trifluoroacetico 0,1 % en agua como eluyente. Se uso una columna ACE C8, 50 x 3 mm y un gradiente de acetonitrilo 10-97 % en 3 min. Los viales de filtro fueron de Whatman, Mini-UniPrep, 0,45 mm.
Se realizo preparacion general de solucion de reserva 2 mg/ml de melfalan flufenamida antes de liofilizacion de la siguiente manera:
se suspendieron 11,0 mg de melfalan flufenamida en solucion 10 mM de HCl en EtOH absoluto (0,5 ml). La mezcla se agito durante 30 minutos antes de anadirse 0,2 ml de agua. La mezcla se agito durante 10 minutos a
5
10
15
20
25
30
35
40
temperatura ambiente (solucion transparente) antes de anadirse a una solucion a 0 °C de agua (4,8 ml). Se transfirieron 0,25 ml de la solucion a un vial de plastico que contema 10 %, 50 % o 100 % en peso de polisorbato 80. El vial se agito, se enfrio y se liofilizo.
Se preparo una solucion de glucosa al 5 % con un patron interno de acido 3-metoxibenzoico disolviendo acido 3- metoxibenzoico (1,2 mg) en agua (15 ml). La mezcla se agito durante 1 hora antes de anadirse 750 mg de glucosa agitando al mismo tiempo. Se anadieron 0,5 ml de la solucion de glucosa al 5 % a cada vial de plastico liofilizado y las mezclas se filtraron, en diferentes puntos temporales, se transfirieron a un vial de vidrio y la disolucion de J1 se determino por HPLC.
Determinacion de la velocidad de disolucion
Se suspendio J1 (11 mg) en EtOH (0,5 ml) y se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de anadirse agua (5 ml). La solucion se dividio en 4 matraces diferentes que conteman 0 %, 10 %, 50 % o 100 % en peso (en relacion con J1) de Polisorbato 80. Las soluciones se transfirieron a viales de plastico de 2 ml y se liofilizaron durante una noche.
Se anadio una solucion de glucosa al 5 % con un patron interno de acido 3-metoxibenzoico a cada vial sin agitar y las mezclas se filtraron a traves de un inserto de vial de GHP de 0,45 pm en diferentes puntos temporales (2-300 segundos). El filtrado se transfirio inmediatamente a un vial de vidrio para evitar la filtracion de material no disuelto. La cantidad de J1 disuelto en relacion con el patron interno se determino usando HPLC.
Resultados
La velocidad de disolucion de J1 (1 mg/ml en solucion de glucosa al 5 %) con y sin polisorbato 80 se resume en la Tabla 10 y se representa en la Figura 5
Tabla 10.
- Material liofilizado (1 mg/ml)
- Tiempo hasta conseguir disolucion en estado estacionario (segundos)
- J1 sin aditivos
- 300-600
- J1 con Polisorbato 80 10 %
- 30-60
- J1 con Polisorbato 80 50 %
- 30-60
- J1 con Polisorbato 80 100 %
- 30-60
La Tabla 10 muestra que todas las muestras que contienen J1 liofilizado y el excipiente Polisorbato 80 se disuelven mucho mas rapido que J1 liofilizado en ausencia de excipiente. Se presto especial atencion a la muestra que contema Polisorbato 80 al 10 % y los puntos temporales en este experimento fueron:
filtracion inmediata, 2 segundos, 15 segundos, 30 segundos y 5 minutos. En el primer punto temporal en el que la muestra se filtro inmediatamente, se disolvio aproximadamente el 40 % y despues de 2 segundos se disolvio aproximadamente el 70 %. Se consiguio disolucion completa despues de 30-60 segundos.
La velocidad de disolucion de J1 liofilizado a 1 mg/ml que contema diversas cantidades de Polisorbato 80 en una solucion de glucosa al 5 % fue de menos de 1 minuto para todas las muestras. La cantidad mas baja de Polisorbato 80 para disolucion rapida fue de entre el 10 y el 50 % en peso.
Ejemplo 4: ensayo del efecto de concentraciones de los excipientes Polisorbato 80, PEG 400 y p- ciclodextrina en la velocidad de disolucion de melfalan flufenamida [Ejemplo fuera de las reivindicaciones]
Este ejemplo se realizo para estudiar el efecto de diferentes concentraciones de los excipientes Polisorbato 80, PEG 400 y p-ciclodextrina anadidos en el procedimiento de liofilizacion de melfalan flufenamida para maximizar la solubilidad y velocidad de disolucion en una solucion de glucosa al 5 % para el objetivo a largo plazo de desarrollar un material liofilizado, estable al almacenamiento y con facil preparacion para dosificacion.
Se uso clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) en todos los experimentos.
El polisorbato 80 usado se obtuvo de Fluka (59924-100 g), p-ciclodextrina de Aldrich (856088) y PEG 400 de Clariant (100316).
Se realizo liofilizacion en un equipamiento Leybold Lyovac GT2. La CLEM se proceso en un sistema HP1100 usando acetonitrilo-acido trifluoroacetico 0,1 % en agua como eluyente. Se uso una columna ACE C8, 50 x 3 mm y un gradiente de acetonitrilo al 10-97 % en 3 min. Los viales de filtro fueron de Whatman, Mini-UniPrep, 0,45 mm.
5
10
15
20
25
30
Preparacion general de solucion de reserva 2 mg/ml de melfalan flufenamida para liofilizacion
Se suspendieron 11,1 mg de melfalan flufenamida en solucion 10 mM de HCl en EtOH absoluto (0,5 ml). La mezcla se agito durante 30 minutos antes de anadirse 0,2 ml de agua. La mezcla se agito durante 10 minutos a temperatura ambiente (solucion transparente) antes de anadirse en gotas a una solucion a 0 °C de agua (4,8 ml). Se transfirieron 0,25 ml o 0,5 ml de la solucion a un vial de plastico que contema los excipientes. El vial se agito, se enfrio y se liofilizo.
Experimento de solubilidad
Se preparo una solucion de glucosa al 5 % con un patron interno disolviendo acido 3-metoxibenzoico (1,2 mg) en agua (15 ml). La mezcla se agito durante 1 hora antes de anadirse 750 mg de glucosa agitando al mismo tiempo. Se anadieron 0,2 ml de la solucion de glucosa al 5 % a cada vial de plastico liofilizado y las mezclas se agitaron durante 10-15 segundos y se filtraron despues de 5 minutos. El filtrado se transfirio a un vial de vidrio y la solubilidad de melfalan flufenamida se determino por HPLC y una curva de calibracion.
Determinacion de la solubilidad
Se uso una solucion de reserva 2 mg/ml de clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) como en experimentos previos.
Para una solubilidad de 2,5 mg/ml de J1 en solucion de glucosa al 5 %, se distribuyeron 0,25 ml de la solucion de reserva en viales de plastico de 2 ml que conteman una mezcla de los excipientes determinados por diseno experimental y las mezclas se enfriaron inmediatamente y se liofilizaron.
Los niveles alto/bajo de cada excipiente (en % en peso en relacion con melfalan flufenamida) fueron los siguientes: polisorbato 80 (8 %-80 %), PEG 400 (80 %-400 %) y p-ciclodextrina (10%-50%). La cantidad mas alta de cada excipiente se determino a partir de la base de datos de ingredientes inactivos de la FDA de los farmacos administrados IV registrados. La p-ciclodextrina esta en la lista de GRAS (Reconocidos en General Como Seguros) de la FDA pero no se proporcionan recomendaciones para inyecciones intravenosas hasta donde alcanza el conocimiento los inventores, lo que ha provocado que se establezca un nivel alto bastante conservador. El porcentaje en peso de cada excipiente en relacion con clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) (peso) se muestra en la Tabla 11.
Tabla 11. Porcentaje en peso de cada excipiente en relacion con J1.
- Experimento n.°
- Polisorbato 80 [%] PEG 400 [%] p-ciclodextrina [%]
- 1
- 8 400 10
- 2
- 8 80 10
- 3
- 8 400 50
- 4
- 8 80 50
- 5
- 80 400 10
- 6
- 80 80 10
- 7
- 80 400 50
- 8
- 80 80 50
- 9
- 44 240 30
- 10
- 44 240 30
- 11
- 44 240 30
Como se demuestra en otros experimentos del presente documento, la velocidad de disolucion de J1 aumento notablemente con la adicion de Polisorbato 80 en el procedimiento de liofilizacion. Se realizaron tres experimentos para intentar alcanzar una solubilidad de 5 mg/ml. Se anadio una solucion de reserva de J1 a 3 viales de plastico diferentes (exp 12, 13 y 14) que conteman Polisorbato 80 (10 %, 50 % y 100 % en peso en relacion con melfalan flufenamida). Las mezclas se enfriaron inmediatamente y se liofilizaron.
Se anadio una solucion de glucosa al 5 % con un patron interno (acido 3-metoxibenzoico) a cada vial y los viales se agitaron y se permitio que reposaran durante 5 minutos. Las mezclas se filtraron a traves de un vial de filtro de GHP
de 0,45 pm y el filtrado se transfirio inmediatamente a un vial de vidrio para evitar la filtracion de material no disuelto. La cantidad de J1 disuelto se determino usando HPLC y una curva de calibracion.
Resultados
Las solubilidades de J1 en mg/ml con niveles altos/bajos de los excipientes Polisorbato 80, PEG 400 y p5 ciclodextrina se resumen en la Tabla 12.
Tabla 12. Solubilidad de J1 en mg/ml.
- Experimento
- Polisorbato 80 [%] PEG 400 [%] p-ciclodextrina [%] Solubilidad de J1 [mg/ml]
- 1
- 8 400 10 1,9
- 2
- 8 80 10 0,9
- 3
- 8 400 50 2
- 4
- 8 80 50 1,4
- 5
- 80 400 10 2
- 6
- 80 80 10 1,5
- 7
- 80 400 50 2
- 8
- 80 80 50 1,9
- 9
- 44 240 30 1,9
- 10
- 44 240 30 1,8
- 11
- 44 240 30 1,7
- 12
- 10 x x 1
- 13
- 50 x x 1,2
- 14
- 100 x x 1,4
- 15*
- x x x 0,67
- 16*
- x x x 0,25
- 17
- 50 80 100 1,2
- *Los experimentos 15-16 no usaron J1 liofilizado, se uso polvo fino en el Experimento 15 y se usaron trozos mayores en el Experimento 16.
Los resultados proporcionados en la Tabla 12 demuestran que la solubilidad de J1 aumento en todos los experimentos que conteman excipientes en comparacion con J1 no liofilizado (entrada 15 y 16). La gran 10 discrepancia en la solubilidad de J1 no solubilizado se debe probablemente al diferente tamano de partfculas en el lote, ya que la entrada 15 fue una suspension de polvo blanco fino, mientras que la entrada 16 fue trozos mayores que proporcionaban menor tasa de disolucion y por lo tanto mayor solubilidad de J1 en 5 minutos. La precision del analisis se muestra en los experimentos centrales 9-11 (1,9, 1,8 y 1,7) con concentraciones de excipiente identicas. Las 3 muestras con Polisorbato 80 como el excipiente (10, 50 y 100%) mostraron una solubilidad de 1,0, 1,2 y 15 1,4 mg/ml, respectivamente.
Las entradas con una mezcla de los excipientes Polisorbato 80, Peg 400 y p-ciclodextrina mostraron varias combinaciones con solubilidades en o cerca de 2,0 mg/ml. Las mayores solubilidades determinadas 2,0 (entradas 3, 5 y 7) pudieron obtenerse solamente con altos niveles de PEG 400, que proporcionaban lfquidos o semisolidos despues de la liofilizacion.
20 Las muestras con menor cantidad de PEG 400 (entradas 2, 4, 6 y 8) formaron un polvo suave blanco despues de liofilizacion, con la mayor solubilidad determinada de 1,9 mg/ml en la entrada 8. Esto condujo a ensayar si pudiera obtenerse una mayor solubilidad reduciendo la cantidad de PEG 400 y aumentando la cantidad de p-ciclodextrina. Se liofilizo una muestra adicional (fila 17 en la Tabla 12) que contema Polisorbato 80 al 50 %, 80 % de PEG 400 y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
100 % de p-ciclodextrina. La solubilidad de J1 con esta mezcla de excipientes fue de 1,2 mg/ml.
Los resultados demuestran que la solubilidad maxima de J1 con combinaciones de excipientes es cercana a 2 mg/ml.
Con el experimento 13 se mostro que una solucion de J1 con polisorbato 50% proporcionaba una solubilidad de aproximadamente 1,2 mg/ml solamente, suficiente para una formulacion de 1,0 mg/ml y que permitia la exclusion de PEG 400 y p-ciclodextrina.
Experimentos de confirmacion visual
Para confirmar la disolucion en un entorno clmicamente mas relevante, se realizo un experimento a mayor escala en viales de vidrio transparente en lugar de viales de plastico. El vial 1 contema una solucion de 4,8 mg de clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) y 2,4 mg de polisorbato 80. Como control el vial 2 contema 4,8 mg de clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) y no contema Polisorbato 80. Los viales se liofilizaron durante una noche.
A cada vial que contema el melfalan J1 liofilizado como material suave blanco, se anadieron 4,70 ml de una solucion de glucosa al 5 % para proporcionar una concentracion de J1 de 1,02 mg/ml. Las mezclas se agitaron durante 10-15 segundos y los tubos de ensayo que contema J1 y Polisorbato 80 al 50 % mostraron una solucion transparente despues de 15 segundos, vease Figura 6, vial izquierdo. El tubo de referencia con J1 liofilizado sin el Polisorbato mostro pequenas partfculas y no estaba totalmente disuelto despues de 30 minutos, vease Figura 6, vial derecho. El analisis de CL-EM revelo que la pureza de melfalan flufenamida despues de 30 minutos era de >95 % en ambos viales.
Los resultados proporcionados en el presente documento demuestran que la solubilidad de J1 en solucion de glucosa al 5 % podna potenciarse usando una mezcla de los excipientes Polisorbato 80, Peg 400 y p-ciclodextrina hasta 1,9 mg/ml. Dicha mezcla de excipientes con J1 dio como resultado un solido blanco suave tras la liofilizacion.
La liofilizacion de J1 con polisorbato 80 al 50 % en peso, dio como resultado un solido suave blanco que se disuelve rapidamente en solucion de glucosa al 5 %. La concentracion de saturacion de 1,2 mg/ml es suficiente para usar en un entorno clmico para la preparacion de dosificacion a 1,0 mg/ml.
Ejemplo 5: ensayo de estabilidad [Ejemplo fuera de las reivindicaciones]
El fin de la primera parte de este estudio fue investigar la velocidad de disolucion de clorhidrato de melfalan flufenamida J1) (liofilizado junto con Polisorbato 80) en solucion de glucosa al 5 %.
La velocidad de disolucion de J1 (liofilizado) en solucion de glucosa al 5 % que contema Polisorbato 80 se medira en otro experimento.
Finalmente se medira la velocidad de disolucion de J1 no liofilizado en solucion de glucosa al 5 % que contiene polisorbato 80.
La segunda parte es una investigacion de la degradacion de J1 en dos preparaciones diferentes a temperatura elevada. La primera preparacion fue un solido liofilizado que contema polisorbato 80 y la segunda fue una solucion 25 mg/ml de J1 en N,N-dimetilacetamida (DMA). La degradacion se siguio durante 1 mes a +40 °C, usando dos preparaciones.
(i) Determinacion de la velocidad de disolucion.
Se anadio una solucion de glucosa al 5% a cada vial de plastico que contema J1. Los viales se agitaron y se filtraron en diferentes puntos temporales. El filtrado se transfirio a viales de vidrio y la cantidad de J1 disuelto se determino por HPLC.
(ii) Diseno de estudio de estabilidad acelerado.
Se almacenaron 10 viales con J1 liofilizado y Polisorbato 80 y 10 viales de solucion de J1 en DMA a 40 °C durante 1 mes. Se extrajeron dos viales del material liofilizado (denominado liofilizado 1 y 2 en la tabla posterior) y un vial de la solucion DMA (denominada DMA en la Tabla 1 posterior) de la camara a 40 °C y se almacenaron a -20 °C y se analizaron al mismo tiempo para el ensayo y pureza de J1. Los tiempos de toma de muestras fueron de 0, 1, 3, 10 y 30 dfas. Cada vial liofilizado contema 0,25 mg de J1. La solucion de 25 mg/ml en DMA fue de Oncopeptides.
(iii) Analisis y resultados
Las muestras liofilizadas se disolvieron en 500 pl de DMA en viales de filtro de 0,45 pm Whatman. Las muestras se agitaron vorticialmente brevemente antes de presionar las dos partes del vial entre sf y de este modo filtrar la muestra. Las muestras de solucion de 25 mg/ml se diluyeron con DMA separando en alfcuotas 20 pl de solucion a viales de HPLC y diluyendo con 980 pl de DMA. Se inyectaron 4 pl en el sistema cromatografico.
La estabilidad se evaluo como la pureza relativa, ya que hubo una ligera variacion en la cantidad de J1 en los viales liofilizados. Usando pureza relativa, cada muestra se normalizo frente a s^ misma y se minimizo el efecto de variar la cantidad de J1 en el resultado de estabilidad.
La velocidad de disolucion de J1 en glucosa al 5 % en presencia de PS se resume en la tabla 13:
5 Tabla 13: sumario de experimented de disolucion.
- Tiempo (minutos) hasta alcanzar la disolucion en estado estacionario Contenido en el vial de plastico Solucion
- Exp. de disolucion 1
- 1 J1 liofilizado +Polisorbato 80 5 % de glucosa
- Exp. de disolucion 2
- 1 J1 liofilizado 5 % de glucosa + Polisorbato 80
- Exp. de disolucion 3
- 1 -2 J1 no liofilizado 5 % de glucosa+ Polisorbato 80
Resultados del ensayo de estabilidad
Tabla 14. Resultados del ensayo de estabilidad a 40 °C, comparacion entre la solucion de DMA y J1 liofilizado a
+40 °C/humedad ambiental relativa
- Dia
- Relativo a Liofilizado 2 [%] Relativo a Liofilizado 2 [%] Relativo promedio a Liofilizado [%] Relativo a DMA [%]
- 0
- 98,80 98,74 98,77 96,81
- 1
- 98,77 98,69 98,73 95,76
- 3
- 98,71 98,77 98,74 95,43
- 10
- 98,55 98,66 98,61 92,22
- 30
- 98,32 98,42 98,37 86,90
10
Los resultados de la tabla 14 muestran que el material liofilizado esencialmente no cambia durante el periodo de ensayo. Solamente puede observarse un pequeno cambio de pureza. Ademas la velocidad de disolucion de J1 liofilizado a 1 mg/ml en una solucion de glucosa al 5 % fue de menos de 1 minuto en presencia de Polisorbato 80. La velocidad de disolucion de J1 no liofilizado a 1 mg/ml en una solucion de glucosa al 5 % que contema polisorbato 80 15 se estimo en 1-2 minutos.
J1 en solucion de DMA se degrado significativamente durante el almacenamiento a +40 °C durante un mes. La cantidad relativa se redujo de 96,8% a 86,9%. J1 almacenado como un solido liofilizado solamente mostro una pequena degradacion del 98,7 % al 98,3 % durante el mismo periodo de tiempo.
Claims (12)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Una preparacion farmaceutica liofilizada que comprende(i) clorhidrato de melfalan flufenamida (J1); y(ii) sacarosa.
- 2. Una preparacion farmaceutica liofilizada de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la cantidad de sacarosa es de 10-100 % en peso de dicho clorhidrato de melfalan flufenamida (J1).
- 3. Una preparacion farmaceutica liofilizada de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, que esta sin, o sustancialmente sin, disolventes organicos.
- 4. Una composicion farmaceutica que consiste en una preparacion farmaceutica liofilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y una solucion fisiologicamente aceptable, siendo dicha solucion fisiologicamente aceptable una solucion de glucosa.
- 5. Una preparacion farmaceutica liofilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para su uso como un medicamento.
- 6. Una preparacion farmaceutica liofilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de cancer.
- 7. Una preparacion farmaceutica liofilizada para su uso de acuerdo con la reivindicacion 6, en la que dicho cancer es uno cualquiera de cancer de ovario, cancer de pulmon, cancer de vejiga, mesotelioma, mieloma multiple, cancer de mama o cancer hematologico.
- 8. Un procedimiento para preparar una preparacion farmaceutica liofilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, mediante el cual:a. se disuelve clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) en un disolvente organico para obtener una solucion de clorhidrato de melfalan flufenamida (J1);b. se anade agua a la solucion de clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) para obtener una solucion acuosa de clorhidrato de melfalan flufenamida (J1), a una concentracion de 0,2-3,0 mg/ml;c. se anade sacarosa a la solucion de clorhidrato de melfalan flufenamida (J1); yd. la solucion acuosa de clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) que contiene sacarosa se somete a liofilizacion.
- 9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 8, mediante el cual:a. se disuelve clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) en un disolvente organico;b. se anade agua a la solucion obtenida en la etapa a) para obtener una solucion de dicho clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) a una concentracion de 0,2-3,0 mg/ml;c. se anade sacarosa a la solucion obtenida en la etapa b); yd. la solucion obtenida en la etapa c) se somete a liofilizacion.
- 10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 8 o 9, en el que el disolvente organico se selecciona de uno cualquiera de etanol, acido que contiene etanol, glicerina, propilenglicol, alcohol bendlico, dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona, isopropanol, n-butanol, ferc-butanol, metil ferc-butil eter, propilenglicol, dimetilsulfoxido, tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, acetona, dimetilformamida, acetonitrilo, dioxano, acido acetico, acido lactico, acido propionico, n-butanol, isopropanol, n-propanol, ferc-butanol, sec-butanol, metanol y una mezcla de etanol y agua.
- 11. Uso de sacarosa, en una preparacion liofilizada de clorhidrato de melfalan flufenamida (J1), para reducir el tiempo de reconstitucion de la preparacion liofilizada de clorhidrato de melfalan flufenamida (J1), cuando se reconstituye en un disolvente acuoso.
- 12. El uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que dicho clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) se disuelve en etanol antes de someter dicho clorhidrato de melfalan flufenamida (J1) a dicha sacarosa.
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