DE3936112A1 - Arzneimittelpraeparate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Arzneimittelpraeparate und verfahren zu deren herstellung

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Description

Die Erfindung betrifft Arzneimittelpräparate mit einem Gehalt an Piroxicam[4-(Hydroxy)-2-(methyl)-N-(pyrid-2′-yl)- 2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxyd] und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Gegenstand der Erfindung sind näher betrachtet ein den Wirkstoff N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxyd - im weiteren Piroxicam - und Trägerstoffe enthaltendes Pulverhomogenisat und aus diesem hergestellte Tabletten oder Kapseln.
Das Piroxicam wurde erstmals in der US-PS 35 91 584 chemisch beschrieben. In dieser Patentschrift finden sich bezüglich der Kapseln und Tabletten Beispiele, in welchen die folgenden Zusammensetzungen angegeben sind:
Tabletten: Piroxicam, Natriumcitrat, Alginsäure, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumstearat.
Kapseln: Prioxicam, Calciumcarbonat, Polyäthylenglykol.
In dieser US-Patentschrift 35 91 584 sind weder für die Tabletten noch für die Kapseln charakteristische Werte, zum Beispiel die Brechfestigkeit, die Verschleißfestigkeit, die Fließfähigkeit, die Zerfallszeit, die Materialdichte und das Freisetzen des Wirkstoffes betreffend, angegeben.
In der europäischen Offenlegungsschrift 66 459 ist die Herstellung von Piroxicam-Äthylendiamin-Salzen und Mono- beziehungsweise Diäthanolamin-Salzen mit erhöhter Löslichkeit beschrieben. In den Beispielen dieser Druckschrift sind ohne Qualitätscharakteristika und Freisetzungswerte [Herauslösungswerte] die folgenden Tabletten- und Kapselzusammensetzungen angegeben:
Es können auch Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10, 25 beziehungsweise 50 mg mit ziemlich ähnlichen Zusammensetzungen hergestellt werden.
Beim Verfahren zur Herstellung des Piroxicam-Präparates traten folgende Probleme auf:
  • a) In wäßrigen Medien hat das Piroxicam eine geringe Löslichkeit; um diese zu beheben, wird in der europäischen Patentschrift 66 459 ein Piroxicamsalz verwendet.
  • b) Beim Vorgang des Naßgranulierens verfärbt sich das Präparat auf die Einwirkung der wäßrigen oder eine Hydroxygruppe aufweisenden Granulierflüssigkeit hin und entspricht so nicht den internationalen Anforderungen.
  • c) Ein wichtiges Charakteristikum von Arzneimittelpräparaten ist der Grad der Wirkstoffabsorption, der bei den gegebenen Präparaten nur mit aufwendigen biologischen Untersuchungen ermittelt werden kann, weshalb eine gleiche Zusammensetzung der verschiedenen Ausführungsformen sehr vorteilhaft ist.
  • d) Beim Naßgranulieren ist im Granulat die homogene Verteilung von Wirkstoff und Hilfsstoffen gewährleistet, während beim Trockenhomogenisieren im Falle von nicht entsprechend gewählten Hilfsstoffen, besonders bei der Tablettenherstellung, wegen der Füllung durch Gravitation eine Selektion auftreten kann, die ein Streuung des Wirkstoffgehaltes in einem unerlaubten Ausmaß verursachen kann.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Arzneimittelpräparate mit einem Gehalt an Piroxicam,
  • A) die in gleicher Zusammensetzung je nach dem Bedarf zur Herstellung sowohl von Tabletten als auch von Kapseln geeignet sind,
  • B) bei welchen unabhängig von der Kristallform des Piroxicam-Wirkstoffes die Qualitätsparameter und Wirkstoff-Freisetzungswerte der Tabletten oder Kapseln zufriedenstellend sind,
  • C) bei welchem die Streuung des Piroxicam-Wirkstoffes der erhaltenen Tabletten oder Kapseln zufriedenstellend ist und
  • D) deren Herstellung in trockenem Medium durchführbar ist,
sowie ein Verfahren zu deren Herstellung zu schaffen.
Im Fachschrifttum findet sich kein Hinweis auf ein Präparat, das allen diesen Anforderungen entspricht.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
In eigenen Versuchen wurde festgestellt, daß mit einem dem USP XXI-Standard entsprechendes Piroxicam enthaltenden Arzneimittelpräparat der gewünschte in vitro Wirkstoff- Freisetzungsspiegel nicht erreicht werden kann. Die gewünschte Wirkstofffreisetzung muß nämlich innerhalb 45 Minuten einen Wert von mindestens 75% erreichen. Beim Arbeiten gemäß den Vorschriften des USP XXI-Standard wurde an einem das Piroxicam gemäß dem Standard enthaltenden Präparat in einem Herauslöseapparat mit Drehkorb bei 37°C und einer Rührgeschwindigkeit von 50 Umdrehungen/Minute in künstlichem Magensaft innerhalb 45 Minuten eine Wirkstofffreisetzung [ein Wirkstoffherauslösen] von nur 42 bis 45% gemessen.
Die den Vorschriften des USP XXI-Standard entsprechende Wirkstoffstreuung beträgt bei diesen Piroxicam-Präparaten RSD = 6,0%.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß mit durch Mikronisieren der Piroxicam-Wirkstoffkristalle unter eine Teilchengröße von 30 µm, gegebenenfalls unter Zugabe von Hilfsstoffen, wie von Mannit und/oder SiO₂ beim Mikronisieren, hergestellten Arzneimittelpräparaten entsprechende Piroxicamwirkstofffreisetzungswerte erreicht und sicher gehalten werden können.
Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittelpräparate mit einem Gehalt an
  • a) 1 Gew.-Teil Piroxicam [4-(Hydroxy)-2- (methyl)-N-(pyrid-2′-yl)-2H-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxyd] und gegebenenfalls
  • b) bis g) 1 oder mehr Hilfsstoff(en),
welche dadurch gekennzeichnet sind, daß
  • a) das Piroxicam zu mindestens 90% zu Teilchengrößen von höchstens 30 µm mikronisiert ist und
  • b) als ein Hilfsstoff 5 bis 25 Gew.-Teile zerstäubungsgetrocknete Lactose zu mindestens 70% mit Teilchengrößen von 80 bis 200 µm, bezogen auf das Gewicht des Piroxicams, vorliegt sowie ferner in ihnen die weiteren Hilfsstoffe
  • e) 1 oder mehr Desintegriermittel [Sprengmittel],
  • f) 1 oder mehr oberflächenaktive(s) Mittel und
  • g) 1 oder mehr Gleitmittel
enthalten sind.
Vorzugsweise ist die Lactose eine solche, bei welcher mindestens 80% der Teilchen Größen von 80 bis 200 µm haben. Zweckmäßig ist die Lactose eine solche, welche auf ihrer Oberfläche 10 bis 20 µm große Poren aufweist.
Bevorzugt ist
  • a) das Piroxicam zu mindestens 90% zu Teilchengrößen von mindestens 1 µm mikronisiert.
Vorzugsweise ist
  • a) das Piroxicam zu mindestens 90% zu Teilchengrößen von höchstens 10 µm mikronisiert.
Es ist auch bevorzugt, daß
  • b) die Lactose in Mengenanteilen von 8 bis 18 Gew.-Teilen, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames, vorliegt.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate als weiteren Hilfsstoff
  • c) 0,1 bis 5,0 Gew.-Teile Mannit, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames.
Vorzugsweise enthalten sie
  • c) den Mannit in einem Mengenanteil von 1,0 Gew.-Teil, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames.
Nach einer anderen vorteilhaften Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate zusätzlich oder stattdessen als weiteren Hilfsstoff
  • d) 0,005 bis 0,15 Gew.-Teil Siliciumdioxyd, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames.
Vorzugsweise enthalten sie
  • d) das Siliciumdioxyd in einem Mengenanteil von 0,06 Gew.-Teil, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames.
Vorteilhaft enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate
  • e) das beziehungsweise die Desintegriermittel in Mengenanteilen von 0,5 bis 6,0 Gew.-Teilen, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames.
Vorzugsweise enthalten sie
  • e) als Desintegriermittel Maisstärke.
Bevorzugt enthalten sie
  • e) das beziehungsweise die Desintegriermittel in Mengenanteilen von 1,5 bis 4,0 Gew.-Teilen, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames.
Vorteilhaft enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate
  • f) das beziehungsweise die oberflächenaktive(n) Mittel in Mengenanteilen von 0,005 bis 0,5 Gew.-Teil, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames.
Vorzugsweise enthalten sie
  • f) als oberflächenaktive(s) Mittel 1 oder mehr anionenaktive(s), insbesondere Natriumlaurylsulfat.
Bevorzugt enthalten sie
  • f) das beziehungsweise die oberflächenaktive(n) Mittel in Mengenanteilen von 0,01 bis 0,02 Gew.-Teil, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames.
Vorteilhaft enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate
  • g) das beziehungsweise die Gleitmittel in Mengenanteilen von 0,05 bis 0,5 Gew.-Teil, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames.
Vorzugsweise enthalten sie
  • g) als Gleitmittel Magnesiumstearat.
Bevorzugt enthalten sie
  • g) das beziehungsweise die Gleitmittel in Mengenanteilen von 0,1 bis 0,2 Gew.-Teil, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
  • a) das Piroxicam zu mindestens 90% zu Teilchengrößen von höchstens 30 µm mikronisiert wird und
  • b) und e) bis g) sowie gegebenenfalls c) und/oder d) die Lactose [b)], das beziehungsweise die Desintegriermittel [e)], das beziehungsweise die oberflächenaktive(n) Mittel [f)] und das beziehungsweise die Gleitmittel [g)] sowie gegebenenfalls der Mannit [c)] und/oder das Siliciumdioxyd [d)] zugegeben werden, wobei im Falle von b) zwingend und im Falle der übrigen vorzugsweise oben angegebenen Mengenanteile dieser Substanzen verwendet werden, und die Mischung homogenisiert wird sowie gegebenenfalls die erhaltenen Homogenisate in Kapseln gefüllt oder zu Tabletten gepreßt werden.
Vorzugsweise wird das Mikronisieren des Piroxicames [a)] zu mindestens 90% Teilchengrößen von höchstens 10 µ durchgeführt.
Es ist auch bevorzugt, das Mikronisieren des Piroxicames [a)] zu mindestens 90% Teilchengrößen von mindestens 1 µ durchzuführen.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird beziehungsweise werden der Mannit [c)] und/oder das Siliciumdioxyd [d)] ganz oder zum Teil bereits mit dem Piroxicam [a)] vor dessen Mikronisieren vermischt und zusammen mit diesem zu denselben Teilchengrößen mikronisiert.
Nach einer weiteren zweckmäßigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird beziehungsweise werden 1 oder mehr der Hilfsstoffe b) bis g) in Form ihrer teilweisen oder vollständigen Triturate eingesetzt.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate haben auf Grund ihres Gehaltes an Piroxicam als Wirkstoff eine entzündungshemmende, antirheumatische Wirkung.
Die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate werden durch die folgenden Wirkstofffreisetzungswerte [Wirkstoffherauslösewerte] von erfindungsgemäßen Piroxicam-Kapseln bewiesen.
Wirkstofffreisetzung
Eine entsprechende Wirkstoffstreuung der Tabletten und Kapseln und hohe und gleichzeitig sichere Verdünnung des den Piroxicam-Wirkstoff enthaltenden Homogenisates wird durch Zumischen von zerstäubungsgetrockneter, an ihrer Oberfläche 10 bis 20 µm große Poren aufweisender Lactose, die zu mindestens 70%, vorzugsweise mindestens 80%, Teilchengrößen von 80 bis 200 µm aufwies, erreicht. Auf diese Weise wird ein sogenanntes "geordnetes Gemisch" hergestellt, bei welchem in den Furchen der Lactose die mikronisierten Piroxicamteilchen haften, wobei gleichzeitig die Lactose ihre vorteilhafte Fließfähigkeit beibehält, wodurch die Herstellung des Homogenisates und daraus von Kapseln oder Tabletten leicht durchführbar ist.
Die Wirkstoffstreuung der erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate beträgt im Falle von Kapseln etwa RSD = 2,0% und im Falle von Tabletten etwa RSD = 2,5%.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 I) Mikronisieren
Die Streuung der Teilchengröße des Ausgangs-Piroxicames von einer Qualität gemäß dem USP XXI-Standard betrug (mit dem Mikroskop gemessen):
Maximalgröße
500 µm
über 100 µm|15%
unter 100 µm 85%
unter 50 µm 50%
unter 20 µm 30%
unter 10 µm 10%
unter 5 µm 5%
Das Mikronisieren fand in einer Luftstrahlmühle (Fryma JM-80) statt. In den Mischer wurden 300 g Piroxicam, 300 g Mannit und 18 g Siliciumdioxyd [Aerosil 200] eingewogen und miteinander vermischt. Das Pulverisieren in der Luftstrahlmühle erfolgte durch Einstellen des Dosierers beziehungsweise des Luftventils auf 6 bar.
Teilchengröße des mikronisierten Pulvergemisches
zu 90%
unter 10 µm
zu 10% 10 bis 30 µm
Massevolumen des mikronisierten Pulvergemisches
locker
3,12 ml/g
verdichtet 2,81 ml/g
II) Triturieren
Es wurden 1800 g Lactose des Typs DCL 11 und 3,6 g Natriumlaurylsulfat nach den Regeln der Trituratherstellung homogenisiert. Dazu wurde ein Bronzesiebgewebe mit 250 µm großen Löchern verwendet. Das Triturat wurde während 40 Minuten hergestellt.
III) Homogenisieren
Das Homogenisieren fand in einem Wirbelstromhomogenisator vom Typ Lödige FM-50 statt. Es wurden 3582 g Lactose des Typs DCL 11 und 1160,4 g Maisstärke in die Apparatur eingebracht und die gemäß den Abschnitten I) und II) hergestellten Mikronisat und Triturat zugesetzt. Die Apparatur wurde verschlossen und das Pulvergemisch wurde durch Bewegen der Pflugarme 19 Minuten lang homogenisiert. Dann wurde zum homogenisierten Pulvergemisch das Magnesiumstearat zugegeben, mit dem noch 1 Minute lang homogenisiert wurde.
Das Homogenisieren nahm insgesamt 1 Stunde in Anspruch.
Massevolumen des homogenisierten Pulvergemisches
locker
1,56 ml/g
verdichtet 1,20 ml/g
Materialdichte: 0,72 g/ml,
Fließfähigkeit: 2,85 ml/s.
Siebanalyse des homogenisierten Pulvergemisches
0,32 bis 0,20 mm
6 bis 15%
0,20 bis 0,10 mm 35 bis 45%
unter 0,100 mm 45 bis 55%.
IV) Kapsel- und Tablettenherstellung
Aus dem im Abschnitt III) erhaltenen Homogenisat wurden 10 mg schwere Kapseln beziehungsweise Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
Die Kapselherstellung erfolgte in einem Kapselabfüllgerät vom Typ Zanasi LZ-64.
Masse der Kapselfüllung: 240 mg
Kapselgröße, Typ: Capsugel Coni-snap, 2-s; Maroon op/Buff op, 33/35 oder White L 500- Pink L 770.
Das im Abschnitt III) erhaltene Homogenisat wurde direkt tablettiert. Die Tablettenherstellung erfolgte in einem instrumentierten Tablettiergerät vom Typ Erweka E XI unter Verwendung einer flachen, geränderten Presse mit einem Durchmesser von 9 mm.
Eigenschaften der Kapseln:
Zerfallszeit: 3 Minuten
Wirkstofffreisetzung aus den Kapseln
Wirkstoffstreuung: RSD = 1,8%.
Eigenschaften der Tabletten
Wirkstofffreisetzung bei mit einer Preßkraft von 20 kN hergestellten Tabletten
Wirkstoffstreuung: RSD = 2,5%.
Herstellung von 20 mg schweren Kapseln und Tabletten
In ähnlicher Weise wurden 20 mg schwere piroxicamhaltige Kapseln und Tabletten hergestellt, welche die folgende Zusammensetzung hatten:
Eigenschaften der Kapseln:
Wirkstofffreisetzung in 45 Minuten: 100%
Wirkstoffstreuung: RSD = 2,1%
Eigenschaften der Tabletten:
Wirkstofffreisetzung in 15 Minuten: 100%
Wirkstoffstreuung: RSD 2,5%.
Beispiel 2 Zusammensetzung weiterer 10 und 20 mg schwerer Kapseln und Tabletten
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß das Piroxicam beim Mikronisieren gemäß Beispiel 1, Abschnitt I) ohne Mannit beziehungsweise ohne Mannit und Siliciumdioxyd mikronisiert wurde.
Zusammensetzung von 10 mg schweren Kapseln und Tabletten ohne Mannit und Siliciumdioxyd
Zusammensetzung von 20 mg schweren Kapseln und Tabletten ohne Mannit

Claims (38)

1. Arzneimittelpräparate mit einem Gehalt an
  • a) 1 Gew.-Teil Piroxicam [4-(Hydroxy)-2- (methyl)-N-(pyrid-2′-yl)-2H-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxyd] und gegebenenfalls
  • b) bis g) 1 oder mehr Hilfsstoff(en),
dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) das Piroxicam zu mindestens 90% zu Teilchengrößen von höchstens 30 µm mikronisiert ist und
  • b) als ein Hilfsstoff 5 bis 25 Gew.-Teile zerstäubungsgetrocknete Lactose zu mindestens 70% mit Teilchengrößen von 80 bis 200 µm, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames, vorliegt sowie ferner in ihnen die weiteren Hilfsstoffe
  • e) 1 oder mehr Desintegriermittel,
  • f) 1 oder mehr oberflächenaktive(s) Mittel und
  • g) 1 oder mehr Gleitmittel
enthalten sind.
2. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) das Piroxicam zu mindestens 90% zu Teilchengrößen von mindestens 1 µm mikronisiert ist.
3. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) das Piroxicam zu mindestens 90% zu Teilchengrößen von höchstens 10 µm mikronisiert ist.
4. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
  • b) die Lactose in Mengenanteilen von 8 bis 18 Gew.-Teilen, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames, vorliegt.
5. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als weiteren Hilfsstoff
  • c) 0,1 bis 5,0 Gew.-Teile Mannit, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames,
enthalten.
6. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie
  • c) den Mannit in einem Mengenanteil von 1,0 Gew.-Teil, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames,
enthalten.
7. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als weiteren Hilfsstoff
  • d) 0,005 bis 0,15 Gew.-Teil Siliciumdioxyd, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames,
enthalten.
8. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie
  • d) das Siliciumdioxyd in einem Mengenanteil von 0,06 Gew.-Teil, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames,
enthalten.
9. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie
  • e) das beziehungsweise die Desintegriermittel in Mengenanteilen von 0,5 bis 6,0 Gew.-Teilen, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames,
enthalten.
10. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie
  • e) als Desintegriermittel Maisstärke
enthalten.
11. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie
  • e) das beziehungsweise die Desintegriermittel in Mengenanteilen von 1,5 bis 4,0 Gew.-Teilen, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames,
enthalten.
12. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie
  • f) das beziehungsweise die oberflächenaktive(n) Mittel in Mengenanteilen von 0,005 bis 0,05 Gew.-Teil, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames,
enthalten.
13. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie
  • f) als oberflächenaktives Mittel Natriumlaurylsulfat
enthalten.
14. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie
  • f) das beziehungsweise die oberflächenaktive(n) Mittel in Mengenanteilen von 0,01 bis 0,02 Gew.-Teil, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames,
enthalten.
15. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie
  • g) das beziehungsweise die Gleitmittel in Mengenanteilen von 0,05 bis 0,5 Gew.-Teil, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames,
enthalten.
16. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie
  • g) als Gleitmittel Magnesiumstearat
enthalten.
17. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie
  • g) das beziehungsweise die Gleitmittel in Mengenanteilen von 0,1 bis 0,2 Gew.-Teil, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames,
enthalten.
18. Verfahren zur Herstellung der Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) das Piroxicam zu mindestens 90% zu Teilchengrößen von höchstens 30 µm mikronisiert und
  • b) und e) bis g) sowie gegebenenfalls c) und/oder d) die Lactose [b)], das beziehungsweise die Desintegriermittel [e)], das beziehungsweise die oberflächenaktive(n) Mittel [f)] und das beziehungsweise die Gleitmittel [g)] sowie gegebenenfalls den Mannit [c)] und/oder das Siliciumdioxyd [d)] zugibt, wobei man Mengenanteile dieser Substanzen nach Anspruch 1 und vorzugsweise 4 bis 9, 11, 12, 14, 15 oder 17 verwendet,
und die Mischung homogenisiert sowie gegebenenfalls die erhaltenen Homogenisate in Kapseln füllt oder zu Tabletten preßt.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man das Mikronisieren des Piroxicames [a)] zu mindestens 90% Teilchengrößen von höchstens 10 µ durchführt.
20. Verfahren nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß man das Mikronisieren des Piroxicames [a)] zu mindestens 90% Teilchengrößen von mindestens 1 µ durchführt.
21. Verfahren nach Anspruch 8 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß man den Mannit [c)] und/oder das Siliciumdioxyd [d)] ganz oder zum Teil bereits mit dem Piroxicam [a)] vor dessen Mikronisieren vermischt und zusammen mit diesem zu denselben Teilchengrößen mikronisiert.
22. Verfahren nach Anspruch 18 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 oder mehr der Hilfsstoffe b) bis g) in Form ihrer teilweisen oder vollständigen Triturate einsetzt.
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