DE2425264A1

DE2425264A1 - Zusammensetzungen zur behandlung von geschwueren des verdauungsapparates

Info

Publication number: DE2425264A1
Application number: DE19742425264
Authority: DE
Inventors: Ronald J Amen; Myron A Beigler
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1973-05-25
Filing date: 1974-05-24
Publication date: 1974-12-12
Also published as: AU6931274A; US4029773A; CA1020868A; GB1458414A

Description

PATENTANWÄLTE

Dipl.-Ing. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK DlpUng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD ■ Dr. D. GUDEL

281134 β FRANKFURTAM MAIN

TELEFON C0611J

287014 GR. ESCHENHEIMER STRASSE

PA-608

Syntex (U.S.A.) Inc.

3401 Hillview Avenue,

PaIo Alto, California 94304, USA

Zusammensetzungen zur Behandlung von Geschwüren des Verdauungsapparates .

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Die Erfindung "betrifft Zusammensetzungen zur Behandlung von Geschwüren des menschlichen Magens und/oder des Zwölffingerdarms. Des weiteren bezieht sich die Erfindung auf prophylaktische Zusammensetzungen, die Geschwüre des Magens und/ oder des Zwölffingerdarms verbinder;: oder ihre Häufigkeit vermindern. Des weiteren bezieht sich die Erfindung auf Zusammensetzungen, die Saccharose, Glucose und Aminosäuremischungen umfassen, die ein gleiches Amino säur es chema aufweisen, wie in den natürlich vorkommenden Proteinen und Lipoiden. Weiterhin betrifft die Erfindung Zusammensetzungen für die Behandlung von gastrisch-intestinalen Geschwüren bei Säugetieren und Zusammensetzungen, die gastrisch-intestinale Geschwüre bei Säugetieren verhindern oder ihre Häufigkeit vermindern.

Magen- und Intestinalgeschwüre und besonders peptische Geschwüre gehören zu den störensten und zur Arbeitsunfähigkeit führenden schmerzhaften Krankheiten, die dem Menschen zustoßen können, und wenn sie nicht gründlich behandelt werden, können sie sowohl für Menschen als auch in geringerem Maße für Tiere tödlich sein. Peptische Geschwüre sind als "eine begrenzte Erosion der mukösen Membran, die durch die Muskularis Mukosa dringt, und die die Schleimhautflächen umfaßt, die der Säure-Pepsin-Sekretion ausgesetzt sind", definiert, und ihr typisches Vorkommen sind die untere Kurvatur des Magens und der erste Abschnitt des Zwölffingerdarms. Die einzelnen Geschwüre haben klar definierte Grenzen innerhalb der Schleimhaut und gleichen Kratern, die einen glatten Kratergrund haben und die eine dünne Exsudatschicht umfassen, die eine tiefere Schicht von granulärem oder fibrösem Gewebe bedeckt. Peptische Geschwüre werden heute allgemein behandelt, indem eine verhältnismäßig vollständige Bettruhe über einen Zeitraum von ein bis drei Wochen verordnet wird, unterstützt durch eine Medikation, die die Hyperacidität und den intestinalen Spasmus (z.B. Verminderung

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der Angstzustände und der nervösen Spannung) auf ein Mindestmaß beschränken soll. In schwierigen Fällen, "bei denen der Patient auf diese Behandlung nicht anspricht, ist meistens ein chirurgischer Eingriff erforderlich. Viele Spezialdiäten wurden "bereits zur Behandlung von Geschwüren vorgeschlagen, aber es bestehen viele Meinungsverschiedenheiten darüber, ob solche-Diäten wirksam sind; es besteht jedoch allgemeine Übereinstimmung darüber, daß stark gewürzte oder fette Speisen oder Ballaststoffe schädlich sind. Es ist weiterhin bekannt, daß die Schmerzen bei Zwölffingerdarmgeschwüren in typischer Weise zwei bis drei Stunden nach den Mahlzeiten auftreten und daß sie durch gewisse leichte Speisen und/oder Antiaciditiaca gemildert werden können. Demgemäß wurden neue Ernährungszusammensetzungen gefunden, die bestimmte Nährstoffe in Kombination mit einem hohen Anteil an Lipoiden und Saccharose enthalten, die eine außergewöhnlich lange gastrische Eetentionsperiode bewirken und damit eine Verlängerung der schmerzfreien Zeit für den Patienten, der an Zwölffingerdarmgeschwüren leidet, bewirken. Vas noch wichtiger ist: es wurde überraschenderweise - ausgehend von Laboratoriumsversuchen an kleinen Tieren - gefunden, daß die erfindungsgemäße Nährstoffkombination sowohl die Heilungsrate als auch die Erfolgshäufigkeit von Zwölffingerdarm- und Magengeschwüren beträchtlich erhöhen kann.

Die er findungs gemäßen Zusammensetzungen können sowohl in fester (d.h. trockener) wie auch in flüssiger Form vorliegen. Die feste Form der erfindungsgemäßen Eomposition wird hauptsächlich für die Lagerung benutzt, während die flüssige Form für die eigentliche Anwendung benutzt wird. Zusammenfassend umfaßt die feste Form der erfindungs gemäß en Zusammensetzung etwa 10 bis 40 Gewichts-% Saccharose, etwa Ί0 bis 40 Gewichts-% Glucose, etwa 12 bis 20 Gewichts-% Aminosäuremischung, die alle essentiellen Aminosäuren in dem gleichen Aminosäureschema* enthält, wie sie in natürlich vorkommenden Proteinen

♦"patterns"

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gefunden wird, und die gegebenenfalls eine oder mehrere nichtessentielle Aminosäuren und etwa 7r5 bis 12 Gewichts-% Lipoide mit einem hohen Verhältnis von polyungesättigten zu gesättigten Lipoiden enthält.

Die erfindungsgemäße flüssige Form der Zusammensetzung umfaß;-die erfindungsgemäße feste Zusammensetzung in Mischung mit Wasser oder anderen pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeiten, vorzugsweise als eine Emulsion, in einem solchen Verhältnis, daß 1 ml der flüssigen Mischung einen Energiegehalt von etwa 0,5 "bis 2 Kilokalorien und eine Osmolalität von etwa 400 bis 1500 Milliosmolen pro kg hat.

Zur Behandlung von Geschwüren, wird den menschlichen Patienten, die an Magen- und/oder Zwölffingerdarmgeschwüren leiden, etwa 360 bis 600 g der erfindungsgemäßen flüssigen Zusammensetzung pro Tag verabfolgt, vorzugsweise in 3 bis 5 Verabreichungen von 120 g pro Verabreichung. Bei der prophylaktischen Verabreichung der flüssigen Zusammensetzung an die menschlichen Patienten umfaßt die orale Gabe etwa 240 bis 600 g pro Tag, die eine hohe Anfälligkeit für Magen- und/oder Zwölffingerdarmgeschwüre haben.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden im folgenden näher beschrieben:

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen etwa 10 bis 40 Gewichts-%, vorzugsweise etwa 25 bis 35 Gewichts-% Saccharose, etwa 10 bis 40 Gewichts-%, vorzugsweise etwa 25 bis 35 Gewichts-% Glucose, etwa 12 bis 20, vorzugsweise etwa 15 bis 20 Gewichts-% einer Aminosäuremischung, die alle essentiellen Aminosäuren in dem gleichen Aminosäureschema enthält, wie sie in natürlich vorkommenden Proteinen gefunden wird, und die gegebenenfalls eine oder mehrere nichtessentielle Aminosäuren und etwa 7,5 bis 12 Gewichts-%, vorzugsweise etwa 9 bis 11

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Gewichts-% pharmazeutisch brauchbare Lipoide mit einem hohen Verhältnis von ungesättigten Lipoiden zu gesättigten Lipoiden enthält, wobei mindestens 50 Gewichts-% aus den genannten Stoffen Saccharose, Glucose, Lipoiden und Aminosäuren bestehen. Die verbleibende Restmenge der Zusammensetzung kann irgendein pharmazeutisch brauchbares Material sein, wie sie z.B. nach dem Stand der Technik überlicherweise gebraucht werden. Ein geeignetes pharmazeutisch brauchbares Füllmaterial, das· in den erfindungs gemäß en Zusammensetzungen benutzt werden kann, ist Maisstärke. Die Zusammensetzung hat weiterhin eine Osmolalität der wässrigen Emulsion von etwa 400 bis 1500 Milliosmolen pro kg und eine Konzentration von etwa 0,1 bis 0,5 g/ml. Die besten Ergebnisse erhält man allgemein bei der Benutzung einer Zusammensetzung, die jede der obengenannten Komponenten innerhalb ihres bevorzugt genannten Bereiches enthält. Weiterhin ist es wünschenswert, daß- die Zusammensetzung auch ein pharmazeutisch brauchbares emulgierendes Mittel enthält, um die Dispersion der festen Komponente in dem flüssigen Medium (z.B. Wasser) zu erleichtern. Geeignete emulgierende Reagentien schließen z.B. Carrageensubstanzen, Stärken, essbare Pflanzengummis mit Polysaccharidstruktur, Mono- und Diglyceride, Lecithin, und andere nach dem Stand der Technik bekannte emulgierende Mittel ein, die die Emulsionsbildung fördern. Wenn ein emulgierendes Mittel benutzt wird, wird lediglich eine kleine Menge, in der Kegel weniger als 1 Gewichts-% benötigt, jedoch wird die optimale Menge natürlich je nach Art des verwendeten besonderen Emulgators schwanken. Der hierin benutzte Ausdruck Lipoide bezieht sich auf die Bestandteile des Protoplasmas, die im wesentlichen unlöslich in Wasser, jedoch löslich in Alkohol-Äther sind· Lipoide schließen nach der Definition von H.J. Deuel Jr. in "The Lipids: Their Chemistry and Biochemistry, Chemistry, Vol. 1, Interscience Publishers, New York (1951)" Fette, Fettsäuren, Fettöle, essentielle öle, Wachse, Sterine, Phospholipoide, Glycolipoide, Sulfolipoide, Aminolipoide, Chromolipoide und ähnliches ein.

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In der Regel sind die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen benutzten Lipoide freie Fettsäuren und/oder Fettsäuretriglyceride mit einem relativ hohen Anteil an polyungesättigten Fettsäuren und/oder Triglyceriden von polyungesättigten Fettsäuren zu gesättigten Fettsäuren und/oder !Eriglyceriden von gesättigten Fettsäuren. Mit einem relativ hohen Verhältnis von ungesättigten zu gesättigten Verbindungen ist hier ein molekulares Verhältnis von über 1 : 1 gemeint. Die Lipoide kommen in einem für den Gebrauch in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen geeigneten Verhältnis in vielen natürlich vorkommenden Substanzen vor und daher können solche Substanzen oder Mischungen von ihnen direkt in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden. Geeignete natürlich vorkommende Substanzen sind z.B. Sojabohnenöl, Maisöl, Färberdist elöl, Erdnußöl, Baumwollsaatöl und ähnliches, sowie Mischungen der genannten öle.

Der Ausdruck pharmazeutisch brauchbar oder .pharmazeutisch verträglich, wie er hier gebraucht wird, bezieht sich auf Reagentien oder Substanzen, die die pharmazeutischen Eigenschaften der Zusammensetzung (z.B. Toxizität, Wirkung usw.) nicht in bedeutendem Maße nachteilig beeinflussen.

Die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen benutzte Aminosäuremischung enthält alle essentiellen Aminosäuren; sie kann gegebenenfalls eine oder mehrere nichtessentielle Aminosäuren enthalten und enthält weiterhin die essentiellen Aminosäuren in demselben relativen Verhältnis zueinander, wie sie in den entsprechenden natürlichen Proteinen (z.B. Eieralbumin, Milchkasein usw.) gefunden werden. Demgemäß können die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendeten Aminosäuremischungen leicht in einem geeigneten Verhältnis hergestellt werden, indem man ein leicht verfügbares natürliches Protein, wie z.B. Eieralbumin hydrolysiert und dann gegebenenfalls eine oder mehrere essentielle oder nichtessentielle Aminosäuren hinzufügt.

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Es wurde weiterhin gefunden, daß gute Ergebnisse erzielt werden mit einer beliebigen Aminosäurezusammensetzung, wie sie in natürlich vorkommenden Proteinen, die alle essentiellen Aminosäuren enthalten, vorkommen und daß außergewöhnlich, gute Ergebnisse durch Verwendung der Amino säure zusammensetzung von Eieralbumin erhalten, werden. Eine Anzahl dieser Aminosäuren kommen allgemein als Salze vor oder sind in Salzform im Handel und dementsprechend schließt der Ausdruck Aminosäuremischung auch die pharmazeutisch verträglichen Salze der oben definierten Aminosäuren mit ein.

Die in den Zusammensetzungen gebrauchten Aminosäuren umfassen alle Aminosäuren, die bekannt sind und als "essentielle Aminosäuren" bezeichnet werden und sie können gegebenenfalls eine oder mehrere Aminosäuren einschließen, die als "nichtessentielle Aminosäuren" bezeichnet werden. Die essentiellen Aminosäuren sind Leucin, Isoleucin, Valin, Methionin, Tryptophan, Phenylalanin, Threonin, Arginin, Lysin und Bystidin und umfassen deren pharmazeutisch brauchbare Salze. Der Ausdruck nichtessentielle ITahrungs-Aminosäuren bezieht sich auf Aminosäuren, die eine Quelle des metabolisierbaren Stickstoffs bilden, der vom tierischen Organismus für die Biosynthese von Proteinen, Nucleinsäuren usw. benötigt wird. Zu . geeigneten nichtessentiellen Aminosäuren zählen z.B. A Cystein, Cystin, Glycin, Prolin, Glutaminsäure, Tyrosin, Hydroxyprolin, Aspartinsäure, Serin und ähnliche und deren pharmazeutisch brauchbare Salze.

Da die Osmolalität der flüssigen Form der Zusammensetzung in dem Bereich von etwa 400 bis 1500 und vorzugsweise in dem Bereich von etwa 400 bis 800 Milliosmol pro kg liegen sollte, und da die Osmolalität in erster Linie als eine Funktion des Molekulargewichts der einzelnen benutzten Monomeren und deren Mengen dargestellt wird, kann die Osmolalität der flüssigen Zusammensetzung durch Auswahl der Monomeren und deren Menge bequem und leicht eingestellt werden.

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Gregebenenfalls kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung auch kleine Mengen an pharmazeutisch verträglichen Mineralen, heilenden Stoffen (z.B. Zinksalze, wie z.B. Zinksulfat), Medikamenten, Vitaminen, Antiaciditiaca oder Puffersubstanzen (z.B. Natriumacetat), vorzugsweise in sehr kleinen Mengen (d.h. weniger als 1 Gewichts-%), für jedes der angegebenen Zusätze, bei heilenden Stoffen und Medikamenten vorzugsweise weniger als 0,01 Gewichts-% enthalten. Wenn auch die Schmackhaftigkeit als Faktor zu berücksichtigen ist, können kleine Mengen von pharmazeutisch brauchbaren Geschmacksstoffen hinzugefügt werden, z.B. als Geschmacksstoffe benutzte Ester, Alkohole, Terpene, Sesquiterpene, Kohlenwasserstoffe und ähnliche. Diese Bestandteile können in üblichen Geschmacksstoffen eingearbeitet oder enthalten sein, wie künstliche oder natürliche Vanille, Schokolade oder ähnliches.

Die feste (trockene) Form der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann nach irgendeinem geeigneten Misch- oder Zubereitungsverfahren hergestellt werden, z.B. kann die Zusammensetzung bequem durch trockenes Mischen aller Bestandteile in irgendeinem geeigneten Pulvermischer hergestellt werden. Um wirksame Ergebnisse zu erhalten, kann ein Flüssig-Fest-Mischer mit einer Fettinjektionsvorrichtung benutzt werden.

Die flüssige Form der erfindungsgemäßen Zusammensetzung besteht im wesentlichen aus einer Mischung, vorzugsweise einer Emulsion, der festen Form der erfindungs gemäß en Zusammensetzung in Wasser oder anderen pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeiten. Das Verhältnis von fester Zusammensetzung zu Wasser (oder anderer Flüssigkeit) wird so eingestellt, daß 1 ml der flüssigen Mischung einen Energiegehalt von etwa 0,5 bis 2 Kilokalorien hat. Der Kaloriengehalt der festen Zusammensetzung kann leicht bestimmt werden, da die primären Komponenten der Zusammensetzung bekannte Stoffe sind, deren Kaloriengehalt bereits bestimmt wurde, oder andererseits der Kalorien-

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gehalt der Zusammensetzung nach den üblichen kalorimetrischen Verfahren bestimmt werden kann. In der Regel haben die festen Zusammensetzungen einen Energiegehalt von etwa 4 oder 5 kcal pro Gramm und dementsprechend enthält die flüssige Mischung gewöhnlich etwa 0,1 bis 0,5 g der festen Zusammensetzung pro Milliliter. ^-

Die erfindungsgemäßen Nährstoff zusammensetzungen werden oral in ihrer flüssigen Form verabreicht, vorzugsweise als flüssige Emulsionen, besonders bevorzugt als wässrige Emulsionen. Die Zusammensetzungen sollten - auch wenn ein Emulgator nicht benutzt wird - unmittelbar vor der Verabreichung geschüttelt werden, um die unlöslichen Teilchen in dem flüssigen Medium zu dispergieren. Die Nährstoffzusammensetzung kann dem Patienten als Ersatz für die normale Nahrungsaufnahme oder als einen Teil oder als Ergänzung der normalen Nahrungsaufnahme verabfolgt werden. Dementsprechend kann die Menge der'verabreichten Zusammensetzung in einem weiten Bereich schwanken, in Abhängigkeit vom jeweiligen Patienten und der Schwere des Krankheit szustandes. Wenn die Zusammensetzung prophylaktisch oder zur Behandlung relativ milder Krankhei bszustände verabreicht wird, können dementsprechend relativ kleinere Dosen verabreicht werden. ¥enh die Zusammensetzung prophylaktisch verabreicht wird, werden vorzugsweise kleinere Dosierungen von etwa 10 bis 200 g (auf Feststoffbasis) pro Tag benutzt. Wenn andererseits der Patient einen schweren Krankheitszustand hat oder die gesamte Nahrungsaufnahme des Patienten durch die Zusammensetzung ersetzt wird, so werden große Mengen der Zusammensetzung pro Tag verabreicht, wobei die Menge der gesamten aufgenommenen Nahrung durch den Allgemeinzustand des Patienten begrenzt sein kann. Wenn die Zusammensetzung benutzt wird, um Geschwüre zu behandeln (zu heilen), wird die Zusammensetzung für Erwachsene täglich in Dosen von etwa 60 bis 300 g (Trockenmenge) verabreicht. Wenn die gesamte Nahrungsaufnahme durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung ersetzt werden soll, so sollte sie ein ausgewogenes Gleichgewicht von

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Aminosäuren und zusätzlichen Nahrungsergänzungsstoffen enthalten, z.B. Vitamine, wie sie der Patient benötigt.

Kürzlich ist erkannt worden, daß gastrisch-intestinale Geschwüre auch ein ernsthaftes Problem darstellen bei Säugetieren, die nicht zu den Primaten gehören, besonders bei Schweinen und Großvieh. Es ist wegen der Ähnlichkeit des Magen-Darm-Traktes von Menschen und Schweinen nicht überraschend, daß dementsprechend" die erfindungsgemäße Zusammensetzung auch benutzt werden kann, um bei solchen Säugetieren, und insbesondere bei Schweinen, Geschwüre zu behandeln. In diesen Fällen kann die Dosierung über einen weiten Bereich schwanken, in Abhängigkeit von der Schwere des Geschwürzustandes und dem Zustand des Tieres und bei Schlachttieren auch von den wirtschaftlichen Umständen der Situation. Jedoch liegt die bevorzugte Dosis etwa zwischen 0,5 und 5>0 g pro kg pro Tag (Trockenmenge).

Der durch die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bewirkte genaue Heilungsmechanismus ist noch nicht völlig erforscht, jedoch wird vermutet, daß der durch die Saccharose- und Lipoid-Komponenten der erfindungsgemäßen Zusammensetzung hervorgerufene außergewöhnliche Anstieg der Verweilzeit im Magen es den Nährstoffkomponenten (d.h. Glucose und Aminosäuren) ermöglicht, das Geschwür zu spülen und für eine außergewöhnlich lange Zeitspanne mit den Zellen der Mucosa, die das Geschwür umgeben, in Kontakt zu bleiben. Da Glucose und Aminosäuren monomere Formen der Nährstoffe sind, können sie von den Zellen direkt assimiliert werden. Dieser starke Anstieg der Verweilzeit ermöglicht oder induziert eine direkte Versorgung der Mucosalzellen von der Lumenseite (Geschwürseite) her, im Gegensatz zu der systemischen Versorgung, welche von der serosalen Seite der Magen- bzw. Darmwand her erfolgt. Diese direkte Versorgung der mucosalen Zellen, die das Geschwür umgeben, fördert oder erleichtert die schnelle und wirksame Heilung der Ulcus-Läsion oder -Erosion.

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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne diese zu begrenzen.

Beispiel 1

Dieses Beispiel zeigt die Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung gegenüber einer Standard-Nährstoff-Diät und einem Negatiwergleich (völliges Pasten). In diesem Beispiel wurden^35 männliche Sprague-Dawley-Ratten, die jede etwa 170 g wogen, kahlgeschoren und einer 65 %igen Verbrennung des gesamten Körpers unterzogen (ein Verfahren, welches Streßgeschwüre bei solchen Ratten erzeugt, siehe P.L. Langlois, H.B. Williams und F.N. Guid, Effect of an Elemental Diet on Mortality Bates and Gastrointestinal Lesions in Experimental Burn, The Journal of Trauma 12., 1972, 771-777)· Die Ratten wurden dann in getrennte Käfige gesetzt und in die Gruppen A, B und C geteilt, die jeweils 15, 10 und 10 Ratten umfaßten. Die Gruppe A wurde mit einer erfindungs gemäß en Zusammensetzung gefüttert, die aus einer emulgierten Flüssigkeit (wässrige Emulsion, enthaltend 25 Gewichts-% Peststof fe und etwa 1 kcal/ml) bestand. Die Gruppe B wurde mit einer typischen handelsüblichen Nahrung (d.h. Purina Lab Chow Handelsmarke, erhältlich bei Ralston Purina Company, St. Louis, Missouri) gefüttert und die Gruppe C wurde als Negatiwergleich fasten gelassen. Den Tieren aller Gruppen wurde Wasser ad libitum verabreicht. Nach 48 Stunden wurden alle Ratten getötet und die Mägen und die benachbarten Intestinaltrakte entfernt und sofort in gepuffertes Formalin gelegt, um die Konservierung zu gewährleisten. Zunächst wurden die Mägen und Zwölffingerdärme oberflächlich auf irgendwelche offensichtlichen morphologischen Veränderungen untersucht und dann wurde jeder Magen und vier Abschnitte von jedem Zwölffingerdarm mikroskopisch untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle enthalten:

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Tabelle

Testdiät ' (15 Ratten)

Vergleichsdiät (10 Ratten)

2*

ETegatiwergleich (10 Ratten;

Magen

Magen Magen

"normal"

leichte Autolyse innerhalb der Grenzen histologischer Variation

Zwölffingerdarm "normal"

5 Ratten zeigten leichte vesikuläre Stauung einschl. fokaler Stauung der Villi, Ulkusbildung und mucosale Ödeme

1 schweres Geschwür

1 Erosion

Zwölffingerdarm

6 Ratten hatten geschwollene Villiödeme, Rei zung/Entzündung und Stroma der · Villiödeme, die Epithelschicht der Villi war jedoch normal

Alle 10 Ratten hatten pathologische und mikroskopische Veränderungen der Mucosa

6 Ratten hatten fokale Stauungen der Spitzen der Villi

6 Ratten hatten Erosionen des mucosalen Epithels primär an den Spitzen der Villi

Zwölffingerdarm

2 Ratten hatten Erosionen

5 Ratten hatten oberflächliche morphologische Veränderungen. Starke Erosionen des mucosalen Epithels, Entzündung, fokale Stauung

1 Die Zusammensetzung der Testdiät (Trockengewicht) war wie folgt:

Saccharose	34,5 %
Glucose	34,5 %
Aminosäuremischung* *	17,67 %
So j ab ohnenö1	10,00 %
U.S.P. "Mineral-Diät-
Mix ZVII"	2,50 %
AOAC-Vit amin-Mi schung	1,00 %
Hatriumacetat	0,11 %
ZnSOy, . H₀O	0,0015 %

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**Die in der Testdiät verwendete Aminosäuremischung hatte folgende Zusammensetzung:

Amino s äuremis ehung * * *

Aminosäure

1-Glutamin Glycin · .

l-Lysin.HOl 1-Arginin·HCl 1-Phenylalanin 1-Leucin Na-1-Aspartat 1-Serin 1-Methionin 1-Isοleuein 1-Threonin 1-Valin !-Histidin 1-Alanin 1-Prolin 1-Cystin 1-Thyrosin !-Tryptophan

***Entspricht der Zusammensetzung des essentiellen Aminosäurenschemas von Eieralbumin plus nichtessentielle Aminosäuren. - "

2* Die Zusammensetzung der Vergleichsdiät bestand aus Fleisch und Knochenmehl, Magermilchpulver, Weizenkeimmehl, Fischmehl, Tierlebermehl, getrocknete Rübenpulpe, gemahlenes Popcorn, gemahlene Hafergrütze, Sojabohnenmehl, entwässertes Alfalfamehl, Rohrzuckermelasse, tierisches mit BHA konserviertes Fett, Vitamin B^-Zusatz, Calciumpantothenat, Cholinchlorid, Folsäure,

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Gewicht sprο ζ ent

Riboflavinzusatz, Brauereihefe, Thiamin, Niacin, Vitamin A-Zusatz, D-aktiviertes Pflanzensterin, Vitamin E-Zusatz, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat, kodiertes Salz, Eisensulfat, Eisenoxid, Mangan-II-oxid, Cobaltcarbonat, Kupferoxid, Zinkoitid und hatte folgende garantierte Analysenwerte:

Rohes Protein nicht weniger als 25,0 %

Rohes Fett nicht weniger als 4,5 %

Rohfaser nicht mehr als 6,0 %

Asche nicht mehr als 9*0 %

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Claims

1. Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 10 "bis 40 Gew.-# Saccharose, etwa 10 bis 40 Gew.-% Glucose, etwa 12 bis 20 Gew.-$ einer Amlnosäuremischung, die zumindest alle essentiellen Aminosäuren oder deren pharmazeutisch "brauchbare Salze· in dem gleichet relativen Verhältnis untereinander, wie die essentiellen Aminosäuren in den natürlich vorkommenden Proteinen enthält, und etwa 7,5 bis 12 Gew.-^ pharmazeutisch brauchbare Lipoide mit einem molekularen Verhältnis von polyungesättigten zu gesättigten Anteilen von mindestens etwa 1 umfaßt, wobei diese Zusammensetzung eine Osmolalität der wässrigen Emulsion von etwa 400 bis 1500 Milliosmolen pro kg hat, und worin mindestens etwa 50 % der Zusammensetzung aus Saccharose, Glucose, Aminosäuremischung und Lipoiden bestehen.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung einen pharmazeutisch brauchbaren Emulgator enthält.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Emulgator aus Carageenanen, Stärken, eßbaren Pflanzengummis mit Polysaccharidstruktur, Monoglyceriden, Diglyceriden, Lecithin oder deren Mischungen besteht.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäuremischung wenigstens eine nichtessentielle Aminosäure oder deren pharmazeutisch brauchbares Salz enthält.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 4» dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäuremischung das gleiche Schema der essentiellen Aminosäure wie Eieralbumin hat.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeich-

■ - net, daß das Lipoid aus Sojabohnenöl, Maisöl, Färb'erdistelöl, Baumwollsaatöl oder deren Mischungen besteht.

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7. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa. 25 bis 35 Gew.-fo Saccharose, etwa 25 bis 35 Gew.-?6 Glucase, etwa 15 bis 20 Gew.-$ Amino saurem ischung und etwa 9 bis 11 Gew.-?S Lipoide umfaßt.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, da£ sie etwa 0,0005 bis 0,01 Gew.-^ eines pharmazeutisch verträglichen wundheilenden Mittels, vorzugsweise ein pharmazeutisch verwendbares Zinksalz mit wundheilenden Eigenschaften enthält.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 34,5 Gew.-# Saccharose, etwa 34,5 Gew.-$ Glucose, etwa 10 Gew.-^ Sojabohnenöl, und etwa 17,7 Gew.-$ einer Aminosäuremischung enthält, worin die essentiellen Aminosäuren das gleiche Schema aufweisen wie Eieralbumin, und worin die nichtessentiellen Aminosäuren aus 1-Glutamin, Glycin, Ma-1-aspartat, 1-Serin, 1-Alanin, 1-Prolin, 1-Cystin, 1-Tyrosin oder deren Mischungen bestehen.

10. Flüssige Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie

'eine Osmolalität von etwa 400 bis 15oo Milliosmolen pro kg ,"aufweTstnaH""JßTTiese"ntTichen" aus "3er'^usämmensetzung nacbT -Anspr-ueh-1 - in Mischung ^:rait -einem-pharsiaseut-isch brauch= ^:

baren flüssigen Medium in einem Verhältnis besteht, daß 1 ml der Zusammensetzung einen Energiegehalt von etwa 0,5 bis 2 kcal hat.

11. Flüssige Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäuremischung mindestens eine nicht-

deren
essentielle Aminosäure οΰβΐΛpharmazeutisch brauchbares Salz enthält.

12. Flüssige Zusammensetzung nach Anspruch 10 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäuremischung das gleiche

. bchema der essentiellen Aminosäuren wie Eieralbumin hat.

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1.3. Flüssige Zusammensetzung nach Anspruch 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Lipoid aus Sojabohnenöl, Maisöl, Färberdistelöl, Erdnußöl, Baumwollsaatöl oder deren Mischungen besteht.

14. Flüssige Zusammensetzung nach Anspruch 10 "bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 0,0005 bis 0,01 Gew.-$ eines pharmazeutisch verträglichen wunaheilenden Mittels, vorzugsweise einenpharmazeutisch verwendbaren Zusatz mit wundheilenden Eigenschaften enthält.

15. Flüssige Zusammensetzung nach Anspruch 10 bis H, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pharmazeutisch brauchbaren Emulgator enthält.

16. Flüssige Zusammensetzung nach Anspruch 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Emulgator aus Carageenanen, Stärken, eßbaren Pflanzengummis«mit Polysaccharidstruktur, Mono- bzw. Diglyceriden, Lecithin oder deren Mischungen besteht.

17. Eine Zusammensetzung nach Anspruch „10 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß das flüssige Medium Wasser ist.

18. Flüssige Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie im Wesentlichen aus der Zusammensetzung nach Anspruch 9 in Mischung mit einem pharmazeutisch brauchbaren Medium besteht.

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ORIGINAL INSPECTEß