DE69634483T2 - Verwendung von 19-nor-vitamin-d-verbindungen zur vorbeugung von hyperphosphatemie bei nierenkrankheiten - Google Patents
Verwendung von 19-nor-vitamin-d-verbindungen zur vorbeugung von hyperphosphatemie bei nierenkrankheiten Download PDFInfo
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Description
- Hintergrund der Erfindung
- Vitamin D ist für höhere Tiere essentiell. Es ist einer der wichtigen Calcium- und Phosphorregulatoren und wird für die richtige Entwicklung und Erhaltung von Knochen benötigt. Während des letzten Jahrzehnts wurde jedoch gefunden, dass sich die Bandbreite der von 1,25-(OH)2D3 geförderten Aktivitäten weit über eine Rolle bei der Calciumhomöostase hinaus erstreckt. Es wurde gezeigt, dass dieses Hormon zusätzlich zu seiner Wirkung auf Darm, Knochen, Niere und Nebenschilddrüsen zur Steuerung des Serumcalciums eine wichtige zelldifferenzierende Aktivität aufweist. Rezeptoren für dieses Hormon wurden in Dutzenden verschiedener Zielzellen, die auf 1,25-(OH)2D3 mit einem breit gefächerten Bereich biologischer Wirkungen antworten, nachgewiesen. Diese neu entdeckten Aktivitäten haben weitere therapeutische Anwendungen von 1,25-(OH)2D3, einschließlich Hyperparathyroidismus, Psoriasis, Krebs und Immunregulation nahegelegt.
- Sekundärer Hyperparathyroidismus ist eine allgemeine Komplikation bei Patienten mit chronischem Nierenversagen. Wegen seiner Fähigkeit, das Nebenschilddrüsenhormon (Parathyroidhormon, PTH) zu unterdrücken, wird 1,25-(OH)2D3 erfolgreich bei der Behandlung von sekundärem Hyperparathyroidismus verwendet, Slatopolsky, et al., „Marked Suppression of Secondary Hyperparathyroidism by Intravenous Administration of 1,25-dihydroxycholecalciferol in Uremic Patients", J. Clin. Invest. 74: 2136–2143, 1984. Seine Verwendung wird jedoch häufig durch die Entwicklung von Hypercalcämie, die aus seiner starken Wirkung auf Darmabsorption und Knochenmineralmobilisierung folgt, ausgeschlossen.
- Hyperphosphatämie stellt ebenfalls ein anhaltendes Problem bei chronischen Hämodialysepatienten dar, und kann durch therapeutische Dosen von 1,25-(OH)2D3 weiter verschärft werden. Delmez et al., „Hyperphosphatemia: Its Consequences and Treatment in Patients with Chronic Renal Disease", Am. J. Kidney Dis. 19: 303–317, 1992; Quarles et al., „Prospective Trial of Pulse Oral versus Intravenous Calcitriol Treatment of Hyperparathyroidism in ESRD", Kidney Int. 45: 1710–1721, 1994. Außerdem erhöht die Kontrolle der Phosphatabsorption mit hohen Dosen von Calciumcarbonat, Meyrier et al., „The Influence of a High Calcium Carbonate Intake on Bone Disease in Patients Undergoing Hemodialysis", Kidney Int. 4: 146–153, 1973; Moriniere et al., „Substitution of Aluminum Hydroxide by High Doses of Calcium Carbonate in Patients on Chronic Hemodialysis: Disappearance of Hyperaluminaemia and Equal Control of Hyperparathyroidism", Proc. Eur. Dial Transplant Assoc. 19: 784–787, 1983; Slatopolsky et al., „Calcium Carbonate as a Phosphate Binder in Patients with Chronic Renal Failure Undergoing Dialysis", New Engl. J. Med. 315: 157–161, 1986, nur das Risiko von Hypercalcämie durch 1,25-(OH)2D3-Therapie. Daher wäre ein 1,25-(OH)2D3-Analogon, das zum Unterdrücken von PTH mit geringen Auswirkungen auf den Calcium- und Phosphatstoffwechsel fähig ist, ein ideales Werkzeug zur Kontrolle von sekundärem Hyperparathyroidismus.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Die Erfindung stellt die Verwendung einer Vitamin D-Verbindung der nachstehend definierten Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von durch eine Nierenstörung verursachter renaler Osteodystrophie unter Vermeidung von durch Vitamin D ausgelöster Hyperphosphatämie bereit.
- Kurze Beschreibung der Zeichnungen
-
1 veranschaulicht die Auswirkungen von 1,25-(OH)2D3 und 19-Nor-1,25-(OH)2D2 auf die PTH-Sekretion in einer Primärkultur von Rindernebenschilddrüsenzellen. -
2 veranschaulicht die vergleichsmäßigen Auswirkungen von 1,25-(OH)2D3 und 19-Nor-1,25-(OH)2D2 auf das Serumcalcium bei urämischen Ratten. -
3 veranschaulicht die vergleichsmäßigen Auswirkungen von 1,25-(OH)2D3 und 19-Nor-1,25-(OH)2D2 auf das ionisierte Calcium bei urämischen Ratten. -
4 veranschaulicht die vergleichsmäßigen Auswirkungen von 1,25-(OH)2D3 und 19-Nor-1,25-(OH)2D2 auf den Serumphosphor. -
5 veranschaulicht die Auswirkungen von 1,25-(OH)2D3 auf Prä-pro-PTH-mRNA. -
6 veranschaulicht die Auswirkungen von 19-Nor-1,25-(OH)2D2 auf Prä-pro-PTH-mRNA. -
7 veranschaulicht die Auswirkungen von 1,25-(OH)2D3 auf Serum-PTH. -
8 veranschaulicht die Auswirkungen von 19-Nor-1,25-(OH)2D2 auf Serum-PTH. - Beschreibung der Erfindung
- Die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen sind fähig, PTH zu unterdrücken, wobei sie zugleich geringe oder keine Auswirkungen auf den Calcium- und Phosphatstoffwechsel aufweisen. Bei den Vitamin D-Verbindungen handelt es sich um die 19-Nor-Analoga, d.h. um Verbindungen, bei denen die für das gesamte Vitamin D-System typische exocyclische Methylengruppe von Ring A (Kohlenstoff 19), entfernt und durch zwei Wasserstoffatome ersetzt worden ist. Die bei der Erfindung verwendbaren Verbindungen sind durch die nachstehend gezeigte allgemeine Formel I gekennzeichnet:wobei X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Hydroxyschützende Gruppe bedeuten.
- Der Seitenkettenrest R der vorstehend gezeigten Struktur I kann jede der gegenwärtig bekannten Arten von Steroidseitenketten darstellen. Insbesondere kann R ein gesättigtes oder ungesättigtes Kohlenwasserstoffradikal mit 1 bis 35 Kohlenstoffen, das geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein kann und das einen oder mehrere zusätzliche Substituenten, wie z.B. hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppen, Fluor-, Carbonyl-, Ester-, Epoxy-, Amino- oder andere Heteroatomgruppen enthalten kann, darstellen. Bevorzugte Seitenketten dieser Art werden durch die nachstehende Struktur dargestellt:wobei das stereochemische Zentrum (entsprechend C-20 der Steroidnummerierung) eine R- oder S-Konfiguration aufweisen kann (d.h. entweder die natürliche Konfiguration um Kohlenstoff 20 oder die 20-epi-Konfiguration) und wobei Z aus Y, -OY, -CH2OY, -C≡CY und -CH=CHY ausgewählt ist, wobei die Doppelbindung eine cis- oder trans-Geometrie aufweisen kann und wobei Y aus Wasserstoff, Methyl, -CR5O und einem Radikal der folgenden Struktur ausgewählt ist:
wobei m und n unabhängig voneinander ganze Zahlen von 0 bis 5 sind, wobei R1 aus Wasserstoff, Hydroxy, geschütztem Hydroxy, Fluor, Trifluormethyl und C1-5-Alkyl, das geradkettig oder verzweigt sein kann und wahlweise einen Hydroxy- oder einen geschützten Hydroxysubstituenten aufweisen kann, ausgewählt ist, und wobei R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl und C1-5-Alkyl, das geradkettig oder verzweigt sein kann und wahlweise einen Hydroxy- oder einen geschützten Hydroxysubstituenten aufweisen kann, ausgewählt sind, und wobei R1 und R2 zusammengenommen eine Oxogruppe oder einen Alkylidenrest, =CR2R3, oder die -(CH2)p-Gruppe, wobei p eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, bedeutet, und wobei R3 und R4 zusammengenommen eine Oxogruppe oder die -(CH2)q-Gruppe, wobei q eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, bedeutet, wobei R5 Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy oder C1-5-Alkyl bedeutet, und wobei jede der Gruppen an den Positionen 20, 22 bzw. 23 der Seitenkette durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann.
- Der Begriff „Hydroxy-schützende Gruppe", wie er in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet wird, bezieht sich auf jede Gruppe, die üblicherweise zum Schützen von Hydroxyeinheiten während nachfolgender Umsetzungen verwendet wird. Die Schutzgruppe ist aus Acyl, Alkylsilylresten, die aus Trimethylsilyl, Triethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, analogen Alkyl- oder Arylsilylradikalen ausgewählt sind und Alkoxyalkylresten, die aus Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methoxyethoxymethyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydropyranyl ausgewählt sind, ausgewählt. Ein „geschütztes Hydroxy" ist eine Hydroxyeinheit, die mit einer der vorstehend genannten Hydroxy-schützenden Gruppen derivatisiert ist. „Alkyl" stellt ein geradkettiges oder verzweigtes Kohlenwasserstoffradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffen in allen seinen isomeren Formen dar, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl usw., und die Begriffe „Hydroxyalkyl," „Fluoralkyl" und „Deuteroalkyl" beziehen sich auf ein solches Alkylradikal, das mit einer oder mehreren Hydroxy-, Fluor oder Deuteriumgruppe bzw. -gruppen substituiert ist. Ein „Acyl"rest ist ein Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffen in allen seinen isomeren Formen oder ein Aroylrest, der aus Benzoyl oder Halogen-, Nitro- oder Alkylsubstituierte Benzoylgruppen ausgewählt ist, oder ein Alkoxycarbonylrest des Typs Alkyl-O-CO-, wie z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propyloxycarbonyl usw., oder ein Dicarboxy-Acylrest wie z.B. Oxalyl, Malonyl, Succinoyl, Glutaroyl oder Adiopoyl. Der Begriff „Aryl" bezeichnet eine Phenyl- oder eine Alkyl-, Nitro- oder Halogen-substituierte Phenylgruppe. Der Begriff Alkoxy bezeichnet den Rest Alkyl-O-.
- Wichtige spezielle Beispiele von Seitenketten sind die durch die nachstehenden Formeln (a), (b), (c), (d) und (e) dargestellten Strukturen, d.h. die Seitenkette, wie sie in 25-Hydroxyvitamin D3 (a); Vitamin D3 (b); 25-Hydroxyvitamin D2 (c); Vitamin D2 (d); und dem C-24-Epimer von 25-Hydroxyvitamin D2 (e) vorkommt.
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- Insbesondere handelt es sich bei einer bevorzugten Verbindung zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung um 19-Nor-1α,25-dihydroxyvitamin D2, d.h. Formel I, wobei X1 und X2 jeweils Wasserstoff sind, zusammen mit der vorstehend gezeigten Seitenkette (c).
- Ein Verfahren zur Synthese von 19-Nor-vitamin D-Verbindungen wurde von Perlman et al.; Tetrahedron Letters 13, 1823 (1990) berichtet. Dieses Verfahren umfasst das Entfernen der C-19-Methylengruppe einer vorliegenden Vitamin D-Verbindung, und ist auch in den U.S. Patenten Nr. 5,237,110 und 5,246,925 offenbart. Ein weiteres Verfahren umfasst eine konvergente Synthese von 19-Nor-vitamin D-Verbindungen und ist im U.S. Patent Nr. 5,281,731 offenbart. Ein weiteres Verfahren umfasst die Kondensation eines bicyclischen Ketons mit einem Phosphinoxidderivat und ist im U.S. Patent Nr. 5,086,191 offenbart.
- Für Behandlungszwecke können die Wirkstoffe bzw. aktiven Verbindungen als Lösungen in unschädlichen Lösungsmitteln oder als Emulsionen, Suspensionen oder Dispersionen in geeigneten unschädlichen Lösungsmitteln oder Trägern, oder als Pillen, Tabletten oder Kapseln, die feste Träger enthalten, gemäss herkömmlichen im Stand der Technik bekannten Verfahren formuliert werden. Für topische Anwendungen werden die Verbindungen in vorteilhafter Weise als Cremen oder Salben oder einem ähnlichen für topische Anwendungen geeigneten Träger bzw. Vehikel formuliert. Jede solche Formulierung kann auch andere pharmazeutisch verträgliche und nicht-giftige Exzipienten bzw. Trägersubstanzen, wie z.B. Stabilisierungsmittel, Antioxidationsmittel, Bindemittel, Farbmittel oder Emulgierungsmittel oder geschmacksverändernde Mittel enthalten.
- Die Verbindungen werden in vorteilhafter Weise durch Injektion oder durch intravenöse Infusion geeigneter steriler Lösungen oder in Form von oralen Dosen über den Speisekanal oder topisch in Form von Salben, Lotionen oder in geeigneten transdermalen Pflastern verabreicht. Bei der Behandlung von Hyperparathyroidismus werden die Verbindungen in Dosierungen, die ausreichen, um die Nebenschilddrüsenaktivität zu unterdrücken, verabreicht, um Nebenschilddrüsenhormonpegel im Normalbereich zu erreichen. Geeignete Dosierungsmengen betragen von 1 bis 500 μg der Verbindung pro Tag, wobei solche Dosierungen in Abhängigkeit der zu behandelnden Krankheit, ihrer Schwere und der Antwort oder des Zustands des Subjekts eingestellt werden, wie im Stand der Technik bekannt ist.
- Die Erfindung wird durch die nachfolgenden veranschaulichenden Beispiele ausführlicher beschrieben.
- Materialien und Verfahren
- PTH-Sekretion in Kultur oder in Rindernebenschilddrüsenzellen
- Primäre Monoschicht-Zellkulturen von Rindernebenschilddrüsenzellen wurden nach dem Verfahren von MacGregor et al. mit geringfügigen Veränderungen hergestellt. MacGregor et al., „Primary Monolayer Cell Culture of Bovine Parathyroids: Effects of Calcium Isoproterenol and Growth Factors", Endocrinology 30: 313–328, 1983. Kurz ausgedrückt, wurden Rindernebenschilddrüsen von Fremdgewebe befreit, mit einem Stadie-Riggs Gewebeschneider (Thomas Scientific, Swedesboro, NJ) auf ca. 0,5 mm Dicke in Scheiben geschnitten und in DME (HG)/Ham's F-12 Kulturmedium (50/50), das 2,5 mg/ml Kollagenase (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) und 0,5 mM Gesamtcalcium enthielt, eingelegt. Die Suspension (1 g Gewebe pro 10 ml Medium) wurde 90 Minuten in einem Schüttel-Wasserbad bei 37° bewegt und regelmäßig über ein großes, in eine an eine 60-ml Spritze befestigte Eppendorf-Pipettenspitze geschnittenes Bohrloch belüftet. Das verdaute Gewebe wurde durch Gaze filtriert, resuspendiert und dreimal mit Kulturmedium, das DME (HG)/Ham's F12 Medium (50/50), 1 mM Gesamtcalcium, 4% Serum vom neugeborenen Kalb, 15 mM Hepes, 100 μg/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin, 5 μg/ml Insulin, 2 mM Glutamin und 1% nichtessentielle Aminosäuren enthielt, gewaschen. Zellen wurden mit 80000 Zellen/cm2 ausplattiert. Nach 24 Stunden wurde das Medium durch das gleiche Medium wie vorstehend beschrieben, mit der Ausnahme, dass das Serum durch 1 mg/ml Rinderserumalbumin und 5 μg/ml Holotransferrin ersetzt war, ersetzt. Dieses Medium wurde alle 24 bis 48 Stunden nachgefüllt.
- PTH-Sekretionsuntersuchungen
- Testmedien, die verschiedene Konzentrationen von 1,25-(OH)2D3 oder 19-Nor-1,25-(OH)2D2 enthielten, wurden durch Zugeben der bezeichneten Ethanollösungen der Verbindungen zu den Medien hergestellt; die Ethanol-Endkonzentration betrug 0,1%. Nach der Inkubation wurden die Medien gesammelt, zentrifugiert und dann bis zum Analysieren von PTH bei –20°C gelagert. PTH wurde unter Verwendung von Antikörper CH9, der intakte, Mittelbereichs- und Carboxyterminalfragmente von PTH erkennt, untersucht. Einzelheiten der Erkennungseigenschaften der Antisera und des Radioimmuntest (RIA)-Verfahrens wurden bereits in Hruska et al., „Metabolism of Immunoreactive Parathyroid Hormone in the Dog. The Role of the Kidney and the Effects of Chronic Renal Disease", J. Clin. Invest. 56: 39–48, 1975, beschrieben. Das zelluläre Protein in jeder Probe wurde durch Sonifikation der Zellen in 1 mM NaOH und Untersuchen eines Aliquots unter Verwendung eines Proteintestkits (Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA) bestimmt. Alle PTH-Werte wurden auf Zellprotein korrigiert.
- Reverse Transkriptase-Polymerase Kettenreaktion (RT-PCR)
- Beide Nebenschilddrüsen eines einzelnen Tiers wurden in 250 μl RNAzol (Cinna Biotech, Houston, TX) homogenisiert, mit 25 μl Chloroform gemischt, gewirbelt bzw. gevortext und zum Trennen der Phasen in einer Mikrozentrifuge zentrifugiert. Die obere, wässrige Phase (125 μl) wurde mit 20 μl 1 mg/ml Glycogen, 145 μl 2-Propanol gemischt und bei –20°C über Nacht belassen. Die kopräzipitierte Gesamt-RNA und das Glycogen wurden durch Zentrifugieren (Mikrozentrifuge) gewonnen und zweimal mit 70%-igem Ethanol gewaschen. Mit oligo-dT-Primern versehene cDNA wurde mit einem von Promega (Madison, WI) erhaltenen Kit aus 40% der Gesamt-RNA hergestellt. Ein Sechstel jeder cDNA-Präparation wurde mit PCR unter Verwendung der Oligonucleotidprimer Sense-5'(ATG TCT GCA AGC ACC ATG GCT AAG)3', der die Aminosäuren -30 bis -23 darstellt, und Antisense-5'(CTG AGA TTT AGC CTT AAC TAA TAC)3', der die Aminosäuren 77 bis 84 von Ratten-prä-pro-PTH-mRNA darstellt, amplifiziert. Die PCR-Bedingungen waren: Denaturierung 94°C × 1 min., Abkühlen 60°C × 1 min. und Verlängerung 72°C × 2 min., 18 Zyklen. Amplifizierung von β-Actin-mRNA aus der cDNA wurde unter Verwendung der gleichen Bedingungen mit den Primern Sense-5'(GAT GAT ATC GCC GCG CTC GTC GTC GAC)3' und Antisense-5'(AGC CAG GTC CAG ACG CAG GAT GGC ATG)3' mit insgesamt 26 Zyklen erzielt. Die PCR-Produkte wurden mit 1,2%-igem Agarosegel in TAE-Puffer, der Ethidiumbromid enthielt, getrennt. Die Gele wurden auf einem Ultraviolett-Lichtkasten mit einem Polaroid 665-Film fotografiert, um ein Negativ zu erhalten. Das Polaroid-Negativ jedes Gels wurde gescannt (Omni Media 6cx/csx, X-ray Scanner Corporation, Torrance, Calif.) und unter Verwendung von Sepra Scan 2001 Software (Integrated Separation Systems, Natwick, Mass.) ausgewertet. Die Menge von Prä-pro-PTH und β-Actin-mRNA aus bis zu 32 verschiedenen Tieren konnte gleichzeitig verarbeitet werden, um mögliche Schwankungen zwischen den Proben beseitigen. Sequenzieren von Plasmiden (pCRII, Invitrogen), die die PCR-Produkte enthielten, wiesen ihre Identität als Ratten-prä-pro-PTH und Ratten-β-Actin nach.
- Calcämische Antwort auf 1,25-(OH)2D3 und 19-Nor-1,25-(OH)2D2
- Bei einer Gruppe von 150 weiblichen Sprague-Dawley-Ratten wurde durch eine 5/6 Nephrektomie Niereninsuffizienz hervorgerufen: Der Vorgang ist mit der Unterbindung der meisten Zweige der linken Nierenarterie und Entfernung der rechten Niere verbunden. Die Ratten wurden über einen Zeitraum von acht Wochen mit einer Nahrung bzw. Diät, die 0,6% Calcium und 0,7% Phosphor enthielt, gefüttert. Am Ende dieses Zeitraums wiesen alle Ratten etwa das gleiche Gewicht auf (Bereich 260 bis 280 g).
- Um die Antwort von Serumcalcium auf 1,25-(OH)2D3 oder 19-Nor-1,25-(OH)2D2 zu bestimmen, wurde urämischen Ratten über einen Zeitraum von 10 Tagen auf täglicher Basis ein Träger (Propylenglycol, 100 μl), 1,25-(OH)2D3, 10 ng/Ratte, oder 19-Nor-1,25-(OH)2D2 (10, 100 oder 1000 ng/Ratte) intraperitoneal (IP) injiziert.
- Um die Antwort der Nebenschilddrüsen auf 1,25-(OH)2D3 oder 19-Nor-1,25-(OH)2D2 zu bestimmen, wurden Ratten mit chronischer Niereninsuffizienz in drei Hauptgruppen unterteilt: 1) Träger; 2) 1,25-(OH)2D3 (2,0, 4,0 oder 8,0 ng/Ratte), und 3) 19-Nor-1,25-(OH)2D2 (8,0, 25 oder 75 ng/Ratte), über einen Zeitraum von acht Tagen jeden zweiten Tag IP verabreicht. Zusätzlich wurden Untersuchungen an normalen Tieren durchgeführt.
- Analytische Bestimmungen
- Das Gesamtcalcium wurde mit Atomabsorptionsspektrophotometrie (Perkin Elmer, Modell 1100B, Norwalk, CT) bestimmt, und das ICa mit einer für ionisiertes Calcium spezifischen Elektrode (Modell ICA-1, Radiometer, Copenhagen). Plasmaphosphor und Kreatinin wurden mit einem Autoanalysator (COBAS MIRA Plus, Branchburg, NJ) bestimmt. Das intakte PTH wurde mit einem für intaktes Ratten-PTH spezifischen IRMA des Nichols Institute (San Capistrano, CA) gemessen. Die Nahrung wurde von DYETS, Inc. (Bethlehem, PA) käuflich erworben. 1,25-(OH)2D3 wurde von Dr. Milan Uskokovic (Hoffman La Roche Laboratories, Nutley, New Jersey, USA) zur Verfügung gestellt und 19-Nor-1,25-(OH)2D2 wurde von den Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois, USA zur Verfügung gestellt.
- Statistische Analyse
- Alle Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts (SEM) dargestellt. Für Vergleiche zwischen Gruppen wurde Einweg-Varianzanalyse (ANOVA) verwendet.
- Ergebnisse
- Formel 1, wobei X1 und X2 beide Wasserstoff bedeuten und R Seitenkette (c) bedeutet, zeigt die chemische Struktur von 19-Nor-1,25-(OH)2D2. Dieses Analogon weist den Kohlenstoff 28 und die Doppelbindung bei Kohlenstoff 22 auf, die für Vitamin D2-Verbindungen kennzeichnend sind, es weist jedoch nicht Kohlenstoff 19 und die exocyclische Doppelbindung auf, die bei allen natürlichen Vitamin D-Stoffwechselprodukten gefunden werden.
- Die Auswirkung von 1,25-(OH)2D3 und 19-Nor-1,25-(OH)2D2 auf die PTH-Sekretion in Primärkulturen von Rindernebenschilddrüsenzellen ist in
1 beschrieben. Alle Gruppen wiesen PTH-Sekretion auf, die zur gleichen Zeit am letzten Tag in Kultur (72 Stunden) gemessen wurde. Beide Verbindungen wiesen eine wesentliche, dosisabhängige, unterdrückende Wirkung auf die PTH-Sekretion auf (p < 0,001). Die maximale unterdrückende Wirkung wurde mit beiden Verbindungen bei einer Konzentration von 10–7 M erhalten. Es gab keinen wesentlichen Unterschied der unterdrückenden Wirkung auf die PTH-Sekretion in vitro zwischen den beiden Verbindungen. - Vergleichsmäßige Auswirkungen von 1,25-(OH)2D3 und 19-Nor-1,25-(OH)2D2 auf das Gesamt-Serumcalcium sind in
2 gezeigt. Den Ratten wurde über einen Zeitraum von 10 Tagen auf einer täglichen Basis Träger (Propylenglycol, 100 μl), 1,25-(OH)2D3 (10 ng/Ratte) oder 19-Nor-1,25-(OH)2D2 (10, 100 oder 1000 ng/Ratte) IP injiziert. Tägliche Injektionen (IP) oder 19-Nor-1,25-(OH)2D2 (10 ng/Ratte) steigerten das Serumcalcium nicht wesentlich. Als die Dosis von 19-Nor-1,25-(OH)2D2 auf 100 ng/Ratte erhöht wurde, war die Zunahme des Serumcalciums gleich wie diejenige, die von 1,25-(OH)2D3 bei 10 ng/Ratte hervorgerufen wurde. Alle zum Zeitpunkt des Tötens (zwei Monate Niereninsuffizienz) gemessenen biochemischen Parameter sind in Tabelle 1 und3 und4 gezeigt. Das Serumkreatinin nahm von 0,64 ± 0,02 bei normalen Ratten auf 1,15 ± 0,05 mg/dl bei urämischen Tieren zu (p < 0,001). Weder 1,25-(OH)2D3 noch 19-Nor-1,25-(OH)2D2 veränderten das Serumkreatinin der urämischen Tiere. - Wie in
3 gezeigt ist, nahm das ionisierte Calcium im Serum bei den urämischen Ratten, die acht Tage lang jeden zweiten Tag 8 ng 1,25-(OH)2D3 erhielten, zu (5,08 ± 0,06 gegenüber 4,81 ± 08 mg/dl bei den urämischen Kontrolltieren, p < 0,02). 19-Nor-1,25-(OH)2D2 erhöhte das ionisierte Calcium im Serum auch bei der größeren Dosis nicht (75 ng/Ratte × 4 mal). - Wie in
4 gezeigt ist, erhöhte 1,25-(OH)2D3 (8 ng Dosis) den Serumphosphor von 5,57 ± 0,5 (urämische Kontrolle) auf 8,64 ± 1,15 mg/dl (p < 0,01). Keine der Dosen von 19-Nor-1,25(OH)2D2 erhöhte den Serumphosphor (Tabelle I,4 ). Das Nebenschilddrüsenhormon betrug bei den normalen Ratten 40 ± 8,6 pg/ml und war bei den urämischen Ratten auf 243 ± 83 pg/ml erhöht. Die einzige Dosis von 1,25-(OH)2D3, die eine statistisch signifikante (p < 0,01) Abnahme der PTH-Pegel verursachte, war die Dosis 8 ng. PTH nahm von 202 ± 31 auf 90 ± 20 pg/ml ab. (ICa war jedoch von 4,81 ± 0,08 auf 5,08 ± 0,06 mg/dl erhöht (p < 0,02) (5 ).) Alle Dosen von 19-Nor-1,25-(OH)2D2 (8, 25, 75) verursachten eine wesentliche Abnahme der Pegel von zirkulierendem PTH. Die größte Wirkung wurde bei der Dosis 75 ng beobachtet. PTH nahm von 225 ± 60 auf 53 ± 16 pg/ml ab (6 ) (7,5% Abnahme); keine der Dosen von 19-Nor-1,25-(OH)2D2 erhöhte jedoch das ionisierte Calcium. - Die Ergebnisse der reversen Transkriptase (PCR von Prä-pro-PTH-mRNA sind in
7 und8 gezeigt, 1,25-(OH)2D3 unterdrückte Prä-pro-PTH-mRNA auf eine dosisabhängige Weise (7 ). Mit 19-Nor-1,25-(OH)2D2 wurden ähnliche Ergebnisse erhalten (8 ). - Diskussion
- Chronische Niereninsuffizienz ist durch Veränderungen der Mineralhomöostase gekennzeichnet, wobei sekundärer Hyperparathyroidismus sogar in den frühen Stadien von Niereninsuffizienz auftritt, was zu der Entwicklung von renaler Osteodystrophie führt. Sowohl niedrige Pegel von 1,25-(OH)2D3 als auch Phosphatretention sind für die Entwicklung von sekundärem Hyperparathyroidismus verantwortlich. Obwohl der Serumphosphor bei Patienten mit früher Niereninsuffizienz üblicherweise normal ist, kann Phosphatbeschränkung den sekundären Hyperparathyroidismus verringern. Phosphatbeschränkung über die Ernährung erhöht die 1,25-(OH)2D3-Pegel, Portale et al., „Effect of Dietary Phosphorus on Circulating Concentrations of 1,25-dihydroxyvitamin D and Immunoreactive Parathyroid Hormone in Children with Moderate Renal Insufficiency", J. Clin. Invest. 73: 1580–1589, 1984, was wiederum PTH durch direkte Unterdrückung der PTH-Gentranskription und durch Steigern der Calciumabsorption im Darm absenkt. In späteren Stadien von Nierenversagen nimmt das Ausmaß des Hyperparathyroidismus und des 1,25-(OH)2D3-Mangels zu und Phosphatbeschränkung hat eine geringe Auswirkung auf den 1,25-(OH)2D3-Pegel, Lopez-Hilker et al., „Phosphorus Restriction Reverses Hyperparathyroidism in Uremia Independent of Changes in Calcium and Calcitriol", Am. J. Physiol. 259: F432–F437, 1990, vermutlich auf Grund der verringerten Nierenmasse, die für die 1,25-(OH)2D3-Synthese verfügbar ist.
- Von mehreren Vitamin D-Analoga mit geringerer calcämischer Aktivität wurde gefunden, dass sie beim Unterdrücken der PTH-Sekretion von kultivierten Rindernebenschilddrüsenzellen beinahe so wirksam wie 1,25-(OH)2D3 sind. Dies schließt 22-Oxacalcitriol (OCT) ein, Brown et al., „The Non-Calcemic Analog of Vitamin D, 22-oxacalcitriol (OCT) Suppresses Parathyroid Hormone Synthesis and Secretion", J. Clin. Invest. 84: 728–732, 1989, ebenso wie 1,25-(OH)2-16-en-23-yn-D3, 1,25-(OH)2-24-dihomo-D3 und 1,25-(OH)2-24-trihomo-22-en-D3 (unveröffentlichte Daten). Bisher wurde nur 22-Oxacalcitriol auf diese Wirkung in vivo ausführlich untersucht. Brown und Mitarbeiter, Brown et al., „Selective Vitamin D Analogs and their Therapeutic Applications", Sem. Nephrol 14: 156–174, 1994, berichteten, dass 22-Oxacalcitriol trotz seiner schnellen Beseitigung in vivo PTH-mRNA unterdrücken konnte. Niedrige, submaximale Dosen von Calcitriol und OCT verursachten vergleichbare Hemmungen. Von OCT wurde auch gezeigt, dass es Serum-PTH bei urämischen Ratten und Hunden unterdrückt. Bei der vorliegenden Untersuchung verwendeten wir ein Analogon von 1,25-(OH)2D3 mit geringer calcämischer und phosphatämischer Wirkung, 19-Nor-1,25-(OH)2D2. Dieses Analogon von Calcitriol weist den Kohlenstoff 28 und die Doppelbindung bei Kohlenstoff 22 auf, die für Vitamin D2-Verbindungen kennzeichnend sind, es weist jedoch nicht Kohlenstoff 19 und die exocyclische Doppelbindung auf, die bei allen natürlichen Vitamin D-Verbindungen gefunden werden. Zunächst führten wir Untersuchungen in vitro unter Verwendung einer Primärkultur von Rindernebenschilddrüsenzellen durch. 19-Nor-1,25-(OH)2D2 wies eine ähnliche unterdrückende Wirkung auf PTH wie 1,25-(OH)2D3 auf. Mit 19-Nor-1,25-(OH)2D2, 10–7 M, wurde eine 52%-ige Unterdrückung der PTH-Freisetzung erhalten. Es gab keinen wesentlichen Unterschied der unterdrückenden Wirkung auf die PTH-Sekretion zwischen den beiden Verbindungen. Danach wurden vorläufige Untersuchungen in vivo durchgeführt, um die calcämische Aktivität von 19-Nor-1,25-(OH)2D2 zu bestimmen. Es wurde gefunden, dass 1,25-(OH)2D3 (10 ng/Ratte/10 Tage) das Serumcalcium auf die gleiche Größenordnung wie 19-Nor-1,25-(OH)2D2 (100 ng/Ratte/10 Tage) erhöhte. Aus diesem Grund wurden drei verschiedene Dosen von 1,25-(OH)2D3 (2, 4 und 8 ng) und 19-Nor-1,25-(OH)2D2 (8, 25 und 75 ng) für die chronischen Untersuchungen ausgewählt. Nach zwei Monaten Niereninsuffizienz erhielten die Tiere die beiden vorstehend genannten Verbindungen mit den drei bezeichneten Dosen viermal während eines Zeitraums von acht Tagen. Wie erwartet, unterdrückte 1,25-(OH)2D3 Prä-pro-PTH-mRNA und die PTH-Sekretion. Diese Abnahme war jedoch nur bei der Dosis 8 ng statistisch signifikant. Diese Dosis löste Hypercalcämie und Hyperphosphatämie aus. Andererseits verursachte keiner der Dosen von 19-Nor-1,25-(OH)2D2 statistisch signifikante Änderungen von ionisiertem Calcium im Serum oder Serumphosphor. Alle Dosen von 19-Nor-1,25-(OH)2D2 waren jedoch beim Unterdrücken sowohl von Prä-pro-PTH-mRNA als auch der PTH-Sekretion wirksam. Da während dieser Untersuchungen eine radioaktive Form von 19-Nor-1,25-(OH)2D2 nicht zur Verfügung stand, waren wir nicht im Stande, Proteinbindung und Halbwertszeit des Analogons zu bestimmen. Frühere Untersuchungen von DeLuca zeigen jedoch, dass 19-Nor-1,25-(OH)2D2 im Vergleich zu 1,25-(OH)2D3 etwa 1/3 so stark wie 1,25-(OH)2D3 an den Schweinedarm-Vitamin D-Rezeptor bindet (unveröffentlichte Ergebnisse).
- Unter dem klinischen Gesichtspunkt ist Hyperphosphatämie eine der am schwierigsten zu korrigierenden biochemischen Veränderungen bei Hämodyalysepatienten. Dialysepatienten nehmen üblicherweise etwa 1,0 bis 1,4 Gramm Phosphor pro Tag auf. Da die maximale Menge Phosphor, die während jeder Dialyse entfernt wird, etwa 800 bis 1000 mg beträgt, Hou et al., „Calcium and Phosphorus Fluxes During Hemodialysis with Low Calcium Dialysate", Am. J. Kidney Dis. 18: 217–224, 1991, müssen die verbleibenden 2,5 bis 3,5 Gramm Phosphor, die pro Woche aufgenommen werden, mit anderen Mitteln entfernt werden. Daher wird üblicherweise die Verwendung von Phosphatbindemitteln wie z.B. Calciumcarbonat und Calciumacetat eingesetzt, um die Hyperphosphatämie zu korrigieren, Emmett et al., „Calcium Acetate Control of Serum Phosphorus in Hemodialysis Patients", Am. J. Kidney Dis. 27: 544–550, 1991; Schaefer et al., „The Treatment of Uraemic Hyperphosphataemia with Calcium Acetate and Calcium Carbonate: A Comparative Study", Nephrol Dial Transplant 6: 170–175, 1991; Delmez et al., „Calcium Acetate as a Phosphorus Binder in Hemodialysis Patients", J. Am. Soc. Nephrol 3: 96–102, 1992. Unglücklicherweise erhöht 1,25-(OH)2D3 die Absorption nicht nur von Calcium, sondern auch von Phosphor, was die Behandlung von Hyperphosphatämie schwieriger macht. Daher erfordert die Hyperphosphatämie, die teilweise durch die Wirkung von 1,25-(OH)2D3 ausgelöst ist, ein weiteres Zugeben von Calciumcarbonat oder Calciumacetat, was die Pegel von ionisiertem Calcium im Serum stark erhöhen kann. Der hohe Pegel des Calciumphosphatprodukts, das der Patient entwickeln kann, verursacht ein sehr hohes Risiko der Entwicklung von metastatischen Verkalkungen, Arora et al., „Calcific Cardiomyopathy in Advanced Renal Failure", Arch. Intern. Med. 1335: 603–605 1975; Rostand et al., „Myocardial Calcification and Cardiac Dysfunction in Chronic Renal Failure", Am. J. Med. 85: 651–657, 1988; Gipstein et al., „Calciphylaxis in Man A Syndrome of Tissue Necrosis and Vascular Calcifications in 11 Patients with Chronic Renal Failure", Arch. Intern. Med. 136: 1273–1280, 176; Milliner et al., „Soft Tissue Calcification in Pediatric Patients with End-stage Renal Disease", Kidney Int. 38: 931–936, 1990. Daher erfordert die Behandlung ein Verringern der Menge des dem Patienten verabreichten 1,25-(OH)2D3, was die Wirksamkeit der 1,25-(OH)2D3-Therapie zur Kontrolle der PTH-Sekretion verringert.
- Die Entwicklung eines Analogons von 1,25-(OH)2D3 mit einer geringen Auswirkung auf Calcium und Phosphor, wie z.B. 19-Nor-1,25-(OH)2D2, ist ein ideales Werkzeug für die Behandlung von sekundärem Hyperparathyroidismus und renaler Osteodystrophie. Von diesem Analogon (19-Nor-1,25-(OH)2D2) wurde nun gezeigt, dass es beim Unterdrücken von PTH in vitro und bei Ratten mit chronischer Niereninsuffizienz gleich wirksam wie 1,25-(OH)2D3 ist. Außerdem sind die Auswirkungen auf Calcium und Phosphor gering, was die Verwendung von größeren Dosen dieser Verbindung zum Unterdrücken von sekundärem Hyperparathyroidismus ermöglicht. Obwohl bisher keine Untersuchungen am Menschen durchgeführt worden sind, zeigt die Tatsache, dass alle drei Dosen von 19-Nor-1,25-(OH)2D2 zum Unterdrücken der PTH-Sekretion wirksam waren, ein breites therapeutisches Fenster für diese Verbindung an.
- Zusammengefasst haben wir gezeigt, dass 19-Nor-1,25-(OH)2D2, ein neues Analogon von Calcitriol mit einer geringen calcämischen und phosphatämischen Wirkung, wirksam zum Unterdrücken des Nebenschilddrüsenhormons bei urämischen Ratten mit sekundärem Hyperparathyroidismus ist.
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Claims (14)
- Verwendung einer 19-Nor-vitamin D-Verbindung der Formelwobei X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Hydroxy-schützende Gruppe ausgewählt aus Acyl, Alkylsilyl, Arylsilyl und Alkoxyalkyl bedeuten und wobei R die nachstehende Struktur bedeutet:
wobei das stereochemische Zentrum eine R- oder S-Konfiguration aufweisen kann und wobei Z aus Y, -OY, -CH2OY, -C≡CY und -CH=CHY ausgewählt ist, wobei die Doppelbindung eine cis- oder trans-Geometrie aufweisen kann und wobei Y aus Wasserstoff, Methyl, -CR5O und einem Radikal der folgenden Struktur ausgewählt ist:
wobei m und n unabhängig voneinander ganze Zahlen von 0 bis 5 sind, wobei R1 aus Wasserstoff, Hydroxy, geschütztem Hydroxy, Fluor, Trifluormethyl und C1-5-Alkyl, das geradkettig oder verzweigt sein kann und wahlweise einen Hydroxy- oder einen geschützten Hydroxysubstituenten aufweisen kann, ausgewählt ist, und wobei R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl und C1-5-Alkyl, das geradkettig oder verzweigt sein kann und wahlweise einen Hydroxy- oder einen geschützten Hydroxysubstituenten aufweisen kann, ausgewählt sind, und wobei R1 und R2 zusammengenommen eine Oxogruppe oder einen Alkylidenrest, =CR2R3, oder die -(CH2)p-Gruppe, wobei p eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, bedeutet, und wobei R3 und R4 zusammengenommen eine Oxogruppe oder eine -(CH2)q-Gruppe, wobei q eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, bedeutet, wobei R5 Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy oder C1-5-Alkyl bedeutet, und wobei jede der Gruppen an den Positionen 20, 22 bzw. 23 der Seitenkette durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von renaler Osteodystrophie, die durch eine Nierenstörung verursacht ist, wobei Vitamin-D induzierte Hyperphosphatämie vermieden wird.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der Vitamin D-Verbindung um 1α,25-Dihydroxy-19-nor-vitamin D3 handelt.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der Vitamin D-Verbindung um 1α-Hydroxy-19-nor-vitamin D3 handelt.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der Vitamin D-Verbindung um 1α,25-Dihydroxy-19-nor-vitamin D2 handelt.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der Vitamin D-Verbindung um 1α-Hydroxy-19-nor-vitamin D2 handelt.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der Vitamin D-Verbindung um 1α-Hydroxy-19-nor-24-epi-vitamin D2 handelt.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der Vitamin D-Verbindung um 1α,25-Dihydroxy-19-nor-24-epi-vitamin D2 handelt.
- Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Vitamin D-Verbindung oral zu verabreichen ist.
- Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Vitamin D-Verbindung parenteral zu verabreichen ist.
- Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Vitamin D-Verbindung topisch zu verabreichen ist.
- Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Vitamin D-Verbindung in einer Menge von 1 μg bis 500 μg pro Tag an den Patienten zu verabreichen ist.
- Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Vitamin D-Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten zu verabreichen ist.
- Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Vitamin D-Verbindung in einem festen oder flüssigen Träger, der von dem Patienten aufnehmbar und für den Patienten nicht giftig ist, vorliegt.
- Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche mit der Verabreichung eines Phosphatbindemittels.
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