DE4011061A1 - Verwendung von vitamin d-derivaten zur behandlung von hyperparathyreoidismus - Google Patents

Verwendung von vitamin d-derivaten zur behandlung von hyperparathyreoidismus

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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 1α-Hydroxyvitamin D-Derivaten der allgemeinen Formel (I)
in der R einen verzweigten Alkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, der mit einem oder zwei Hydroxygruppen oder einer Cyclopropylhydroxymethylgruppe substituiert ist, zur Behandlung von Hyperparathyreoidismus.
Hyperparathyreoidismus, insbesondere sekundärer Hyperparathyreoidismus, ist eine Erkrankung, die häufig in Dialysepatienten auftritt. Es ist berichtet worden, daß 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃, das Vitamin D₃ in seiner aktiven Form, ein wirksamer Arzneistoff für diese Erkrankung ist (J. Clin. Invest., 74 (1984), 2136-3143).
Hyperparathyreoidismus ist durch eine abnormale Potenzierung des Parathormons (PTH) aufgrund seiner erhöhten Sekretion gekennzeichnet. Es wurde angenommen, daß 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ wegen seiner Fähigkeit, den Blut-Calciumspiegel zu erhöhen, zur Behandlung dieser Erkrankung wirksam ist. Mit anderen Worten PTH wird als Reaktion des verminderten Blut-Calciumspiegels abgeschieden. Andererseits regt PTH die Biosynthese von 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ in der Niere an. Deshalb wird angenommen, daß 1a,25-Dihydroxyvitamin D₃ den Blut-Calciumspiegel erhöht, wodurch eine negative Rückkopplung zur Verminderung der PTH-Sekretion ausgelöst wird.
Zur Zeit wird 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ üblicherweise als Arzneistoff zur Behandlung von Hyperparathyreoidismus in Nierenpatienten verwendet. Jedoch kann 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ wegen seiner ausgeprägten Fähigkeit, den Blut-Calciumspiegel zu erhöhen, bei kontinuierlicher Verwendung Hypercalcämie hervorrufen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Vitamin D-Derivate zur Behandlung von Hyperparathyreoidismus bereitzustellen, die eine relativ schwache oder fast zu vernachlässigende Wirkung auf den Blut-Calciumspiegel haben, aber wirksam die Sekretion von PTH in signifikanten Mengen hemmen.
Die Erfindung betrifft somit die Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Diese haben eine schwache Wirkung auf dem Blut-Calciumspiegel, jedoch ist ihre Fähigkeit, die Differenzierung von Knochenmark-Leukämiezellen zu induzieren, im wesentlichen vergleichbar oder bis zu 10 mal größer als die von Vitamin D₃. Die Beziehung zwischen Vitamin D-Derivaten, die sehr wirksam den Blut-Calciumspiegel erhöhen, wie etwa 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ und ihre suppressive Wirkung auf die PTH-Sekretion wird in verschiedenen Veröffentlichungen diskutiert. Die Tatsache jedoch, daß die Sekretion von PTH selbst von Vitamin D₃-Derivaten der allgemeinen Formel (I) gehemmt werden kann, die eine relative schwache Wirkung auf den Blut-Calciumspiegel haben, ist eine neue Beobachtung, die nocht nicht in der Literatur beschrieben wurde. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben ferner den Vorteil, daß sie bei kontinuierlicher Verwendung keine Hypercalcämie hervorrufen.
In der nachstehenden Zeichnung wird die Fähigkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Sekretion von PTH zu hemmen erläutert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können erfindungsgemäß zur Behandlung von Hyperparathyreoidismus verwendet werden. Spezielle Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen der nachstehenden Formeln (a) bis (e).
Die Struktur der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen wird durch die allgemeine Formel (I) gekennzeichnet. Ihre biologische Wirkung ist durch die folgenden beiden Tatsachen gekennzeichnet: (1) In in vitro-Experimenten ist ihre Fähigkeit, Knochenmarkleukämiezellen, wie die HL-60-Zellinie zu differenzieren, im wesentlichen vergleichbar oder bis zu 10 × größer als die von 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃. (2) Diese Verbindungen haben eine praktisch zu vernachlässigende Wirkung auf den Serum-Calciumspiegel, oder wenn sie eine Wirkung haben, ist diese Wirkung im Vergleich zu der von 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ schwach.
Die vorstehenden Verbindungen der Formel (a) bis (e) sind bekannt und können nach den im Stand der Technik beschriebenen Verfahren, wie z. B. in EP 154,185; WO 86/02078, WO 86/04333 und WO 87/00834 beschrieben, hergestellt werden.
Der hier verwendete Ausdruck "Hyperparathyreoidismus" bezeichnet eine Erkrankung, die durch eine abnormale Potenzierung von PTH aufgrund seiner erhöhten Sekretion gekennzeichnet ist. Arzneimittel, die die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoffe enthalten, sind wirksam zur Behandlung von Hyperparathyreoidismus, insbesondere von sekundärem Hyperparathyreoidismus, auf Grund einer Komplikation von Nierenerkrankungen, wie Niereninsuffizienz.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden entweder oral oder parenteral (i. v.) zur Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus verabreicht. Die Dosen sollten, je nachdem, wie sie verabreicht werden, ausgewählt werden. Bei der intravenösen Injektion liegt die Dosis in einem Bereich von 0,01 bis 10 µg pro Injektion. Bei der oralen Gabe liegt die Dosis in einem Bereich von 0,01 bis 10 µg pro Tag.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können entsprechend der Verabreichung in gewünschter Dosierungsform formuliert werden. Für die orale Gabe werden sie typischerweise als Kapseln oder Tabletten formuliert. Da die Dosen sehr klein sind, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorzugsweise als weiche Kapseln formuliert, nachdem sie in pflanzlichen Ölen oder Triglyceriden von aliphatischen Säuren gelöst worden sind.
Im nachstehenden Versuch wird die Fähigkeit der Verbindungen (I), die Sekretion von PTH zu hemmen, untersucht.
Versuch
  • (i) Tiere: Gekaufte männliche SD/Jcl-Ratten (40 bis 45 g, 3 Wochen) wurden 16 Tage mit einer 0,003% Ca/D-defizienten Nahrung gefüttert.
  • (ii) Versuchsverbindung: MC-903, die Verbindung (I) der Formel (e), gelöst in Propylenglykol wurden verwendet. Die Vergleichsverbindung war 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ und Propylenglykol wurde als Kontrolle verwendet.
  • (iii) Die in (ii) genannten Versuchsverbindungen und Vehikel wurden den in (i) beschriebenen Versuchstieren intraperitoneal verabreicht. Die Tiere wurden 24 Stunden lang in Versuchskäfigen untergebracht und nach 24 Stunden wurden Urinproben gesammelt. Der c-AMP-Spiegel im Urin (ein Maßstab für die PTH-Hemmung) wurde anhand des RIA-Verfahrens mit einem Analysekit von Yamasa bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Zeichnung zusammengefaßt.
  • (iv) Ergebnisse:
    Wie aus der Zeichnung hervorgeht, verminderte MC-903 den c-AMP-Gehalt in Urin auf einen vergleichbaren Spiegel wie die Vergleichsverbindung 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ [1α,25-(OH)₂D₃]. Diese Wirkung beruht auf einer Hemmung der PTH Sekretion ins Blut.

Claims (7)

1. Verwendung eines 1α,25-Dihydroxyvitamin D-Derivats der allgemeinen Formel (I) in der R einen verzweigten Alkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, der mit einem oder zwei Hydroxygruppen oder einer Cyclopropylhydroxymethylgruppe substituiert ist, als Arzneistoff zur Behandlung von Hyperparathyreoidismus.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der Arzneistoff zur Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus verwendet wird.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Derivat die Formel (a) hat.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Derivat die Formel (b) hat.
5. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Derivat die Formel (c) hat.
6. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Derivat die Formel (d) hat.
7. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Derivat die Formel (e) hat.
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