IT8922164A1 - Composizione farmaceutica comprendente piroxicam e procedimento per la sua preparazione - Google Patents

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Istvan Simonyi
Biborka Maroshelyi
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Description

TESTO DELLA DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un omogeneizzato comprendente piroxicam come ingrediente attivo, un procedimento per la sua preparazione ed un procedimento per la preparazione di capsule o compresse da detto omogeneizzato.
Pi? particolarmente la presente invenzione riguarda un omogeneizzato in polvere compremdente N-(2-piridil)-2-metil-4-idrossi-2H-l,2-benzotiazina-3-carbossammide-l,l-diassido (qui appresso indicata come piroxicam) come ingrediente attivo assieme con veicoli, ed inoltre capsule o compresse preparate da detto omogeneizzata.
Il piroxiciam ? stato descritto per la prima volta nel brevetto statunitense ND3.591.584, i cui esempi suggeriscono i seguenti composti da incorporare in compresse o capsule: compresse: piroxicam, citrato di sodio, acido alginico, polivinilpirrolidone stearato di magnesio; capsule piroxicam carbonato di calcio polietilenglicole,.
Il suddetto brevetto non descrive alcun dato specifico, per esempio rigidit? alla rottura, resistenza all'abrasione, fluidit?, tempo di disintegrazione, densit? di massa, scioglimento dell?ingrediente attivo che siano caraterristiche per le compresse o le capsule.
La descrizione di brevetto europeo N?66459 riguarda la preparazione di sali di etilendiammina e mono o dietanolammina di piroxicam aventi capacit? di scioglimento migliorate. Esempi di tale brevetto descrivano le seguenti composizioni di seguenti e capsule, ma non vengono descritte le propriet? qualitative e le curve di scioglimento:
COMPRESSA
Sale di piroxicam etilendiammina 5,88 mg
Amido di mais USP 34,00 mg
Stearato di magnesia l,0Jmg
Si possono preparare in modo simile compresse con un contenuto di
ingrediente attivo di 10, 25 e 50 mg, usando quantit? proporzionali degli ingredien?
ti.
Caspula
Sale di piroxicam monoetanolammina
59 | 21 mg
Fosfato bicalaico anidro 230.10 mg
I
Amido di mais 32 ^50 mg
Sodio laurilso.Ifato 0f 32 mg
2,07 mg
Stearato di magnesio
Compressa
Sale di piroxicam monoetanolammina
23;92 mg
Cellulosa microcristallina
311,03 mg
Amido modificato pregelatinizzato 84^00 mg
Stearato di magnesia 0 , 945 mg
Sodio laurilsclfato 0,105 mg
Compressa:
Sale di piroxicam monoetanolammina
23,69 mg
Fosfato bica.lcico anidro
113,37 mg
Polivinilpirrolidone 50.00 mg
Amido modificato pregelatinizzato 10.0 mg
Stearato di magnesio 2, 65 mg
0, 294 mg
Sodio laurilsolfato
Quando si prepara una composizione farmaceutica comprendente piroxicam come ingrediente attivo, sorgono i seguenti problemi:
(a) il Piroxicam ? scarsamente solubile in un mezzo acquoso, e perci? ha Io scopo di eliminare questo svantaggio la descrizione di brevetto europeo N? 66.459 suggerisce l'uso di un sale,* di piroxicam.
(B) Nel corso di un processo di granulazione ad umido la composizione diventa colorata a causa dell'effetto del liquida granulante acquoso 0 contenente il gruppo ossidrile, e cosi la composizione non soddisfa i requisiti di standard internazionali. (c) L'assorbimento dell'ingrediente attivo dalla formulazione farmaceutica ? una caratteristica; molto importante che pu? essere misurata con costose prove biologiche; cosi si preferisce che le diverse forme di dosaggio abbiano la stessa composizione.
(d) Quando la composizione viene formulata mediante tecnica di granulazione ad umido, si assicura la distribuzione omogenea degli ingredienti, mentre quanto si applica l'omogeinizzazione a secco, nel caso di eccipienti non appropriamente prescelti, particolarmente nel corso della compressatura, si pu? verificare una selezione dovuta alla distribuzione non uniforme di riempimento per gravit? dell'agente attivo, che pu? produrre una diffusione non ammessa dell'ingrediente attivo.
Lo scapa della presente invenzione ? quello di preparare un omogeneizzata (1) che sia adatto per preparare compresse e capsule della stessa composizione, (2) in cui indipendentemente dalla forma del cristallo dell'ingrediente attivo, i valori di scioglimento ed i parametri qualitatativi della capsula e della compressa sono adatti, (3) in cui la diffusione del contenuto di ingrediente attivo avviene in conformit? con gli standard internazionali, (4) che pu? essere in mezzo secco.
Non si pu? trovare nella tecnica precedente alcuna composizione che soddisfi ai suddetti requisiti.
Nei corso degli esperimenti effettuati ? stato trovato che con la composizione comprendente piroxicam come ingrediente attivo in conformit? della USP XXI, non si pu? ottenere il livello di disoluzione in vitro desiderato. Questo regime di dissoluzione verrebbe ottenuto se almeno il 75% in peso del contenuto dell'ingrediente attivo fosse disciolto dalla composizione entro 45 minuti.
In conformit? delle misurazioni effettuate dalla composizione standard compredente piroxicam come ingrediente attivo, da 42 a 45% in peso del contenuto di ingrediente attivo ? stato sciolto entro 45 minuti ad una temperatura di 37?C ad un regime di agitazione di 50 giri al minuto, usando succo gastrico artificiale in base alle prescrizioni della USP XXI in un'attrezzatura di scioglimento rotante.
La diffusione del contenuto di ingrediente attivo nelle formulazioni farmaceutiche comprendenti piroxicam come ingrediente attivo pu? essere RSD = 6,0% in conformit? della USP XXI.
E' stato ora trovato che se i cristalli di piroxicam vengono micronizzati al di sotto di una dimensione di particelle di 30 um e preferibilmente al di sotto di 10 um, e se eventualmente si aggiungono mannitolo e silice, la composizione comprendente i cristalli di piroxicam micronizzati assicura i valori di dissoluzione desiderati e questi valori possono essere mantenuti con sicurezza.
Sulla base di quanto sopra l'omogeneizzato secondo la presente invenzione ? composto da una parte in peso di N-(2-piridil)-2-metil-4-idrossi-2H-l,2-benzotiazina-3-carbosss.mmide-l,l-diossido come ingrediente attivo che almeno nel 90% in peso ha una dimensione di particelle di al massimo 30 um e preferibilmente 10 um, 3B lo si desidera da 0,1 a 5,0 parti in peso e preferibilmente una parte in peso di mannitolo facoltativamente con la stessa dimensione di particelle, se lo si desidera da 0,005 a 0,15 parti in peso e preferibilmente da 0,06 a 0,1 parti in peso di silice facoltativamente della stessa dimensione di particelle, da 5 a 25 parti in peso e preferibilmente da 8 a 18 parti in peso di lattosio essiccato a spruzzatura che almeno nell'80% in peso ha una dimensione di particelle da 80 a 200 jjm, se lo si desidera da 0,5 a 6,0 parti in peso, e preferibilmente da 1,5 a 4,0 parti in peso di un disintegrante e preferibilmente amido di mais, se lo si desidera da 0,005 a 0,05 parti in peso e preferibilmente da 0,01 a 0,02 parti in peso di un agente tensioattivo preferibilmente sodio laurilsolfato, e se lo si desidera da 0,05 a 0,5 parti in peso, e preferibilmente da 0,1 a 0,2 parti in peso di un lubrificante, preferibilmente stearato di magnesio. Il lattosio ha preferibilmente una dimensione di pori superficiale da 10 a 20 yjm.
L'omogeneizzato seconda la presente invenzione viene preparato micronizzando una parte in peso di n-2-piridiI-2-metil-4-idrossi-2H-l,2-benzotiazina-3-carbossammide-l,l-diossido come ingrediente attivo con o senza da 0,1 a 5,0 parti in peso, e preferibilmente una parte in peso di mannitolo e da 0,05 a 0,15 parti in peso e preferibilmente da 0,06 a 0,1 parti in peso di silice in maniera tale che almeno il 90% in peso della miscela abbia una dimensione di particelle di al massimo 30 jjm e preferibilmente al massimo 10 um, oppure se mannitolo e silice non sono stati sincronizzati assieme con l'ingrediente attivo, se lo si desidera aggiungere mannitolo e/o silice nelle quantit? suddette alla miscela dopa micronizzazione, quindi omogeneizzare la miscela cosi ottenuta con la miscela parziale o completa da 5 a 25 parti in peso, e preferibilmente da 8 a 18 parti in peso di lattosio essiccato a spruzzo che almeno nell'8D% in peso ha una dimensione di particelle da 80 a 200 um, un agente disintegrante come amido di mais in una quantit? da 0,5 a 6,0 parti in peso e preferibilmente da 1,5 a 4,0 parti in peso, un agente tensioattivo come sodiolaurilsolfato in una quantit? da 0,005 a 0,05 parti in peso e preferibilmente da 0,01 a 0,02 parti in peso, un lubrificante come stearato di magnesio in una quantit? da 0,05 a 0,5 parti in peso e preferibilmente da 0,1 a 0,2 parti in peso, e se lo si desidera riempire l'omogeneizzato cosi ottenuto In capsule o comprimerlo in compresse.
La composizione secando la presente invenzione ha attivit? antireumatica ed antiinfiam.Tiatoria.
Le capsule di piroxicam secondo la presente invenzione mostrano i seguenti dati di scioglimento: dissoluzione dell'ingrediente attivo
5 minuti 15 minuti 45 minuti
69% 86% 92%
La diffusione opportunamente bassa del contenuto di ingrediente attivo della compressa o capsula e l'elevata e sicura diluizione dell'omogeneizzato possono essere ottenute mescolando il piroxicam con lattosio essiccato a spruzzo con una dimensione di pori superficiale da 10 a 20 um che almeno nell'80% in peso ha una dimensione di particelle da 80 a 200 um. Cosi si pub ottenere una cosiddetta miscela predisposta, nella quale le particelle di piroxicam micronizzate vengono fatte aderirei nei fori del lattosio, mentre vengono mantenute le caratteristiche preferibili di flusso del lattosio, permettendo la facile preparazione dell'omogeneizzato e la facile formulazione delle compresse o capsule dall'omogenizzato.
La diffusione del contenuto di ingrediente attivo nelle capsule ? circa RSD = 2,0%, mentre nelle compresse ? circa RSD = 2,5%.
L'invenzione viene ulteriormente illustrata dai seguenti esempi non limitatiVI.
ESEMPIO 1
Micronizzazione
La distribuzione della dimensione di particelle di pirox?cam di una qualit? in
conformit? della USP XXI misurata col microscopio ? la seguente:
dimensione massima
500 yum
sopra
100 yura: 15 %
sotto
100 ^um: 85 %
sotto 50 /um: 50
sotto 20 /um: 30 ?
10 yum: 10
sotto
5 yum: 5 % .
sotto
La micronizzazione viene effettuata in un mulino a getto d'aria Fryma JM-
80.
300 g di piroxicam, 300 g di mannitolo e 18 g di aerosil 200 (SiO^) vengono
caricati nel mescolatore ed i componenti vengono mescolati. La polverizzazione
viene effettuata regolando il caricatore e la valvola dell'aria a 6 bar.
La dimensione di particelle della miscela di polvere micronizzata ? la
seguente:
90% in peso al di sotto di lOyum
10% in peso tra 10 e 30 yum
La densit? in massa della miscela di polvere micronizzata ? la seguente
Fluida 3,12 ml/g
compatta 2,8.1 ml/g
Esempio 2
Triturazione
1800 g di lattosio DCL 11 e 3,6 g di sodio laurilsalfatD vengono omogeneizzati in conformit? delle regole di preparazione del triturato. Una tela da setaccio in bronzo con una dimensione di maglia di 250 um viene usata nel corso del processo. Il triturato viene preparato in 40 minuti.
ESEMPIO 3
Omogenizzaz?Qne
L'omogeneizzazione viene effettuata in un omogeneizzatore del tipo Lodige FM-50. 3582 g di lattosio DCL 11 e 1160,4 g di amido di mais vengono caricati nell'apparecchiatura ed il micronizzato ed il triturato preparati in conformit? degli esempi 1 e 2 vengono aggiunti. L'apparecchiatura viene chiusa e la miscela di polvere viene omogeneizzata per 19 minuti muovendo ? bracci ad aratro. Quindi si aggiungono 0,3 di stearato di magnesio e la miscela viene ulteriormente omogeneizzata per 1 minuto. Il tempo di omogeneizzazione completa ? un'ora.
La densit? in massa della miscela di polvere omogeneizzata ? la seguente: fluida 1,56 ml/g
compatta 1,20 ml/g
densit? in massa 0,72 g/ml
scorrevolezza: 2,85 ml/secondo
L'analisi al setaccio della miscela di polvere omogeneizzata ? la seguente: tra 0,32 e 0,20 mm da 6 a 15%,
tra 0,20 a 0,10 mm da 35 a 45%
al di sotto di 10 mm da 45 a 55%.
Esempio 4
Incapsulamento e compressatura
Preparazione di capsule e compresse da 10 mg.
Dall'omogenizzato secondo l'esempio 3 si preparano capsule e compresse da
10 mg con la seguente composizione:
capsula compressa
piroxicam USP XXI 10 .00 mg 10. UU mg
10 .00 mg 10.00 mg
mannitoio
0.60 mg 0.60 mg
aerosil 200 (SiO^ colloidale)
0.12 mg 0.12 mg
Sodio laurilsolfato
179.40 mg 179.40 mg
lattosio (DCL 11) 38.68 mg 38.68 mg
amido di mais? 1.20 mg 1.20 mg
Stearato di magnesio 240.00 mg 240.00 mg
L'incaspulazione viene effettuata in una macchina di riempimento di capsule
del tipo Zanasi LZ-64. Massa del riempimento di caspula: 240 mg
Tipo e dimensione della capsula: Capsugel Coni-snap, 2-s Marrone aperto, cuoio
aperto 33/35 oppure bianco L 500 - Rosa L 770
L'omogeneizzato secondo l'esempio 3 viene compressato direttamente. La
compressatura viene effettuata su una macchina compressatrice del tipo Erweka E
XI usando un utensile di compressatura flangiato piatto da 9 mm.
Le propriet? caratteristiche delle capsule sono le seguenti:
tempo di disintegrazione: 3 minuti
Dissoluzione dell'ingrediente attivo dalla capsula
5 minuti 15 minuti 45 minuti
69% i? 6% 92%
Diffusione dell'ingrediente attivo RSD = 1,8%
Le propriet? caratteristiche delle compresse sono le seguenti:
Compressatura Polvere di pressatura
Resistenza alla rottura 10 kN 15 kN 20 kN
perdita per abrasione ad un regime 43 .2 N 67 .7 N 86 . 5 N
0 .43 % 0.44 % 0 . 74 % di 4 minuti/100 giri
tempo di disintegrazione
1 . 6 min 1 . 5 mi n . 2 .6 min .! La dissoluzione dell'ingrediente attivo d? la compressa preparata con una
polvere di pressatura da 20 kN: 15 minuti 30 minuti 45 minuti
83% 87,5% 88,5%
Diffusione dell'ingrediente attivo RSD = 2,5%
Preparazione di capsule e compressa da 20 mg
Si preparano in modo simile compresse e capsule contenente 20 mg di
piroxicam. La composizione delle compresse e delie capsule ? la seguente:
20.00
piraxicam USP XXI 20.00 mg
20.00 mg 20.00
mannitolo
1.20 mg 1.20
aerosil 200 (SiO^ colloidale)
0.24 mg 0.24
sodio laurilsolfato
162.00 mg 162.00
lattosio (DCL 11) 36.36 mg 36.36
amido di mais 1.20 mg 1.20
240.00 mg 240.00 mg
Stearato di magnesio
Le caratteristiche della capsula sono le seguenti: dissoluzione dell'ingredien
te attivo 100% entro 45 minuti. Diffusione dell'ingrediente attivo RSD 2,1%
Le caratteristiche della compressa sono le seguenti: dissoluzione dell'ingre?
diente attivo 100% entro 10 minuti. Diffusione dell'ingrediente attivo RSD = 2,5%.
Esempio 5
Preparazione di caspule e compresse con massa da 10 mg o 20 mg.
Il processa degli esempi da 1 a 4 viene seguito eccetto che la micronizzazio-
ne del piroxicam secondo l'esempio 1 viene effettuata senza mannitalo o senza
mannitolo e silice.
La composizione di capsule e compresse da 10 mg senza mannitolo e silice ?
la seguente:
capsula compressa
piroxicam U5P XXI 10.00 mg 10.00 mg
sodio laurilsolfato 0 - 12 mg 0 . 12 mg
190.00 mg 190.00 mg
lattosio (DCL 11)
38.68 mg 38.68 mg
amido di mais
1-20 mg 1.20 mg
stearato di msgnesio 24Q _ QQ mg 240.00 mg
La composizione delle capsule e compresse da 20 mg senza mannittolo ? la
seguente:
capsula compressa
20.00 mg 20.00 mg
piroxicam USFJ XXI
1 .20 mg 1 - 20 mg
aerosil 200 (Si02) collie mg Q . 24 mg
sodio laurilsolfato 162 .00 mg 162 .00 mg
lattosio (DCL 11) 36 . 36 mg 36 . 36 mg
1 . 20 mg
sterato di magnesie ? 1 20 mg
220.00 mq 220.00 mg

Claims (2)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica comprendente N-(2-piridil)-2-metiI~4-idross?-2H-l,2-benzol:iazina-3-carbossammide-l,l-diossido come ingrediente attivo, che comprende: una parte in peso di n-(2-piridil)-2-metil-4-idrossi-2H-l,2-benzotiazina-3-carbossammide-l,l-diossido come ingrediente attivo che almeno nel 90% in pesa ha una dimensione in particelle di al massimo 30yum e preferibilmente lO^um, se lo si desidera da 0,1 a 5,0 parti In peso e preferibilmente una parte in peso di mannitolo facoltativamente della stessa dimensione di particelle, se lo si desidera da 0,005 a 0,15 parti in peso, e preferibilmente da 0,06 a 0,1 parti in peso di silice facoltativamente della stessa dimensione di particelle, da 5 a 25 parti in peso, e preferibilmente da 8 a 18 parti in peso, di lattosio essiccato a spruzzo che almeno nell'80% in peso ha una dimensione di particelle da 80 a 200 yum, se lo si desidera da 0,5 a 6,0 parti in peso, e preferibilmente da 1,5 a 4,0 parti in peso di un disintegrante, preferibilmente amido di mais, se lo si desidera da 0,005 a 0,5 parti in peso e preferibilmente da 0,01 a 0,02 parti in peso di un agente tensioattivo, preferibilmente sodio laurilsolfato e se lo si desidera da 0,05 a 0,5 parti in peso e preferibilmente da 0,1 a 0,2 parti in peso di un lubrificante preferibilmente stearato di magnesio.
  2. 2. Procedimento per la preparazione di una composizione farmaceutica comprendente N-(2-piridil)-2-metil-4-idrossi-2H-l,2-benzotiazina-3-carbossammide-l,l-diossido come ingrediente attivo, che comprende le operazioni di micronizzare una parte in peso di N-(2-piridil)-2-metil-4-idrossi-2H-l,2-benzotiaziona-3-carbossammide-l,l-diossido come ingrediente attivo con o senza da 0,1 a 5,0 parti in peso e preferibilmente una parte in peso di mannitolo e da 0,005 a 0,15 parti in peso, e preferibilmente da 0,06 a 0,1 parti in peso di silice in maniera tale che almeno il 90% in peso della miscela abbia una dimensione di particelle di al massima 30 e preferibilmente al massimo 10 ^um, oppure se mannitolo e silice non sono stati micronizzati assieme con l'ingrediente attivo, se lo si desidera aggiungere rriannitolo e/o silice nelle quantit? suddette alla miscela dopo micronizzaziane, quindi omogeneizzare la miscela cosi ottenuta con la miscela parziale o completa da 5 a 25 parti in peso e preferibilmente da 8 a 18. parti in peso di lattosio essiccato a spruzzo che almeno nell'80% in peso ha una dimensione di particelle da 80 a 200 um, di un disintegrante come amido di mais in una quantit? da 0,5 a 6,0 parti in peso, e preferibilmente da 1,5 a 4,0 parti in peso, di un agente tensioattivo come sodio laurilsolfato con una quantit? da 0,005 a 0,05 parti in peso e preferibilmente da 0,01 a 0,02 parti in peso, di un lubrificante come stearato di magnesio in una quantit? da 0,05 a 0,5 parti in peso e preferibilmente da 0,1 a 0,2 parti in peso, e se Io si desidera riempire l'omogeneizzato cos? ottenuto in capsule o comprimerlo in compresse,
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