JP2018016609A - バゼドキシフェン酢酸塩を含む固形製剤及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】バゼドキシフェン酢酸塩を含む固形製剤において、バゼドキシフェン酢酸塩を安定化させ、その類縁物質の生成を抑制すること。【解決手段】バゼドキシフェン酢酸塩と、崩壊剤とを含む固形製剤（但し、崩壊剤として、デンプングリコール酸ナトリウムを含む固形製剤を除く）。を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、バゼドキシフェン酢酸塩を含む固形製剤及びその製造方法に関する。

バゼドキシフェン酢酸塩は、閉経後骨粗鬆症を適応として承認された新規な選択的エストロゲン受容体モジュレーターであり、錠剤として製剤化されて上市されている（非特許文献１参照）。
また、特許文献１には、ＴＳＥ−４２４アセテート（バゼドキシフェン酢酸塩に相当）と、崩壊剤であるデンプングリコール酸ナトリウムと、アスコルビン酸と、充填剤等とを混合し、混合物を顆粒化し、顆粒を打錠成形することで得た錠剤が開示されている（特許文献１参照）。

特表２００４−５０２７３３号公報

医薬品添付文書 ビビアント錠

しかしながら、崩壊剤としてデンプングリコール酸ナトリウムを用いると、バゼドキシフェン酢酸塩の類縁物質が生成してしまうため、類縁物質を抑制するためには、さらなる改良が必要であった。

本発明は、上記課題を解決するためになされたものであり、バゼドキシフェン酢酸塩の類縁物質の生成を抑制することができる錠剤などの固形製剤を提供することを目的とする。

本発明は、以下に示す通りである。
［１］バゼドキシフェン酢酸塩と、崩壊剤とを含む固形製剤（但し、崩壊剤として、デンプングリコール酸ナトリウムを含む固形製剤を除く）。
［２］抗酸化剤を含まない、請求項１に記載の固形製剤。
［３］バゼドキシフェン酢酸塩と、崩壊剤とを混合造粒し、造粒物を得る工程と、
前記造粒物を乾燥粉砕し、顆粒を得る工程と、
前記顆粒を打錠し、錠剤を得る工程と、
を含む固形製剤の製造方法（但し、崩壊剤として、デンプングリコール酸ナトリウムを含む固形製剤を除く）。

本発明は、バゼドキシフェン酢酸塩の類縁物質の生成を抑制することができる固形錠剤を提供できる。

本発明のバゼドキシフェン酢酸塩を含有する固形製剤は、デンプングリコール酸ナトリウム以外の崩壊剤を用いることにより、バゼドキシフェン酢酸塩の類縁物質の生成を抑制させた固形製剤を得ることができるという利点を有する。

（バゼドキシフェン酢酸塩）
本発明の固形製剤は、医薬品有効成分としてバゼドキシフェン酢酸塩を含有する。バゼドキシフェン酢酸塩とは、一般名１−｛４−［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール一酢酸塩であり、以下に示す分子構造を有する。

本発明の固形製剤に含まれるバゼドキシフェン酢酸塩は結晶質であることが好ましく、また５μｍ以上１００μｍ以下、好ましくは１０μｍ以上９０μｍ以下の体積平均粒径を有することが好ましい。

本発明の固形製剤は、固形であれば特にその形態に制限はなく、例えば、錠剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤またはドライシロップ剤などがありうるが、好ましくは錠剤である。また、錠剤は、素錠であってもよいが、バゼドキシフェン酢酸塩を含有する素錠と、それを被覆するコーティングとを有するコーティング錠であってもよい。

（崩壊剤）
本発明の固形製剤は、バゼドキシフェン酢酸塩とともに、少なくとも崩壊剤を含む。本発明の固形製剤に含まれる崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム以外の崩壊剤を含むことが好ましく、デンプングリコール酸ナトリウムを実質的に含まないことがより好ましい。デンプングリコール酸ナトリウムは、バゼドキシフェンの類縁物質の発生を促進する場合があるからである。

本発明の固形製剤にデンプングリコール酸ナトリウム以外の崩壊剤を配合することで、バゼドキシフェン酢酸塩の類縁物質の生成を抑制することができる。

〈配合試験〉
バゼドキシフェン酢酸塩５ｍｇを、開放４号褐色瓶に入れ、４週間の苛酷試験（温度：５５℃、湿度：７５％）に付した（試験例１）。
バゼドキシフェン酢酸塩５ｍｇと、下記表１に示した崩壊剤２５ｍｇとを、バイアル内で混合した。この混合物３０ｍｇを、開放４号褐色瓶に入れ、４週間の苛酷試験（温度：５５℃、湿度：７５％）に付した（試験例２〜８）。次いで、各試験例について、試験４週間後におけるバゼドキシフェン酢酸塩の類縁物質総量を以下の手順で測定した。

〈類縁物質の測定手順〉
バゼドキシフェン酢酸塩５ｍｇに対応する量の粉砕物を量りとり、水／アセトニトリル混液（１：９）８ｍＬを加えた。よく振り混ぜて溶解させ、さらに水／アセトニトリル混液（１：９）を加えて、当該混液の総容量を１０ｍＬの溶液とした。得られた溶液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、ろ液を試料溶液とした。

別途、定量用バゼドキシフェン酢酸塩２５ｍｇを精密に量りとり、水／アセトニトリル混液（１：９）に溶解させ、当該混液の総容量を５０ｍＬとした。この混液の１ｍＬを量り取り、更に水／アセトニトリル混液（１：９）を加えて１００ｍＬとし、これを標準溶液とした。

試料溶液及び標準溶液をそれぞれ５μＬ量りとり、以下の条件で液体クロマトグラフィーにより分析を行い、各溶液の各々のピーク面積を自動積分法により算出した。
［試験条件］
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に３．５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：リン酸水素二カリウム緩衝液／アセトニトリル混液（７：３）
リン酸水素二カリウム１．７４ｇを水１０００ｍＬに溶かし、薄めたリン酸（１→１０）でｐＨ８．３に調整する。調整した液７００ｍＬにアセトニトリル３００ｍＬを加える。
移動相Ｂ：水／アセトニトリル混液（１：９）
流量：毎分１．０ｍＬ
面積測定範囲：注入後２５分まで

［システム適合性］
検出の確認：標準溶液１ｍＬを量りとり、水／アセトニトリル混液（１：９）を加えて１０ｍＬとした。この溶液５μＬから得たバゼドキシフェン酢酸塩のピーク面積が、標準溶液のバゼドキシフェン酢酸塩のピーク面積の７〜１３％になることを確認した。
システムの性能：標準溶液５μＬにつき、上記の条件で操作するとき、バゼドキシフェン酢酸塩のピークの理論段数及びシンメトリー係数が、それぞれ３０００段以上、２．０以下である。
システムの再現性：標準溶液５μＬにつき、上記の条件で試験を６回繰り返すとき、バゼドキシフェン酢酸塩のピーク面積の相対標準偏差は２．０％以下である。

測定結果を表１に示す。表１の結果より、試験例８は、バゼドキシフェン酢酸塩の類縁物質総量（生成量）が、１．５２％であるのに対し、試験例２〜７は、０．７９％以下であった。
以上の結果から、デンプングリコール酸ナトリウム以外の崩壊剤を配合することで、バゼドキシフェン酢酸塩の類縁物質の生成を抑制することがわかった。
また、試験例２〜６の類縁物質総量（生成量）は、試験例１の類縁物質総量（生成量）よりも少ないことから、バゼドキシフェン酢酸塩を安定化させることがわかった。

本発明の固形製剤に含まれる崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム以外の崩壊剤を含むことが好ましい。デンプングリコール酸ナトリウム以外の崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、カルメロースナトリウム、クロスポピドン、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられるが；好ましくは、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、またはクロスポピドンなどである。

本発明の固形製剤における各々の該崩壊剤の含有量は、３重量％以上２０重量％以下であることが好ましく、５重量％以上１０重量％以下であることがさらに好ましい。

（他の任意成分）
本発明の固形製剤は、有効成分であるバゼドキシフェン酢酸塩、前記崩壊剤とともに、他の任意成分を含んでいてもよい。他の任意成分の例には、賦形剤、可溶化剤、抗酸化剤、流動化剤、滑沢剤などが含まれる。

（賦形剤）
賦形剤の例には、乳糖、白糖、マルトース等の糖；マンニトール、マルチトール、エリスリトール等の糖アルコール；トウモロコシデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等のデンプン；結晶セルロース、粉末セルロース等のセルロースなどが含まれる。これらは単独でまたは２種以上を組み合わせて用いられる。好ましくは、賦形剤は、糖、糖アルコールまたはセルロースを含むことが好ましく、例えば、セルロースと糖の組合せを含むか、またはセルロースと糖アルコールの組合せを含む。本発明の固形製剤における賦形剤の含有量は６０重量％以上９５重量％以下であることが好ましく、８０重量％以上９０重量％以下であることさらに好ましい。

（可溶化剤）
可溶化剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アルギニン、ラウロマクロゴール、メグルミン、マクロゴール３００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００などが含まれ、これらを単独でまたは２種以上用いてもよい。本発明の固形製剤における可溶化剤の含有量は０．５重量％以上４．０重量％以下であることが好ましく、１．０重量％以上２．５重量％以下であることがさらに好ましい。

（抗酸化剤）
前述した特許文献１には、アスコルビン酸成分（抗酸化剤に相当）が固体処方中の酸化に対するエストロゲン剤（ＴＳＥ−４２４：バゼドキシフェン酢酸塩に相当）の保護（総分解生成物の発生を抑制）を提供したことが記載されている。しかしながら、本発明者は、アスコルビン酸（抗酸化剤に相当）が、固形製剤を微黄色に変色させる場合があることを見出した。

〈配合試験〉
バゼドキシフェン酢酸塩：アスコルビン酸が３：１の混合物（試験例９）、バゼドキシフェン酢酸塩：カルメロースが５：１の混合物（試験例１０）を、各々、開放ガラス瓶に入れ、４週間の苛酷試験（温度：６０℃、湿度：７５％）に付した。試験４週間後における混合物の色調変化を目視で確認した。その結果、抗酸化剤を含まない試験例１０は、色調の変化がないことに対して、アスコルビン酸（抗酸化剤に相当）を含む試験例９は、微黄色に変化することが確認された。

以上の結果より、本発明の固形製剤は、ごく微量の抗酸化剤を含むか、または含まないことがより好ましい。抗酸化剤の例には、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸パルミテート、トコフェロール、亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピルなどが挙げられる。

（流動化剤）
流動化剤の例には、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、含水二酸化ケイ素、合成ケイ酸アルミニウムなどが含まれ、これらを単独でまたは２種以上用いてもよい。本発明の固形製剤における可溶化剤の含有量は０．０５重量％以上０．３重量％以下であることが好ましく、０．１重量％以上０．２重量％以下であることがさらに好ましい。

（滑沢剤）
滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールなどが含まれ、これらを単独でまたは２種以上用いてもよい。本発明の固形製剤における滑沢剤の含有量は０．１重量％以上５．０重量％以下であることが好ましく、０．４重量％以上１．５重量％以下であることがさらに好ましい。

本発明の固形製剤は好ましくは錠剤でありうるが、当該錠剤は素錠であってもよいし、バゼドキシフェン酢酸塩を含有する素錠と、それを被覆するコーティングとを有するコーティング錠であってもよい。コーティングには、コーティング基剤とともに、着色剤や光沢化剤などが含まれうる。

（コーティング基剤）
コーティング基剤の例には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルピロリドン等の合成高分子、プルラン等の多糖類などが含まれる。また、コーティング基剤を腸溶性または徐放性を有する成分としてもよい。

着色剤の例には、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化亜鉛、酸化ケイ素等が含まれ、好ましくは酸化チタンである。コーティング錠のコーティングに着色剤を配合することができる。

本発明の固形製剤は、任意の適切な方法により製造することができる。例えば、錠剤の製法であれば、１）バゼドキシフェン酢酸塩と、デンプングリコール酸ナトリウム以外の崩壊剤とを混合造粒し、造粒物を得る工程、２）前記造粒物を乾燥粉砕し、顆粒を得る工程、４）前記顆粒を打錠し、錠剤（素錠）を得る工程、５）前記素錠にコーティングを成膜し、コーティング錠剤を得る任意の工程、を含みうる。

造粒物を得る工程における造粒は、例えば、品川式万能混合攪拌機によって行うことができる。具体的には、１種以上の崩壊剤と精製水とを混合して、造粒物を得る。崩壊剤のほかに、賦形剤と、可溶化剤を添加してもよい。得られた造粒物は、所望のスクリーン径を有するフィルターで整粒してもよい。

崩壊剤は、造粒前、造粒時若しくは造粒後に添加することができるが、バゼドキシフェン酢酸塩を安定化させて、バゼドキシフェン酢酸塩の類縁物質の生成をさらに抑制させるという観点から、造粒時若しくは造粒前に添加することが好ましい。造粒前に添加するとは、バゼドキシフェン酢酸塩と崩壊剤との混合物を、造粒装置に投入することをいい；造粒時に添加するとはバゼドキシフェン酢酸塩を造粒装置に投入してから、さらに崩壊剤を造粒装置に投入することをいい；造粒後に添加するとは、得られた造粒物に、崩壊剤を混合させることをいう。

また、崩壊剤は、バゼドキシフェン酢酸塩の類縁物質の生成をさらに抑制させるという観点から、デンプングリコール酸ナトリウム以外の崩壊剤であることが好ましい。

顆粒を得る工程における乾燥粉砕は、棚型乾燥機によって行うことができる。具体的には、乾燥温度４０℃以上７０℃以下で行うことができる。

さらに、顆粒と流動化剤とを混合し、さらに滑沢剤を加えて混合してもよい。打錠する工程における打錠は、通常の手法に従って行えばよい。錠剤の重量は特に制限されないが、５０〜５００ｍｇの範囲でありうる。

本発明の固形製剤は、包装資材に包装されて、医薬製品とされ得る。例えば、錠剤である場合には、ＰＴＰシートで包装して、さらにアルミピローで包装したり；密閉型のボトルに充填したりすればよい。また、当該医薬製品には、乾燥剤が含まれていても、含まれていなくてもよい。本発明の固形製剤におけるバゼドキシフェン酢酸塩は安定化されているため、当該医薬製品に乾燥剤が必須であるわけではないが、乾燥剤を用いることで、本発明の固形製剤をより安定化させることができる。乾燥剤は、例えばアルミピロー内やボトル内にセットすればよい。

本発明の固形製剤は、治療が必要な患者に経口投与されることが好ましい。治療が必要な患者とは、例えば閉経後骨粗鬆症患者である。また、投与量、投与用法などは、処方する医師によって決定されるが、例えば、バゼドキシフェン酢酸塩として１日量２２．６ｍｇ（バゼドキシフェンとして２０．０ｍｇ）を、１日１回に分けて投与すればよい。

以下、実施例等により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

（実施例１）
表２に示す処方の素錠を得た。具体的には、バゼドキシフェン酢酸塩２２．６ｍｇと、乳糖水和物１４８．８ｍｇと、結晶セルロース１４０．０ｍｇと、部分α化デンプン５６．０ｍｇと、ラウリル硫酸ナトリウム６．０ｍｇと、精製水とを万能混合攪拌機に入れ、混合造粒し、造粒物を得た。得られた造粒物を６０℃に設定した棚型乾燥機に入れ、乾燥粉砕し、顆粒を得た。得られた顆粒を、スクリーン径０．８ｍｍのフィルターで整粒した。

整粒した顆粒と、カルメロース２４．０ｍｇと、軽質無水ケイ酸０．６ｍｇとを容器回転型混合機に入れて５分間混合し；さらに、２．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを入れて３０秒間混合した。
得られた混合物を、ロータリー式打錠機を用いて、錠剤質量４００．０ｍｇになるよう打錠して、素錠を得た。

（実施例２）
実施例２は、カルメロースを造粒時に混合すること；バゼドキシフェン酢酸塩と、乳糖水和物と、結晶セルロースと、部分α化デンプンと、ラウリル硫酸ナトリウムと、カルメロースと、精製水とを万能混合攪拌機に入れ、混合造粒すること以外は、実施例１と同様の操作により、素錠を得た。

（比較例１）
表２に示すように、比較例１は、カルメロースの代わりにデンプングリコール酸ナトリウムを用いることと、乳糖水和物と錠剤との重量を変更したこと以外は、実施例１と同様の操作により、素錠を得た。

（比較例２）
表２に示すように、比較例２は、バゼドキシフェン酢酸塩を主薬とする先発製剤である市販の「ビビアント（登録商標）錠２０ｍｇ」（ファイザー株式会社製）とした。
「ビビアント（登録商標）錠２０ｍｇ」は、バゼドキシフェン酢酸塩２２．６ｍｇを含み、添加剤として、乳糖水和物、結晶セルロース、部分α化デンプン、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アスコルビン酸、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、酸化チタン、及びマクロゴール４００を含むが、各添加剤の量は未知である。

実施例１及び２、比較例１及び２で得られた錠剤を、乾燥剤をボトルに入れて密栓し、２週間の苛酷試験（温度：５５℃、湿度：７５％）に付した。試験２週間後の錠剤に含まれる類縁物質総量を以下の手順で測定した。

〈類縁物質の測定手順〉
実施例及び比較例の錠剤を粉砕し、バゼドキシフェン酢酸塩２２．１ｍｇに対応する量の粉砕物を量りとり、水／アセトニトリル混液（１：９）４０ｍＬを加えた。よく振り混ぜて溶解させ、さらに水／アセトニトリル混液（１：９）を加えて、総容量を５０ｍＬとした。得られた溶液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、ろ液を試料溶液とした。

別途、定量用バゼドキシフェン酢酸塩約２５ｍｇを精密に量りとり、水／アセトニトリル混液（１：９）に溶解させ、総容量を５０ｍＬとした。この液の１ｍＬを量り、水／アセトニトリル混液（１：９）に加えて１００ｍＬとし、標準溶液とした。

試料溶液及び標準溶液をそれぞれ５μＬ量りとり、以下の条件で液体クロマトグラフィーにより分析を行い、各溶液の各々のピーク面積を自動積分法により算出した。
［試験条件］
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に３．５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたもの。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：リン酸水素二カリウム緩衝液／アセトニトリル混液（７：３）リン酸水素二カリウム１．７４ｇを水１０００ｍＬに溶かし、薄めたリン酸（１→１０）でｐＨ８．３に調整する。調整した液７００ｍＬにアセトニトリル３００ｍＬを加える。
移動相Ｂ：水／アセトニトリル混液（１：９）
流量：毎分１．０ｍＬ
面積測定範囲：注入後２５分まで

［システム適合性］
検出の確認：標準溶液１ｍＬを量りとり、水／アセトニトリル混液（１：９）を加えて１０ｍＬとした。この溶液５μＬから得たバゼドキシフェン酢酸塩のピーク面積が、標準溶液のバゼドキシフェン酢酸塩のピーク面積の７〜１３％になることを確認した。
システムの性能：標準溶液５μＬにつき、上記の条件で操作するとき、バゼドキシフェン酢酸塩のピークの理論段数及びシンメトリー係数が、それぞれ３０００段以上、２．０以下である。
システムの再現性：標準溶液５μＬにつき、上記の条件で試験を６回繰り返すとき、バゼドキシフェン酢酸塩のピーク面積の相対標準偏差は２．０％以下である。

その結果、比較例１では、０．８２％、比較例２では、１．１７％のバゼドキシフェン酢酸塩の総類縁物質総量が確認された。一方、実施例１では、０．６９％、実施例２では、０．２６％のバゼドキシフェン酢酸塩の総類縁物質総量が確認された。
以上の結果より、実施例１及び２は素錠であるにもかかわらず、デンプングリコール酸ナトリウム以外の崩壊剤を用いることで、比較例１及び２よりも、バゼドキシフェン酢酸塩の総類縁物質総量を抑制させることがわかった。
また、実施例２は、デンプングリコール酸ナトリウム以外の崩壊剤を混合造粒時に添加することで、バゼドキシフェン酢酸塩の総類縁物質量をさらに抑制させることがわかった。
さらに、比較例２はコーティング錠であるにもかかわらず、抗酸化剤としてアスコルビン酸を含んでいるため、比較例１よりもバゼドキシフェン酢酸塩の総類縁物質総量が増加することがわかった。

本発明の固形製剤は、それに含まれる医薬品有効成分が安定化されているので、医薬品として有効に利用可能である。

Claims (3)

1. バゼドキシフェン酢酸塩と、崩壊剤とを含む固形製剤（但し、崩壊剤として、デンプングリコール酸ナトリウムを含む固形製剤を除く）。
2. 抗酸化剤を含まない、請求項１に記載の固形製剤。
3. バゼドキシフェン酢酸塩と、崩壊剤とを混合造粒し、造粒物を得る工程と、
   前記造粒物を乾燥粉砕し、顆粒を得る工程と、
   前記顆粒を打錠し、錠剤を得る工程と、
   を含む固形製剤の製造方法（但し、崩壊剤として、デンプングリコール酸ナトリウムを含む固形製剤を除く）。