DE3936112A1 - Arzneimittelpraeparate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Arzneimittelpraeparate und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Arzneimittelpräparate mit einem
Gehalt an Piroxicam[4-(Hydroxy)-2-(methyl)-N-(pyrid-2′-yl)-
2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxyd] und ein Verfahren
zu deren Herstellung.
Gegenstand der Erfindung sind näher betrachtet ein den
Wirkstoff N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-
3-carboxamid-1,1-dioxyd - im weiteren Piroxicam -
und Trägerstoffe enthaltendes Pulverhomogenisat und aus
diesem hergestellte Tabletten oder Kapseln.
Das Piroxicam wurde erstmals in der US-PS 35 91 584
chemisch beschrieben. In dieser Patentschrift finden sich
bezüglich der Kapseln und Tabletten Beispiele, in welchen
die folgenden Zusammensetzungen angegeben sind:
Tabletten: Piroxicam, Natriumcitrat, Alginsäure, Polyvinylpyrrolidon,
Magnesiumstearat.
Kapseln: Prioxicam, Calciumcarbonat, Polyäthylenglykol.
Kapseln: Prioxicam, Calciumcarbonat, Polyäthylenglykol.
In dieser US-Patentschrift 35 91 584 sind weder für die
Tabletten noch für die Kapseln charakteristische Werte, zum
Beispiel die Brechfestigkeit, die Verschleißfestigkeit, die
Fließfähigkeit, die Zerfallszeit, die Materialdichte und
das Freisetzen des Wirkstoffes betreffend, angegeben.
In der europäischen Offenlegungsschrift 66 459 ist die
Herstellung von Piroxicam-Äthylendiamin-Salzen und Mono-
beziehungsweise Diäthanolamin-Salzen mit erhöhter Löslichkeit
beschrieben. In den Beispielen dieser Druckschrift
sind ohne Qualitätscharakteristika und Freisetzungswerte
[Herauslösungswerte] die folgenden Tabletten- und Kapselzusammensetzungen
angegeben:
Es können auch Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10,
25 beziehungsweise 50 mg mit ziemlich ähnlichen Zusammensetzungen
hergestellt werden.
Beim Verfahren zur Herstellung des Piroxicam-Präparates
traten folgende Probleme auf:
- a) In wäßrigen Medien hat das Piroxicam eine geringe Löslichkeit; um diese zu beheben, wird in der europäischen Patentschrift 66 459 ein Piroxicamsalz verwendet.
- b) Beim Vorgang des Naßgranulierens verfärbt sich das Präparat auf die Einwirkung der wäßrigen oder eine Hydroxygruppe aufweisenden Granulierflüssigkeit hin und entspricht so nicht den internationalen Anforderungen.
- c) Ein wichtiges Charakteristikum von Arzneimittelpräparaten ist der Grad der Wirkstoffabsorption, der bei den gegebenen Präparaten nur mit aufwendigen biologischen Untersuchungen ermittelt werden kann, weshalb eine gleiche Zusammensetzung der verschiedenen Ausführungsformen sehr vorteilhaft ist.
- d) Beim Naßgranulieren ist im Granulat die homogene Verteilung von Wirkstoff und Hilfsstoffen gewährleistet, während beim Trockenhomogenisieren im Falle von nicht entsprechend gewählten Hilfsstoffen, besonders bei der Tablettenherstellung, wegen der Füllung durch Gravitation eine Selektion auftreten kann, die ein Streuung des Wirkstoffgehaltes in einem unerlaubten Ausmaß verursachen kann.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Arzneimittelpräparate
mit einem Gehalt an Piroxicam,
- A) die in gleicher Zusammensetzung je nach dem Bedarf zur Herstellung sowohl von Tabletten als auch von Kapseln geeignet sind,
- B) bei welchen unabhängig von der Kristallform des Piroxicam-Wirkstoffes die Qualitätsparameter und Wirkstoff-Freisetzungswerte der Tabletten oder Kapseln zufriedenstellend sind,
- C) bei welchem die Streuung des Piroxicam-Wirkstoffes der erhaltenen Tabletten oder Kapseln zufriedenstellend ist und
- D) deren Herstellung in trockenem Medium durchführbar ist,
sowie ein Verfahren zu deren Herstellung zu schaffen.
Im Fachschrifttum findet sich kein Hinweis auf ein
Präparat, das allen diesen Anforderungen entspricht.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung
erreicht.
In eigenen Versuchen wurde festgestellt, daß mit einem
dem USP XXI-Standard entsprechendes Piroxicam enthaltenden
Arzneimittelpräparat der gewünschte in vitro Wirkstoff-
Freisetzungsspiegel nicht erreicht werden kann. Die gewünschte
Wirkstofffreisetzung muß nämlich innerhalb 45 Minuten
einen Wert von mindestens 75% erreichen. Beim Arbeiten
gemäß den Vorschriften des USP XXI-Standard wurde an
einem das Piroxicam gemäß dem Standard enthaltenden Präparat
in einem Herauslöseapparat mit Drehkorb bei 37°C und
einer Rührgeschwindigkeit von 50 Umdrehungen/Minute in
künstlichem Magensaft innerhalb 45 Minuten eine Wirkstofffreisetzung
[ein Wirkstoffherauslösen] von nur 42 bis 45%
gemessen.
Die den Vorschriften des USP XXI-Standard entsprechende
Wirkstoffstreuung beträgt bei diesen Piroxicam-Präparaten
RSD = 6,0%.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß mit
durch Mikronisieren der Piroxicam-Wirkstoffkristalle unter
eine Teilchengröße von 30 µm, gegebenenfalls unter Zugabe
von Hilfsstoffen, wie von Mannit und/oder SiO₂ beim Mikronisieren,
hergestellten Arzneimittelpräparaten entsprechende
Piroxicamwirkstofffreisetzungswerte erreicht und sicher
gehalten werden können.
Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittelpräparate
mit einem Gehalt an
- a) 1 Gew.-Teil Piroxicam [4-(Hydroxy)-2- (methyl)-N-(pyrid-2′-yl)-2H-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxyd] und gegebenenfalls
- b) bis g) 1 oder mehr Hilfsstoff(en),
welche dadurch gekennzeichnet sind, daß
- a) das Piroxicam zu mindestens 90% zu Teilchengrößen von höchstens 30 µm mikronisiert ist und
- b) als ein Hilfsstoff 5 bis 25 Gew.-Teile zerstäubungsgetrocknete Lactose zu mindestens 70% mit Teilchengrößen von 80 bis 200 µm, bezogen auf das Gewicht des Piroxicams, vorliegt sowie ferner in ihnen die weiteren Hilfsstoffe
- e) 1 oder mehr Desintegriermittel [Sprengmittel],
- f) 1 oder mehr oberflächenaktive(s) Mittel und
- g) 1 oder mehr Gleitmittel
enthalten sind.
Vorzugsweise ist die Lactose eine solche, bei welcher
mindestens 80% der Teilchen Größen von 80 bis 200 µm haben.
Zweckmäßig ist die Lactose eine solche, welche auf
ihrer Oberfläche 10 bis 20 µm große Poren aufweist.
Bevorzugt ist
- a) das Piroxicam zu mindestens 90% zu Teilchengrößen von mindestens 1 µm mikronisiert.
Vorzugsweise ist
- a) das Piroxicam zu mindestens 90% zu Teilchengrößen von höchstens 10 µm mikronisiert.
Es ist auch bevorzugt, daß
- b) die Lactose in Mengenanteilen von 8 bis 18 Gew.-Teilen, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames, vorliegt.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform enthalten die
erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate als weiteren Hilfsstoff
- c) 0,1 bis 5,0 Gew.-Teile Mannit, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames.
Vorzugsweise enthalten sie
- c) den Mannit in einem Mengenanteil von 1,0 Gew.-Teil, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames.
Nach einer anderen vorteilhaften Ausführungsform enthalten
die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate zusätzlich
oder stattdessen als weiteren Hilfsstoff
- d) 0,005 bis 0,15 Gew.-Teil Siliciumdioxyd, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames.
Vorzugsweise enthalten sie
- d) das Siliciumdioxyd in einem Mengenanteil von 0,06 Gew.-Teil, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames.
Vorteilhaft enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate
- e) das beziehungsweise die Desintegriermittel in Mengenanteilen von 0,5 bis 6,0 Gew.-Teilen, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames.
Vorzugsweise enthalten sie
- e) als Desintegriermittel Maisstärke.
Bevorzugt enthalten sie
- e) das beziehungsweise die Desintegriermittel in Mengenanteilen von 1,5 bis 4,0 Gew.-Teilen, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames.
Vorteilhaft enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate
- f) das beziehungsweise die oberflächenaktive(n) Mittel in Mengenanteilen von 0,005 bis 0,5 Gew.-Teil, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames.
Vorzugsweise enthalten sie
- f) als oberflächenaktive(s) Mittel 1 oder mehr anionenaktive(s), insbesondere Natriumlaurylsulfat.
Bevorzugt enthalten sie
- f) das beziehungsweise die oberflächenaktive(n) Mittel in Mengenanteilen von 0,01 bis 0,02 Gew.-Teil, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames.
Vorteilhaft enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate
- g) das beziehungsweise die Gleitmittel in Mengenanteilen von 0,05 bis 0,5 Gew.-Teil, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames.
Vorzugsweise enthalten sie
- g) als Gleitmittel Magnesiumstearat.
Bevorzugt enthalten sie
- g) das beziehungsweise die Gleitmittel in Mengenanteilen von 0,1 bis 0,2 Gew.-Teil, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
- a) das Piroxicam zu mindestens 90% zu Teilchengrößen von höchstens 30 µm mikronisiert wird und
- b) und e) bis g) sowie gegebenenfalls c) und/oder d) die Lactose [b)], das beziehungsweise die Desintegriermittel [e)], das beziehungsweise die oberflächenaktive(n) Mittel [f)] und das beziehungsweise die Gleitmittel [g)] sowie gegebenenfalls der Mannit [c)] und/oder das Siliciumdioxyd [d)] zugegeben werden, wobei im Falle von b) zwingend und im Falle der übrigen vorzugsweise oben angegebenen Mengenanteile dieser Substanzen verwendet werden, und die Mischung homogenisiert wird sowie gegebenenfalls die erhaltenen Homogenisate in Kapseln gefüllt oder zu Tabletten gepreßt werden.
Vorzugsweise wird das Mikronisieren des Piroxicames
[a)] zu mindestens 90% Teilchengrößen von höchstens 10 µ
durchgeführt.
Es ist auch bevorzugt, das Mikronisieren des Piroxicames
[a)] zu mindestens 90% Teilchengrößen von mindestens
1 µ durchzuführen.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des
erfindungsgemäßen Verfahrens wird beziehungsweise werden
der Mannit [c)] und/oder das Siliciumdioxyd [d)] ganz oder
zum Teil bereits mit dem Piroxicam [a)] vor dessen Mikronisieren
vermischt und zusammen mit diesem zu denselben
Teilchengrößen mikronisiert.
Nach einer weiteren zweckmäßigen Ausführungsform des
erfindungsgemäßen Verfahrens wird beziehungsweise werden
1 oder mehr der Hilfsstoffe b) bis g) in Form ihrer teilweisen
oder vollständigen Triturate eingesetzt.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate haben auf
Grund ihres Gehaltes an Piroxicam als Wirkstoff eine entzündungshemmende,
antirheumatische Wirkung.
Die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen
Arzneimittelpräparate werden durch die folgenden Wirkstofffreisetzungswerte
[Wirkstoffherauslösewerte] von erfindungsgemäßen
Piroxicam-Kapseln bewiesen.
Eine entsprechende Wirkstoffstreuung der Tabletten und
Kapseln und hohe und gleichzeitig sichere Verdünnung des
den Piroxicam-Wirkstoff enthaltenden Homogenisates wird
durch Zumischen von zerstäubungsgetrockneter, an ihrer
Oberfläche 10 bis 20 µm große Poren aufweisender Lactose,
die zu mindestens 70%, vorzugsweise mindestens 80%, Teilchengrößen
von 80 bis 200 µm aufwies, erreicht. Auf diese
Weise wird ein sogenanntes "geordnetes Gemisch" hergestellt,
bei welchem in den Furchen der Lactose die mikronisierten
Piroxicamteilchen haften, wobei gleichzeitig die Lactose
ihre vorteilhafte Fließfähigkeit beibehält, wodurch die
Herstellung des Homogenisates und daraus von Kapseln oder
Tabletten leicht durchführbar ist.
Die Wirkstoffstreuung der erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate
beträgt im Falle von Kapseln etwa RSD = 2,0%
und im Falle von Tabletten etwa RSD = 2,5%.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher
erläutert.
Die Streuung der Teilchengröße des Ausgangs-Piroxicames
von einer Qualität gemäß dem USP XXI-Standard betrug (mit
dem Mikroskop gemessen):
Maximalgröße | |
500 µm | |
über 100 µm|15% | |
unter 100 µm | 85% |
unter 50 µm | 50% |
unter 20 µm | 30% |
unter 10 µm | 10% |
unter 5 µm | 5% |
Das Mikronisieren fand in einer Luftstrahlmühle (Fryma
JM-80) statt. In den Mischer wurden 300 g Piroxicam, 300 g
Mannit und 18 g Siliciumdioxyd [Aerosil 200] eingewogen und
miteinander vermischt. Das Pulverisieren in der Luftstrahlmühle
erfolgte durch Einstellen des Dosierers beziehungsweise
des Luftventils auf 6 bar.
Teilchengröße des mikronisierten Pulvergemisches | |
zu 90% | |
unter 10 µm | |
zu 10% | 10 bis 30 µm |
Massevolumen des mikronisierten Pulvergemisches | |
locker | |
3,12 ml/g | |
verdichtet | 2,81 ml/g |
Es wurden 1800 g Lactose des Typs DCL 11 und 3,6 g Natriumlaurylsulfat
nach den Regeln der Trituratherstellung
homogenisiert. Dazu wurde ein Bronzesiebgewebe mit 250 µm
großen Löchern verwendet. Das Triturat wurde während 40 Minuten
hergestellt.
Das Homogenisieren fand in einem Wirbelstromhomogenisator
vom Typ Lödige FM-50 statt. Es wurden 3582 g Lactose
des Typs DCL 11 und 1160,4 g Maisstärke in die Apparatur
eingebracht und die gemäß den Abschnitten I) und II) hergestellten
Mikronisat und Triturat zugesetzt. Die Apparatur
wurde verschlossen und das Pulvergemisch wurde durch Bewegen
der Pflugarme 19 Minuten lang homogenisiert. Dann wurde
zum homogenisierten Pulvergemisch das Magnesiumstearat
zugegeben, mit dem noch 1 Minute lang homogenisiert wurde.
Das Homogenisieren nahm insgesamt 1 Stunde in Anspruch.
Massevolumen des homogenisierten Pulvergemisches | |
locker | |
1,56 ml/g | |
verdichtet | 1,20 ml/g |
Materialdichte: 0,72 g/ml,
Fließfähigkeit: 2,85 ml/s.
Fließfähigkeit: 2,85 ml/s.
Siebanalyse des homogenisierten Pulvergemisches | |
0,32 bis 0,20 mm | |
6 bis 15% | |
0,20 bis 0,10 mm | 35 bis 45% |
unter 0,100 mm | 45 bis 55%. |
Aus dem im Abschnitt III) erhaltenen Homogenisat wurden
10 mg schwere Kapseln beziehungsweise Tabletten der folgenden
Zusammensetzung hergestellt.
Die Kapselherstellung erfolgte in einem Kapselabfüllgerät
vom Typ Zanasi LZ-64.
Masse der Kapselfüllung: 240 mg
Kapselgröße, Typ: Capsugel Coni-snap, 2-s; Maroon op/Buff op, 33/35 oder White L 500- Pink L 770.
Kapselgröße, Typ: Capsugel Coni-snap, 2-s; Maroon op/Buff op, 33/35 oder White L 500- Pink L 770.
Das im Abschnitt III) erhaltene Homogenisat wurde direkt
tablettiert. Die Tablettenherstellung erfolgte in einem
instrumentierten Tablettiergerät vom Typ Erweka E XI unter
Verwendung einer flachen, geränderten Presse mit einem
Durchmesser von 9 mm.
Eigenschaften der Kapseln:
Zerfallszeit: 3 Minuten
Zerfallszeit: 3 Minuten
Wirkstoffstreuung: RSD = 1,8%.
Wirkstoffstreuung: RSD = 2,5%.
In ähnlicher Weise wurden 20 mg schwere piroxicamhaltige
Kapseln und Tabletten hergestellt, welche die folgende
Zusammensetzung hatten:
Eigenschaften der Kapseln:
Wirkstofffreisetzung in 45 Minuten: 100%
Wirkstoffstreuung: RSD = 2,1%
Wirkstofffreisetzung in 45 Minuten: 100%
Wirkstoffstreuung: RSD = 2,1%
Eigenschaften der Tabletten:
Wirkstofffreisetzung in 15 Minuten: 100%
Wirkstoffstreuung: RSD 2,5%.
Wirkstofffreisetzung in 15 Minuten: 100%
Wirkstoffstreuung: RSD 2,5%.
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen,
jedoch mit dem Unterschied, daß das Piroxicam beim Mikronisieren
gemäß Beispiel 1, Abschnitt I) ohne Mannit beziehungsweise
ohne Mannit und Siliciumdioxyd mikronisiert
wurde.
Claims (38)
1. Arzneimittelpräparate mit einem Gehalt an
- a) 1 Gew.-Teil Piroxicam [4-(Hydroxy)-2- (methyl)-N-(pyrid-2′-yl)-2H-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxyd] und gegebenenfalls
- b) bis g) 1 oder mehr Hilfsstoff(en),
dadurch gekennzeichnet, daß
- a) das Piroxicam zu mindestens 90% zu Teilchengrößen von höchstens 30 µm mikronisiert ist und
- b) als ein Hilfsstoff 5 bis 25 Gew.-Teile zerstäubungsgetrocknete Lactose zu mindestens 70% mit Teilchengrößen von 80 bis 200 µm, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames, vorliegt sowie ferner in ihnen die weiteren Hilfsstoffe
- e) 1 oder mehr Desintegriermittel,
- f) 1 oder mehr oberflächenaktive(s) Mittel und
- g) 1 oder mehr Gleitmittel
enthalten sind.
2. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß
- a) das Piroxicam zu mindestens 90% zu Teilchengrößen von mindestens 1 µm mikronisiert ist.
3. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß
- a) das Piroxicam zu mindestens 90% zu Teilchengrößen von höchstens 10 µm mikronisiert ist.
4. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß
- b) die Lactose in Mengenanteilen von 8 bis 18 Gew.-Teilen, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames, vorliegt.
5. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß sie als weiteren Hilfsstoff
- c) 0,1 bis 5,0 Gew.-Teile Mannit, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames,
enthalten.
6. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß sie
- c) den Mannit in einem Mengenanteil von 1,0 Gew.-Teil, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames,
enthalten.
7. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß sie als weiteren Hilfsstoff
- d) 0,005 bis 0,15 Gew.-Teil Siliciumdioxyd, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames,
enthalten.
8. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß sie
- d) das Siliciumdioxyd in einem Mengenanteil von 0,06 Gew.-Teil, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames,
enthalten.
9. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß sie
- e) das beziehungsweise die Desintegriermittel in Mengenanteilen von 0,5 bis 6,0 Gew.-Teilen, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames,
enthalten.
10. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß sie
- e) als Desintegriermittel Maisstärke
enthalten.
11. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, daß sie
- e) das beziehungsweise die Desintegriermittel in Mengenanteilen von 1,5 bis 4,0 Gew.-Teilen, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames,
enthalten.
12. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 11, dadurch
gekennzeichnet, daß sie
- f) das beziehungsweise die oberflächenaktive(n) Mittel in Mengenanteilen von 0,005 bis 0,05 Gew.-Teil, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames,
enthalten.
13. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 12, dadurch
gekennzeichnet, daß sie
- f) als oberflächenaktives Mittel Natriumlaurylsulfat
enthalten.
14. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 13, dadurch
gekennzeichnet, daß sie
- f) das beziehungsweise die oberflächenaktive(n) Mittel in Mengenanteilen von 0,01 bis 0,02 Gew.-Teil, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames,
enthalten.
15. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 14, dadurch
gekennzeichnet, daß sie
- g) das beziehungsweise die Gleitmittel in Mengenanteilen von 0,05 bis 0,5 Gew.-Teil, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames,
enthalten.
16. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 15, dadurch
gekennzeichnet, daß sie
- g) als Gleitmittel Magnesiumstearat
enthalten.
17. Arzneimittelpräparate nach Anspruch 1 bis 16, dadurch
gekennzeichnet, daß sie
- g) das beziehungsweise die Gleitmittel in Mengenanteilen von 0,1 bis 0,2 Gew.-Teil, bezogen auf das Gewicht des Piroxicames,
enthalten.
18. Verfahren zur Herstellung der Arzneimittelpräparate
nach Anspruch 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) das Piroxicam zu mindestens 90% zu Teilchengrößen von höchstens 30 µm mikronisiert und
- b) und e) bis g) sowie gegebenenfalls c) und/oder d) die Lactose [b)], das beziehungsweise die Desintegriermittel [e)], das beziehungsweise die oberflächenaktive(n) Mittel [f)] und das beziehungsweise die Gleitmittel [g)] sowie gegebenenfalls den Mannit [c)] und/oder das Siliciumdioxyd [d)] zugibt, wobei man Mengenanteile dieser Substanzen nach Anspruch 1 und vorzugsweise 4 bis 9, 11, 12, 14, 15 oder 17 verwendet,
und die Mischung homogenisiert sowie gegebenenfalls
die erhaltenen Homogenisate in Kapseln füllt oder zu
Tabletten preßt.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet,
daß man das Mikronisieren des Piroxicames [a)] zu
mindestens 90% Teilchengrößen von höchstens 10 µ
durchführt.
20. Verfahren nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet,
daß man das Mikronisieren des Piroxicames
[a)] zu mindestens 90% Teilchengrößen von mindestens
1 µ durchführt.
21. Verfahren nach Anspruch 8 bis 20, dadurch gekennzeichnet,
daß man den Mannit [c)] und/oder das Siliciumdioxyd
[d)] ganz oder zum Teil bereits mit dem Piroxicam
[a)] vor dessen Mikronisieren vermischt und
zusammen mit diesem zu denselben Teilchengrößen mikronisiert.
22. Verfahren nach Anspruch 18 bis 21, dadurch gekennzeichnet,
daß man 1 oder mehr der Hilfsstoffe b) bis g) in
Form ihrer teilweisen oder vollständigen Triturate
einsetzt.
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