CH644518A5 - Pharmazeutisches praeparat zur regulierung des knochenmetabolismus. - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein pharmazeutisches Präparat zur Regulierung des Knochenmetabolismus, sowie zur Behandlung eines abnormalen Knochenmetabolismus bei Warmblütern, enthaltend la,24-Dihydroxycholecalciferol und 24,25-Dihydroxycholecalciferol in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Die Konzentration des Calciums im Serum von Warmblütern bei einer normalen Funktion des Calciummetabolis-mus wird auf einem konstanten Niveau gehalten durch Feinregulierung der Calciumabsorption im intestinalen Trakt, Knochenresorption und Knochenbildung in den Knochengeweben und renale Calciumexkretion. Wenn die Konzentration des Calciums im Serum von dem normalen Niveau abweicht, werden die Calciumabsorption aus dem intestinalen Trakt und die Knochenresorption und Knochenbildung in den Knochengeweben und die Exkretion des Calciums aus den Nieren spontan reguliert, um zu einem normalen festen Niveau zurückzukehren.
Es ist wohl bekannt, dass la,25-Dihydroxycholecalcife-rol, Parathyroidhormon (PTH) und Calcitonin (CT), die als Hormon von den Thyroiddrüsen ausgeschieden werden, unter anderem der in vivo Substanzen beteiligt sind bei der Regulierung solcher Vorgänge (Fédération Proceedings 37, Nr. 12, Oktober 1978, Seiten 2557-2560). Es ist auch bekannt, dass lot,24-Dihydroxycholecalciferol, ein synthetisches Produkt, die Calciumabsorption aus dem intestinalen Trakt und die Knochenresorption aus den Knochengeweben begünstigt (US-Patent Nr. 4 022 891).
Eine fixierte Calciumkonzentration im Serum spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung eines physiologisch normalen Zustandes des lebenden Organismus, weil jede Abweichung des Calciumserumniveaus von dem bestimmten Wert unerwünscht ist.
Wenn durch die Calciumabsorption im intestinalen Trakt nicht eine ausreichende Menge Calcium zur Aufrechterhaltung der Konzentration des Calciums auf einem normalen Niveau zur Verfügung gestellt wird, löst der lebende Körper seine eigenen Knochen auf. Diese Funktion des lebenden Körpers bedeutet, dass, sogar wenn die Calcium-
serumkonzentration auf einem normal fixierten Niveau gehalten wird, die Knochengewebe nicht immer normal sind. Es zeigt, dass, obwohl die normale Funktion der Knochengewebe nicht irrelevant ist für die Konzentration des Cal-s ciums im Serum, es nicht erreicht werden kann durch einfache Fixierung des Calciumniveaus im Serum.
Das Knochengewebe im lebenden Körper wird normal gehalten, wenn die Knochenresorption und Knochenbildung immer konkurrierend verlaufen und im Gleichgewicht sind io mit dem normalen Metabolismus. Geht dieses Gleichgewicht zwischen der Knochenresorption und der Knochenbildung verloren durch irgendwelche Abnormalitäten im Calcium-metabolismus in vivo, erfolgt eine Beeinträchtigung des Knochengewebes, wie Anstieg oder Verminderung der Men-15 ge der Knochenmasse.
Es ist bekannt, dass die Konzentration im Serum, die Konzentration von Phosphorsäure im Serum, biologisch aktive Vitamin-D3-Analoga, PTH, CT usw. in vivo Faktoren sind, die den Knochenmetabolismus beeinflussen, d.h. die 20 Knochenresorption und die Knochenbildung. Bei dem tatsächlichen Knochenmetabolismus in vivo wird angenommen, dass diese Faktoren in komplizierter Weise zusammenarbeiten. Der Einfluss dieser Faktoren ist beleuchtet worden bis zu einem gewissen Grad, doch sind die vollständigen 25 Aspekte noch nicht bekannt.
In den vergangenen Jahren erfolgte ein signifikanter Anstieg der Bevölkerung an alten Leuten und viele alte Personen, insbesondere solche mit renaler Schwäche, leiden unter einer Störung des Knochenmetabolismus. Es besteht da-30 her ein soziales Erfordernis zur Durchführung von Forschungen zur Bekämpfung von Störungen des Knochenmetabolismus.
Kanis et al. berichteten, dass, wenn 24,25-Dihydroxycholecalciferol an Patienten verabreicht wird mit verschiede-35 nen Störungen des Mineralmetabolismus, die Calciumbilanz anstieg und schlugen vor, dass 24,25-Dihydroxycholecalcife-rol ein wichtiger Regulator des Metabolismus des Skeletts sei [British Medicai Journal, 1,1382-1386 (1978)].
Goodwin et al. berichteten, dass, wenn la-Hydroxy-40 cholecalciferol und 24,25-Dihydroxycholecalciferol an Kük-ken mit Rachitis verabreicht wurden, die Anzahl der Osteoklasten in der Metaphysis der Knochen vermindert wurde im Vergleich mit der Verabreichung von 24,25-Dihydroxycholecalciferol allein und dass es fast dieselbe Anzahl von Osteo-45 klasten zeigt im Vergleich bei der Verabreichung von Vitamin D3 und dass das Knochenbild in der Photographie besser war als bei Verabreichung von nur 24,25-Dihydroxycholecalciferol; hieraus wurde geschlossen, dass 24,25-Dihydroxycholecalciferol ein wichtiger Bestandteil ist für die so Knochenbildung [siehe Nature, 276, 30. November (1978), Seiten 517-519].
Gemäss diesen Literaturstellen scheint 24,25-Dihydroxycholecalciferol ein wesentlicher Faktor für die Knochenbildung zu sein. Jedoch wird in diesen Referenzen mitgeteilt, 55 dass die Knochenbildung bis zu einem feststellbaren Grad im wesentlichen nur stattfinden kann, wenn es verabreicht wird in Verbindung mit la,25-Dihydroxycholecalciferol oder la-Hydroxycholecalciferol.
Die Untersuchungen der Erfinder haben gezeigt, dass die 60 Konzentration von 24,25-Dihydroxycholecalciferol im Serum bei einer langzeitigen Verabreichung von la-Hydroxy-cholecalciferol und/oder Ia,25-DihydroxycholecaIciferol an einen lebenden Organismus vermindert wird. Daher liefert la-Hydroxycholecalciferol oder la,25-Dihydroxycholecal-65 ciferol, wenn es zusammen mit 24,25-Dihydroxycholecalciferol verabreicht wird, einen gewissen Beitrag an die Umsetzung des verabreichten 24,25-Dihydroxycholecalciferol, was als wesentlich angesehen wird für die Knochenbildung in ei
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nen anderen Metaboliten und es wird daher angenommen, dass la-Hydroxycholecalciferol und la,25-Dihydroxychole-calciferol nicht vollständig erwünscht sind für eine ausreichende Hervorbringung der Knochenbildungswirkung von 24,25-Dihydroxycholecalciferol, wenn es in Verbindung hiermit verabreciht wird.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein pharmazeutisches Präparat zur Regulierung des Knochenmetabolismus von Warmblütern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Präparat zur Behandlung und Verhinderung von Störungen des Knochenmetabolismus von Warmblütern sowie eine neue Kombination von aktiven Vitamin-D3-Analoga, die über einen langen Zeitraum sicher verabreicht werden können an Warmblüter, um deren Knochenmetabolismus zu regulieren.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine neue Kombination von aktiven Vitamin-D3-Analoga zur Regulierung des Knochenmetabolismus von Warmblütern, die die Anwendung eines hohen Anteils von aktiven Vitamin-D3-Analoga in vivo erlaubt.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein pharmazeutisches Präparat zur Regulierung des Knochenmetabolismus sowie zur Behandlung eines abnormalen Knochenmetabolismus bei Warmblütern, enthaltend la,24-Dihydroxycholecal-ciferol und 24,25-Dihydroxycholecalciferol in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
la,24-Dihydroxycholecalciferol (abgekürzt als la,24-DHCC) und 24,25-Dihydroxycholecalciferon (abgekürzt 24,25-DHCC) sind bekannt als aktive Vitamine D3, jedoch ist nach bestem Wissen der Erfinder keine Literaturstelle vorhanden, die klar angibt, dass die Verabreichung einer Kombination dieser Vitamin-D3-Analoga die Knochenbildung vorteilhaft beeinflusst.
Das in dem erfindungsgemässen Präparat enthaltene la,24-DHCC ist das la,24(R)-DHCC gemäss der folgenden Formel (1), in der die Hydroxylgruppe in der 24-Stellung eine R-Konfiguration hat
(1)
HO Oli oder la,24(S)-DHCC der Formel (2), in der die Hydroxylgruppe in der 24-Stellung die S-Konfiguration hat
OH
fr
HO OH
oder eine Mischung in beliebigen Verhältnissen von la,24(R)-DHCC und la,24(S)-DHCC.
Ebenfalls im erfindungsgemässen Präparat wird 24,25-DHCC verwendet, d.h. 24(R),25-DHCC gemäss der folgenden Formel (3)
OH
10
15
(2)
(3)
HO
20 oder 24(S),25-DHCC, ausgedrückt durch die folgende Formel (4)
OH
25
30
35
(4)
oder eine Mischung in beliebigen Verhältnissen von 24(R),25-DHCC und 24(S),25-DHCC.
Untersuchungen der Erfinder haben gezeigt, dass, wenn diese aktiven Vitamin-D3-Analoga in vitro in Knochenge-40 webekulturen verwendet werden, sie die folgende Aktivitätssequenz zeigen:
la,24(R)-DHCC + 24(R),25-DHCC >
la,24(R)-DHCC + 24(RS),25-DHCC > la,24(RS-DHCC + 24(R),25-DHCC > 45 1 a,24(RS)-DHCC + 24(RS),25-DHCC > la,24(R)-DHCC + 24(S),25-DHCC ^
1 a,24(RS)-DHCC + 24(S),25-DHCC ^
la,24(S)-DHCC + 24(R, S or RS)-DHCC In den vorstehenden Formeln bedeutet das Symbol (RS) so eine racemische Mischung der R- und S-Form.
Die vorstehend erkennbare Tendenz zeigt, dass die Aktivitäten der in dem erfindungsgemässen Präparat verwendeten la,24-DHCC und 24,25-DHCC ansteigen mit dem Anstieg der Konzentration der R-Form.
Die erfindungsgemäss verwendeten aktiven Vitamin-D3-Analoga können beispielsweise hergestellt werden nach den Verfahren, beschrieben in dem US-Patent Nr. 4 022 891 und Tetrahedron Letters 1, Seiten 15-18 (1975). Diese Dokumente werden hierin ausdrücklich als Referenz genannt.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet die Bezeichnung «Knochenmetabolismus» die Knochenresorption und Knochenbildung. Daher bedeutet «Regulierung des Knochenmetabolismus» beispielsweise die Inhibierung der Knochenresorption, wenn sie beschleunigt ist oder die Be-65 schleunigung der Knochenresorption, wenn sie inhibiert ist, oder die Beschleunigung der Knochenresorption und Knochenbildung, wenn beide inhibiert sind. In anderen Worten bedeutet dies einen abnormalen Knochenmetabolismus in ei55
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nen normalen zu überführen oder einen normalen Knochenmetabolismus aufrechtzuerhalten.
Die vorliegende Erfindung ist vorzugsweise anwendbar, wenn die Knochenbildung entweder allein oder zusammen mit der Knochenresorption inhibiert wird. Die vorliegende Erfindung kann auch angewendet werden für prophylaktische Zwecke, wenn eine Bedingung, die möglicherweise die Knochenresorption oder die Knochenbildung beeinträchtigt, den Knochenmetabolismus in Zukunft stören könnte.
Die Störung des Knochenmetabolismus bei der das erfin-dungsgemässe Präparat anwendbar ist, betrifft beispielsweise Bedingungen, bei denen eine Abnahme des Gewichts der Knochen eintritt oder eine Bedingung, die die normale Reaktivität der Knochen mit Calcium homeostatischen Hormonen beeinträchtigt.
Spezifische Beispiele dieser Bedingungen sind Vitamin D abhängige Rachitis, renale Osteodystrophy, Hypopara-thyroidismus, Osteoporosis, Osteomalacia, Peget's Erkrankung, Malabsorption-Syndrom, Hypocalcemia, verursacht durch Leberzyrrhose, Hypocalcemia, verursacht durch Stea-rorrhoea, Hypocalcemia, verursacht durch Vitamin D resistente Rachitis, abnormaler Metabolismus von Calcium und Phosphor, verursacht durch Leberverfall, renale Störungen, Störungen des gastrointestinalen Trakts oder parathyroide Störungen und ähnliche Knochenerkrankungen.
Die Bedingungen, die zu einem abnormalen Knochenmetabolismus führen, bei denen die vorliegende Erfindung für prophylaktische Zwecke anwendbar ist, sind beispielsweise Ovarectomie, Nephrectomie oder Bedingungen, bei denen Steroidhormone, wie Hydrocortison, verabreicht werden.
Die erfindungsgemässen Präparate können vorzugsweise beim Menschen angewandt werden. Sie können auch angewandt werden bei anderen Warmblütern, z.B. bei Kühen während oder unmittelbar vor dem Werfen oder bei Schweinen zur Verhinderung von Knochenerkrankungen, die durch Hypocalcemie verursacht werden.
la,24-DHCC und 24,25-DHCC können zusammen an Warmblüter verabreicht werden. Anderseits kann zuerst la,24-DHCC und nach einem geeigneten Zeitraum 24,25-DHCC verabreicht werden. Vorzugsweise werden sie gemeinsam verabreicht.
Die aktiven Vitamin-D3-Analoga werden in pharmazeutisch wirksamen Mengen verabreicht, z.B. 1 bis 1000 ng/pro Tag/kg, vorzugsweise 2 bis 100 ng/Tag/kg, für la,24-DHCC, und 10 bis 2000 ng/Tag/kg, vorzugsweise 20 bis 1000 ng/ Tag/kg für 24,25-DHCC.
Das Präparat kann ein Mal oder mehrere Male verabreicht werden, beispielsweise zwei oder drei Mal pro Tag. Die Anzahl der Verabreichungen kann bestimmt werden in Abhängigkeit von den Bedingungen des speziell behandelten Warmblüters. Beim Menschen kann dies bestimmt werden durch den Arzt und bei anderen Warmblütern durch den Veterinär oder den Hersteller usw. unter Überwachung durch den Veterinär.
Untersuchungen der Erfinder haben gezeigt, dass, wie bereits oben erwähnt und in den folgenden Beispielen beschrieben, ein abnormaler Knochenmetabolismus eine Langzeittherapie benötigt, so kann Osteoporosis sicher behandelt werden durch Verabreichung von la,24-DHCC und 24,25-DHCC während eines längeren Zeitraums, da kein wesentlicher schädlicher Effekt von ly,24-DHCC auf den Metabolismus von 24,25-DHCC beobachtet wird. Dies ist ein Vorteil des erfindungsgemässen Präparats gegenüber Verfahren unter Verwendung von la-Hydroxycalciferol oder la,25-Dihy-droxycholecalciferol in Kombination mit 24,25-DHCC. Dieser Vorteil der Erfindung wird insbesondere erreicht durch Verabreichung von la,24-DHCC und 24,25-DHCC, wobei die Konzentration von Calcium im Serum von Warmblütern auf 8 bis 12 mg/dl des Serums, vorzugsweise 8,5 bis 11 mg/ dl, aufrechterhalten wird.
Durch Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge von la,24-DHCC und 24,25-DHCC an Warmblüter wird ein ausgezeichneter Effekt auf den Knochenmetabolismus, insbesondere die Knochenbildung, ausgeübt Diese Vit-amin-D3-Analoga können auf verschiedene Weise verabreicht werden. Insbesondere können la,24-DHCC und 24,25-DHCC oral oder parenteral (d.h. intramuskulär, intravenös, subkutan oder intrarektal), vorzugsweise oral verabreicht werden.
Das la,24-DHCC und 24,25-DHCC werden entweder allein oder als Mischung an Warmblüter, insbesondere den Menschen, verabreicht.
Vorzugsweise werden die aktiven Vitamin-D3-Analoga als Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger verabreicht.
Erfindungsgemäss ist es erwünscht, la,24-DHCC und 24,25-DHCC zusammen zu verabreichen, und daher enthält das pharmezeutische Präparat la,24-DHCC und 24,25-DHCC in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger. Ein solches pharmazeutisches Präparat, enthaltend sowohl la,24-DHCC und 24,25-DHCC, das den Knochenmetabolismus günstig beeinflusst, ist bisher noch nicht bekannt. Es wurde gemäss der Erfindung vorgeschlagen aufgrund der Tatsache, dass la,24-DHCC und 24,25-DHCC eine sehr gute kooperative Wirkung aufweisen.
Beispiele des pharmazeutisch annehmbaren Trägers sind solche, die eine flüssige pharmazeutische Zubereitung ergeben, beispielsweise Äthylalkohol, pflanzliche Öle (z.B. Kornöl, Olivenöl, Baumwollsaatöl, Kokosnussöl, Mandelöl oder Erdnussöl), Fischleberöl und ölige Ester (z. B. Polysor-bat 80), solche, die pharmazeutische Präparate ergeben, die bei Körpertemperatur von Warmblütern schmelzen, z. B. Kakaobutter oder andere Fettsäure-Triglyceride, solche, die feste pharmazeutische Zubereitungen ergeben, die nicht schmelzbar sind bei der Körpertemperatur von Warmblütern, wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure oder Lactose und solche, die wässrige oder nichtwässrige Lösungen oder Suspensionen ergeben, zum Beispiel Propylen-glykol, Polyäthylenglykol oder Ester von organischen Säuren, wie Äthyloleat.
Das pharmazeutische Präparat gemäss der Erfindung enthält die aktiven Vitamin-D3-Analoga in kleinen Mengen. Daher werden sie für eine vorteilhafte Formulierung vorzugsweise in Kombination mit den Trägerstoffen, die zur Herstellung von Lösungen oder Dispersionen verwendet werden, angewandt.
Das erfindungsgemässe pharmazeutische Präparat kann Anti-Oxidanzien enthalten, wie Ascorbinsäure, butyliertes Hydroxyanisol oder Hydrochinon, zur Stabilisierung solcher Aktivformen von Vitamin-D3, die instabil gegenüber der Lichtoxidation sind. Ferner können die aktiven Vitamin-D3-Analoga hergestellt werden als Einschlussverbindungen von Cyclodextrinen, wie ß-Cyclodextrin.
Gemäss der Erfindung wird ferner ein pharmazeutisches Präparat vorgeschlagen in Form einer Einheitsdosierung zusammengesetzt aus einem pharmazeutischen Präparat enthaltend la,24-DHCC und 24,25-DHCC.
Ein solches Medikament kann beispielsweise vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, zuckerüberzogenen Tabletten, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Lutschtabletten, Supposi-torien und Injektionslösungen. Hart- oder Weichgelatinekapseln sind bevorzugt.
Das Medikament wird vorzugsweise hergestellt, enthaltend 0,05 bis 2,5 g la,24-DHCC und 0,5 bis 25 g 24,25-
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DHCC, vorzugsweise in Form einer Hart- oder Weichgelatinekapsel für orale Verabreichung.
Die im erfindungsgemässen Präparat enthaltenen Verbindungen la,24-DHCC und 24,25-DHCC können sowohl die R- als auch die S-Konfiguration in der 24-Stellung aufweisen. Vorzugsweise liegt mindestens eines der beiden der R-Konfiguration in der 24-Stellung vor. Insbesondere, vorzugsweise hat mindestens la,24-DHCC in der 24-Stellung eine R-Konfiguration. Hauptsächlich ist eine Kombination von la,24(R)-DHCC und 24(R),25-DHCC bevorzugt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung im einzelnen.
Beispiel 1
(1) Die folgenden aktiven Vitamin-D3-Analoga la-Hydroxycholecalciferol (abgekürzt la-HCC), 1 a,25-Dihydroxycholecalciferol (abgekürzt la,25-DHCC),
la,24(R)-DHCC und la,24(S)-DHCC wurden oral ein Mal pro Tag verabreicht als Lösung gelöst in einer wässrigen Lösung, enthaltend eine kleine Menge Äthanol und 0,1% Triton X-100 an 12 Wochen alte normale Wistar Ratten (männlich) in Gruppen, bestehend aus drei Ratten. Die Dosierung betrug 0,1 (ig/kg/Tag. Einer Kontrollgruppe wurde nur die wässrige Lösung verabreicht. Die Verabreichungsdauer betrug 1,2 und 4 Wochen. 24 Stunden nach der letzten Verabreichung wurde aus der absteigenden Aorta Blut entnommen und daraus in üblicher Weise das Serum hergestellt.
Durch ein Prüfverfahren mittels kompetiver Proteinbindung unter Verwendung der Nierencytosol von Ratten mit Vitamin-D-Mangel (siehe Biochem. Biophys. Res. Comm., 70, Nr. 4 [1976] Seiten 1243-1249) wurde der Gehalt von 24(R), 25-DHCC im Serum der Proben bestimmt. Der Cal-ciumgehalt in diesen Serumproben wurde bestimmt durch das OCPC-Verfahren [siehe Am. J. Clin Pathol, Band 45, Seiten 290-296 (1966)].
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 und Fig. 1 angegeben. Fig. 1 zeigt das Niveau von 24(R),25-DHCC allein.
Tabelle 1
Verabreichtes Verabrei- Gehalt an Calciumgehalt im Vitamin D3 chungszeit 24(R),25-DHCC Serum
Zeitraum im Serum (ng/ml + S.E.) (Wochen) (ng/ml + S.E.)
Kontrolle
0
3.14 + 0.19
10.3+0.2
1
2.77 + 0.15
10.2+0.2
2
2.64+0.12
10.3+0.2
4
2.84+0.07
10.2+0.1
la-HCC
1
1.48+0.09
11.6 + 0.2
2
0.51+0.10
11.6 + 0.0
4
0.17+0.05
11.2+0.1
la,25-DHCC
1
2.84+0.59
11.2+0.1
2
0.22+0.05
11.7+0.1
4
0.31+0.10
11.1+0.2
la,24(R)-DHCC 1
3.89+0.29
11.3+0.2
2
3.28+0.57
11.3+0.2
4
2.51+0.26
11.2+0.3
la,24(S)-DHCC 1
4.93+0.12
11.3 + 0.1
2
4.18+0.42
11.1+0.5
4
3.19+0.26
10.4+0.2
(n = 3)
Die folgenden Schlussfolgerungen werden aus den obigen Ergebnissen gezogen.
Wenn die aktiven Vitamin-D3Analoga verabreicht werden, ist das Calciumniveau im Serum leicht höher als das Niveau der Kontrolle nach Verlauf einer Woche.
Das Niveau von 24(R),25-DHCC im Serum zeigt ein verschiedenes Verhalten, je nach der Art des angewandten aktiven Vitamin-D3. Wenn la-HCC und la,25-DHCC verabreicht werden, neigt das Niveau von 24(R),25-DHCC dazu, allmählich abzunehmen auf ein nicht feststellbares Niveau, wenn der Verabreichungszeitraum gesteigert wird. Anderseits ist das Niveau von 24(R),25-DHCC im Serum leicht höher als das Niveau der Kontrolle, wenn la,24(R)-DHCC und la,24(S)-DHCC verabreicht werden oder zeigt eine äquivalente Tendenz.
Es wird hieraus gefolgert, dass la,24(R)-DHCC oder la,24(S)-DHCC einen verschiedenen Beitrag leisten und la-HCC oder la,25-DHCC an die Bildung oder den Metabolismus in vivo von 24(R),25-DHCC bei beinahe demselben Calciumniveau.
Um diese in vivo Bedingungen zu studieren, wurden die folgenden Experimente durchgeführt:
la-HCC, la,25-DHCC, la,24(R)-DHCC und la,24(S)-DHCC wurden lmal pro Tag an 11 Wochen alte normale Wistar-Ratten (männlich) in Gruppen von drei Ratten in derselben Weise verabreicht wie unter (1) oben beschrieben. Die Dosierung betrug 0,1 (xg/kg/Tag und die Verabreichung wurde zwei Wochen fortgesetzt. 24 Stunden nach der letzten Verabreichung wurde eine Lösung von (26 und/oder 27-3H)25-Hydroxicholecalciferol (11,7 Ci/mMol) in 50%iger äthanolischer physiologischer Salzlösung intravenös injiziert bei Ratten in einer Dosierung von 17,6 ng/Kopf (0,5 |iCi/ Kopf). 24 Stunden nach der Injektion wurde Blut entnommen und das Serum hergestellt.
Die Serumproben wurden extrahiert mit Chloroform-Methanol (1:1) und der Lipidextrakt wurde fraktioniert mittels Kolonnenchromatographie über Sephadex LH-20 [Entwicklungslösungsmittel: Chloroform-n-Hexan (65:35) Mischung]. Die Radioaktivität der Fraktionen wurde gemessen und die Menge von [26- und/oder 27-3H)24(R), 25-DHCC bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2
Verabreichtes Vitamin- Gehalt an [26- und/oder 27-3H]
D3-Analoga 24(R), 25-DHCC (f Mol/ml+S.E.)
Kontrolle 94.3 ± 5.4
la-HCC 94.2 ±6.6
la,25-DHCC 92.5 ±4.9
la,24(R)-DHCC 118.3 ±6.5
la,24(S)-DHCC 59.8 ±4.6
(n = 3)
Aus diesen Ergebnissen geht hervor, dass, wenn la-HCC, la,25-DHCC und la,24(R)-DHCC verabreicht werden, das aus dem 25-HCC gebildete 24,25-DHCC im Serum enthalten war in meist demselben Niveau wie bei der Kontrolle.
Wenn anderseits la,24(S)-DHCC verabreicht wurde, enthielt das Serum [3H]24,25-DHCC, gebildet aus dem verabreichten [3H]25-HCC in einem niedrigeren Niveau als die Kontrolle.
Aufgrund der Ergebnisse der Tabellen 1 und 2 gemeinsam können die folgenden Diskussionen angestellt werden.
( 1 ) 1 a-HCC und 1 a,25-DHCC scheinen kaum den Pro-zess der Produktion von 24(R),25-DHCC aus 25-HCC in vivo zu beeinflussen, es wird jedoch angenommen, dass sie den Metabolismus des erhaltenen 24(R),25-DHCC fördern.
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(2) Es wird angenommen, dass la,24(R)-DHCC kaum beeinflusst weder die Produktion von 24(R),25-DHCC aus 25-HCC noch den Metabolismus des erhaltenen 24(R),25-DHCC in vivo.
(3) la,24(S)-DHCC übt wahrscheinlich einen leicht höheren Einfluss auf die Bildung von 24(R),25-DHCC aus 25-HCC in vivo aus als dies der Fall ist bei la-HCC, la,25-DHCC oder l a,24(R)-DHCC, es wird jedoch nicht angenommen, dass dies den Metabolismus des produzierten 24(R),25-DHCC ebenso stark beeinflusst wie la-HCC oder la,25-DHCC.
Aus dem vorstehenden geht klar hervor, dass la,24(R)-DHCCund la,24(S)-DHCC, insbesondere la,24(R)-DHCC, wenn sie zusammen mit 24,25-DHCC dem lebenden Körper verabreicht werden, eine grössere Aktivität zur wirksamen Zurückhaltung des verabreichten 24,25-DHCC und 24,25-DHCC, gebildet aus 25-HCC in vivo im lebenden Körper, haben als la-HCC oder la,25-DHCC.
Aus den Ergebnissen in Tabelle 1 und Fig. 1 geht hervor, dass bei einer langzeitigen Verabreichung beim Menschen eine Kombination von la,24-DHCC unv 24,25-DHCC angewandt werden kann ohne die Dosierung zu verändern, dass jedoch eine Kombination von la-HCC (oder la,25-DHCC) und 24,25-DHCC verabreicht werden müssen, so dass die Dosierung 24,25-DHCC allmählich ansteigt im Verlauf der Verabreichungszeit.
Beispiele 2 bis 4 und Vergleichsbeispiele 1 und 2
Aus einem Embryo aus 9 Tage alten Eiern von weissen Leghorn-Hühnern wurde unter einem Seziermikroskop die rechte und linke Femora entnommen. Die Femora wurde auf ein Glaswalzenrohr gebracht und 1,5 ml des folgenden
Mediums zugefügt. Das Rohr wurde in einen rotierenden Kultivator gebracht und 6 Tage bei 37 °C bebrütet. Das Kulturmedium wurde alle 48 Stunden ausgetauscht.
Kontrollmedium: Eine Mischung von 1 Volumenteil ei-5 nes 11 Tage alten Kücken-Embryoextraktes (11-Tag CEE) und 9 Volumenteilen einer synthetischen Kulturbrühe (BGJb-HW2*) enthaltend 1 U/ml PHT [*siehe «Connective Tissues», Band 6, Seite 139 (1974)}.
Experimentelles Medium: Erhalten durch Zugabe von io aktivem Vitamin D3 in den in der Tabelle 3 angegebenen Mengen zu dem oben genannten Kontrollmedium.
Nach der Kultivierung wurden die Knochen entnommen und mehrere Male mit Phosphatpuffersalzlösung gewaschen [Calcium ionenfrei; PBS(—)]. Dann wurden zur Auflösung 15 des Calciums 0,1 ml 2n-HCl zugefügt. Die Menge des Calciums wurde bestimmt durch die OPCP Methode unter Verwendung eines Calciumprüfgeräts (hergestellt von Iatron Laboratories, Inc.). Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben.
20 Um Unterschiede zwischen den Embryos darzustellen, gibt Tabelle 3 auch die Ergebnisse an, die erhalten werden, wenn eines der Femora, erhalten aus den einzelnen Individuen, als Kontrolle verwendet wurde.
Aus Tabelle 3 geht hervor, dass, wenn la,24-DHCC oder 24,25-DHCC allein verwendet wurden (Vergleichsbeispiele 1 und 2), nur eine Änderung in der Menge des Calciums in der Femora feststellbar ist, dass jedoch anderseits, wenn la,24-DHCC und 24,25-DHCC in Kombination verwendet wurden (Beispiele 2 bis 4), die Menge des Calciums in der Femora stark ansteigt, so dass eine Beschleunigung der Cal-ciumablagerung dokumentiert wird.
25
30
Tabelle 3
Calciumniveau bei 9 Tage alten Embryos in der Fetnur nach einer Kultivierung von 6 Tagen unter Verwendung eines Baismediums unter Zusatz von PTH als Kontrolle
Behandlung
Konzentrations-verhältnis l
Calciumniveau (ug/Femur) Kontroll- behandelte knochen Knochen
Knochenbildungsverhältnis
10
4.84+0.97
9.53+0.78
1.93 + 0.17**
8
0.63 + 0.25
9.22+0.23
1.51+0.22**
8
5.56 + 0.90
6.90+0.22
1.35 ±0.20
6
6.67 + 1.20
6.73+0.98
1.03 ±0.16
5
10.40+0.39
9.52+0.76
0.91 ±0.10
Beispiel 2
Beispiel 3
Beispiel 4
Vergleichsbeispiel Vergleichsbeispiel 2
la,24(R)-DHCC 0.02 10
24(R),25-DHCC 0.5 8
1 a,24(RS)-DHCC 0.02 8
24(R),25-DHCC 0.5 6
1 a,24(RS)-DHCC 0.02 6
24(RS),25-DHCC 0.5 6
la,24(R)-DHCC 0.02
24(R),25-DHCC 0.5
Die Werte liegen innerhalb einer mittleren + Standardfehlergrenze Die Kontrollfemur wurde in dem Kontrollmedium kultiviert
* Das Verhältnis der behandelten Femora zu den paarweise untersuchten Kontrollknochen hinsichtlich des Calcium-niveaus
** Statistische Signifikanz P < 0,01
Die Fig. 2, 3 und 4 zeigen Photos der kultivierten Knochengewebe, erhalten gemäss Beispiel 2 bzw. Vergleichsbeispielen 1 und 2.
Diese Photos wurden wie folgt erhalten: Die Knochen wurden aus dem Kultivierungsrohr entnommen, gewaschen mit PBS(—) und fixiert mit einer 10%igen Formalinlösung und eingebettet in Paraffin. Dünne Teststücke mit einer Dik-ke von etwa 10 Mikrons wurden hergestellt, einer Kossas-Färbung unterworfen und photographiert.
Aus den Gewebebildern kann die Abnahme des Calciums in den Knochen festgestellt werden.
Ein Vergleich von Fig. 2 mit den Fig. 3 und 4 zeigt klar, dass, wenn la,24-DHCC und 24,25-DHCC gemäss der Er-60 findung zusammen verwendet werden (Fig. 2), das Calcium in das organische Substrat der Knochen übernommen wurde und eine Netzstruktur bildete (die verwickelten bandähnlichen Teile erscheinen schwarz in dem unteren Teil der Photographie von Fig. 2) und das Periosteum (der gesamte pho-65 tographierte Teil in Fig. 2) zeigte im wesentlichen dasselbe Gewebebild wie physiologische Knochenbildung, im Gegensatz dazu, wenn diese Vitamin-D3-Analoga einzeln verwendet werden (Fig. 3 und 4).
3 Blatt Zeichnungen
Claims (5)
1. Pharmazeutisches Präparat zur Regulierung des Knochenmetabolismus, sowie zur Behandlung eines abnormalen Knochenmetabolismus bei Warmblütern, enthaltend lcc,24-Dihydroxycholecalciferol und 24,25-Dihydroxycholecalcife-rol in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1 in Form einer Einheitsdosierung.
3. Präparat nach Anspruch 1 zur oralen Verabreichung in einer Einheitsdosierung, enthaltend 0,05 bis 10 jig la,24-Dihydroxycholecalciferol und 0,5 bis 25 (ig 24,25-Dihy-droxycholecalciferol sowie einen pharmezeutisch annehmbaren Träger.
4. Präparat gemäss einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das la,24-Dihydroxycholecal-ciferol la,24(R)-DihydroxycholecaIciferol, la,24(S)-Dihy-droxycholecalciferol oder la,24(R,S)-Dihydroxycholecal-ciferol ist.
5. Präparat gemäss dem Anspruch 2 oder 3, wobei das genannte 24,25-Dihydroxycholecalciferol 24(R),25-Dihy-droxycholecalciferol, 24(S),25-Dihydroxycholecalciferol oder 24(R,S)-25-Dihydroxycholecalciferol ist.
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