JPH02172918A - Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチル―４―ヒドロキシ―２ｈ―１，２―ベンゾチアジン―３―カルボオキサミド―１，１―ジオキシドを含む薬剤及びその製造方法 - Google Patents

Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチル―４―ヒドロキシ―２ｈ―１，２―ベンゾチアジン―３―カルボオキサミド―１，１―ジオキシドを含む薬剤及びその製造方法

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JPH02172918A
JPH02172918A JP1270514A JP27051489A JPH02172918A JP H02172918 A JPH02172918 A JP H02172918A JP 1270514 A JP1270514 A JP 1270514A JP 27051489 A JP27051489 A JP 27051489A JP H02172918 A JPH02172918 A JP H02172918A
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フェケテ パール
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イシュトヴァーン　シモニィ
Nee-Kovacs Biborka Maroshelyi
ビボルカ　マロシュヘリィ　ネーエ　コヴァーチュ
Nee Suemeg Katalin Zukovics
カタリン　ズコヴィチュ　ネーエ　シューメグ
Janos Tombor
ヤーノシュ　トムボル
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、有効成分としてピロキシカムを含む均質化物
、およびその製造方法、また必要に応じ、前記均質化物
を、カプセルまたは錠剤に加工する方法に関する。
より詳しくいうと、本発明は、有効成分としてのＮ−（
２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−２８−
１゜２−ベンゾチアジン−３−カルボオキサミド−１，
１−ジオキシド（以下、ピロキシカムと称する。）と、
キャリヤーとからなる粉末均質化物、および前記均質化
物から調製されるカプセルまたは錠剤に関するものであ
る。
〔従来の技術〕
ピロキシカムに関しては、米国特許筒３，５９１，５８
４号明細書に、その最初の記載がある。その実施例によ
れば、次のような化合物を混合して、錠剤やカプセルを
調製する方法が提案されている。
錠　　剤：ピロキシカム、クエン酸ナトリウム、アルギ
ン酸、ポリビニルピロリドン、 ステアリン酸マグネシウム。
カプセル：ピロキシカム、炭酸カルシウム、ポリエチレ
ングリコール。
同明細書には、詳しいデータ、例えば錠剤やカプセルに
特有な破壊強度、耐摩耗性、流動性、崩壊時間、質量密
度、有効成分の溶解性に関するものの記載が全くなされ
ていない。
ヨーロッパ特許公告公報筒６６．４５９号は、高溶解性
のピロキシカムエチレンジアミン、及びモノまたはジェ
タノールアミンの塩の製造方法を開示している。その実
施例によれば１次のような組成からなる錠剤及びカプセ
ルが記載されているが、定性的性質及び溶解曲線につい
ては、全く教示されていない。
錠　剤： ビロキシカムエチレンジアミン塩　　５．８８■米国薬
局方（ｕｓｐ）による トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　３４．００＋＋１
ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　１．０４■成
分の比例的な量を考慮し、同じ要領で、有効成分がそれ
ぞれ、　１０ｍｇ、　２５■、および５０■含まれる錠
剤を調製することができるようになっている。
カプセル： ピロキシカムモノエタノールアミン塩　　５９．２１■
無水リン酸二カルシウム　　　　　　　　２３０．１０
■トウモロコシ滅粉　　　　　　　　　　　３２．５０
■ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　０．３２ｆ
ｆ１ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　２．
０７■錠　剤： ピロキシカムモノエタノールアミン塩　　２３．９２■
微結晶セルロース　　　　　　　　　　　３１１．０３
１Ｑｇ改良した糊化澱粉　　　　　　　　　　　８４．
００■ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　０．
９４５■ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　０
．１１０５ｆｌ１錠　　剤： ピロキシカムモノエタノールアミン塩　　２３．６９■
無水リン酸二カルシウム　　　　　　　　１１３．３７
■ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　５０．００
１１Ｉｇ改良した糊化澱粉　　　　　　　　　　　１Ｏ
００■ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　２．
６５ｍｇラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　０
．２９４ｍｇ［発明が解決しようとする課題］ 有効成分としてのピロキシカムを含む薬剤を調製する場
合１次のような問題が起こる。
（ａ）ピロキシカムは、水に殆んど溶けない。従って、
その不便さを解消するため、ヨーロッパ特許公告公報第
６６．４５９号の発明では、ピロキシカムの塩の使用を
案出している。
（ｂ）湿潤顆粒化処理を行なう際、組成物は、水とか、
ヒドロキシル基含有顆粒化液により発色する。そのため
、この組成物は、国際規格に適合しなくなってしまう。
（ｃ）処方製剤からの有効成分の吸着作用が、非常に重
要なことであり、それを調べるために、高価な生物学的
試験を行なわなければならない。
従って、もし、同じ組成で、投与形態の異なるものがで
きれば、そのほうが、はるかに有利である。
（ｄ）湿潤顆粒化技術により、組成物を調製すれば。
成分の均質分布が保証される。ところが、特に、重力充
填による選別を行ないながら錠剤加工する過程で１選ば
れた賦形剤が不適切なものである場合、乾式均質化法を
用いると、活性剤の不均一な分布が生じ、それが、有効
成分の不良分散をもたらす結果となる。
本発明の第１の目的は、同じ組成の錠剤及びカプセルを
調製するのに適した均質化物を提供することである。
本発明の第２の目的は、有効成分の結晶形とは無関係に
、カプセル及び錠剤の溶解値と定性的パラメータが、適
正な状態になっている均質化物を提供することである。
本発明の第３の目的は、含有有効成分の分散が、規準に
基づいた状態になっている均質化物を提供することであ
る。
本発明の第４の目的は、乾燥媒体中で混在しつる均質化
物を提供することである。
従来、上で述べた目的を満たしうる組成物は、見出され
ていない。
〔課題を解決するための手段〕
研究の結果、ｕｓｐ　ｘｘｉによる、有効成分としての
ピロキシカムを含む組成物では５インビトロでの目的と
する溶解濃度を達成し得ないことが分かった。
有効成分含有量の少なくとも７５重量％が、４５分以内
に１組成物から溶出されれば、前記の溶解速度は、達成
されたものといって差支えない。
測定によれば、有効成分としてのピロキシカムを含む標
準組成物を、　ＵＳＰ　ＸＸＩの処方による人工胃液と
共に回転式溶解装置に入れ、３７℃にて、　５０ｒｐｎ
＋の速度で攪拌を行なった際、４５分以内に、その組成
物から有効成分含有量の少なくとも４２〜４５重量％が
溶出した。
有効成分としてのピロキシカムを含む薬剤における含有
有効成分の分散度は、ｕｓｐ　ｘｘｒによれば。
Ｒ３Ｄ＝６．０％になる。
そこで、ピロキシカムの結晶を、３０μｍ以下、好まし
くは１０１ｍ以下の粒径に微粉化し、かつ、マンニトー
ル及びシリカを加えれば、この微粉化されたピロキシカ
ム結晶からなる組成物は、目的の溶解値を確実に達成し
、またその値は、確実に維持される。
本発明によれば、上で述べた目的を達成するため。
少なくとも９０重量％が３０Ｊｍ以下、好ましくは１Ｏ
Ｊ１１１の粒径になっている。有効成分としてのＮ−（
２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボオキサミド−１，
１−ジオキシド１重量部と、 必要に応じて使用される同じ粒径のマンニトール００１
〜５．０重量部、好ましくは１重量部と。
必要に応じて使用される同じ粒径のシリカｏ、ｏｏｓ〜
０．１５重量部、好ましくは０．０６〜０．１重量部と
、 少なくとも８０重量％が８０〜２００μｍの粒径になっ
ている、噴震乾燥ラクトース５〜２５重量部、好ましく
は８〜１８重量部と、 必要に応じて使用される崩壊剤、好ましくは澱粉０．５
〜６．０重量部、好ましくは１．５〜４，０重量部と。
必要に応じて使用される表面活性剤、好ましくはラウリ
ル硫酸ナトリウム０．００５〜０．０５重量部、好まし
くは０．０１〜０，０２重量部と、必要に応じて使用さ
れる滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグニシウム０．
０５〜０．５重量部、好ましくは０．１〜０．２重量部 とからなる均質化物が提供される。
ラクトースの表面細孔径は、１０〜２０μｍであるのが
好ましい。
本発明による均質化物は、次の方法によって調製される
。
その方法は、 有効成分としてのＮ−（２−ピリジル）−２−メチル−
４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−
カルボオキサミド−１，１−ジオキシド　１重量部に対
し、マンニトール０．１〜５．０重量部、好ましくは１
重量部と、シリカｏ、ｏｏｓ〜０，１５重量部、好まし
くは０．０６〜０．１重量部とを加えるか、または加え
ずに、混合物の少なくとも９０重量％が３０ＡＩ１１以
下、好ましくは約１０μｍの粒径となるように、それら
を微粉化し、またもし、マンニトール及びシリカを５有
効Ｊ戊分と共に微粉化しない場合、必要に応じ、微粉化
後に、マンニトール及び／又はシリカを、前記の混合割
合で加える段階と、 そのようにして得られた混合物を、少なくとも８０重量
％が８０〜２００ａ＋ａの粒径を有する噴霧乾燥ラクト
ース　５〜２５重量部、好ましくは８〜２８重量部と、
トウモロコシ澱粉のような崩壊剤０．５〜６．０重量部
、好ましくは１．５〜４．０重量部と、ラウリル硫酸ナ
トリウムのような表面活性剤ｏ、ｏｏｓ〜０．０５重量
部、好ましくは０．Ｏ１〜０．０２重量部と、ステアリ
ン酸マグネシウムのような滑沢剤０．０５〜０．５重量
部、好ましくは０．１〜０．２４量部とからなるものの
うちの一部もしくは全部の混合物と共に均質化する段階
と、 必要に応じ、そのようにして得られた均質化物を５カプ
セルに充填するか、または錠剤に加工する段階とからな
っている。
本発明による組成物は、抗リウマチ作用及び消炎作用を
有している。
本発明によるピロキシカム・カプセルは、次のような溶
解データを示す。
有効成分の溶解性 ５分　　　　１５分　　　　４５分 ６９％　　　　８６％　　　　９２％ 錠剤またはカプセルに含まれる有効成分の適度に低い分
散性と、均質化物の安全でかつ優れた希釈性とは、ピロ
キシカムを、少なくとも８０重量％が８０〜２００μｍ
の粒径になっているとともに、表面細孔径がｌＯ〜２０
μｍである噴霧乾燥ラクトースと混ぜ合わせることによ
り達成される。いわゆる「配列化」混合物がつくられ、
その中では、微粉化されたピロキシカム粒子が、ラクト
ースの細孔の中に付着している。
また、ラクトースが好ましい流動状態を維持するため、
均質化物の調製を容易にさせるとともに、均質化物から
の錠剤やカプセルの調製をし易くさせる。
含有有効成分の分散度は、カプセルの場合、　Ｒ５Ｄ＝
約２．０％であり、錠剤の場合、Ｒ２Ｏ＝約２．５％で
ある。
〔実　施　例〕
以下１本発明の好適実施例を説明する。ただし。
それは、本発明を制約するものではない。
犬」１」Ｌよ 微粉化 ｔｌｓＰ　ＸＸＩに適合した品質のピロキシカムの粒径
分布を、顕微鏡により測定した。
最大粒径：　　　　５００＊ｍ ｍ１００Ａ以上＝１５％ １１００ｚ以下：８５％ ５０μｍ以下：５０％ ２０〜麿以下：３０％ １ｏａｎ以下：１０％ ５Ｊｌ１１以下：　　　　５％ フリマ（Ｆｒｙｍａ）ＪＭ−８０エアジエツトミルを用
いて、微粉化を行なう。
ピロキシカム３００ｇ、マンニトール３００ｇ、および
エーロゾル剤２００（Ｓｉｎ２）　１８ｇを、ミキサー
に入れ、混ぜ合わせる。チャージャー及び空気弁を６バ
ールに調筋して、粉末化を行なう。
微粉化された粉末混合物の粒径は、次の通りである。
９０重量％　　　　１０１ｍ以下 １０重量％　　　　　１０〜３０ｎｍ 微粉化された粉末混合物の嵩密度は１次の通りである。
詰まっていないところ　　３．１２ｍ１／ｇ詰まってい
るところ　　　２．８１＋ｍｎ／ｇ叉」１上「え 倍散剤 ラクトース（ＤＣＬ　１１）１８００ｇ、およびラウリ
ル硫酸ナトリウム３．６ｇを、粉砕調製の手順に従って
均質化する。　２５０μｍメツシュの青銅製ふるい布を
用いて、処理を行なう。微細粉は、４０分で調製される
。
ＬＪＪ１３ 均質化 レーディゲ（Ｌぢｄｉｇｅ）ＦＭ−５０型ホモジナイザ
ーを用いて、均質化を行なう。
ラクトース（ＤＣＬ　１１）３５８２ｇ、およびトウモ
ロコシ澱粉１１６０．４ｇを装置に仕込み、かつ実施例
１及び２に記載の要領で調製された微粉細物を加える。
装置を閉じ、プラウ（ｐｌｏｕｇｈ）アームを作動させ
て、１９分間、粉末混合物を均質化する１次に、ステア
リン酸マグネシウム０．３ｇを加え、その混合物を更に
、１分間掻き混ぜる。均質化は、１時間で終了する。
均質化された粉末混合物の嵩密度は、次の通りである。
詰まっていないところ　　１．５６＋ｃＱ／ｇ詰まって
いるところ　　　１．２０ｍＱ／ｇ質量密度　　　　　
　　　０．７２ｇ／ａ＋１流動性　　　　　　　　　２
．８５ｍａ／ｓｅｅ均質化粉末混合物のふるい分析の結
果は１次の通りである。
０．３２〜０．２０閣の範囲　　　　６〜１５％０．２
０〜０．ｌＯ＋ｍの範囲　　　３５〜４５％０、１０ｍ
＋以下　　　　　　　４５〜５５％犬−施−釘一髪 カプセル及び錠剤の加工 １０１１ｇのカプセル及び錠剤の調製 実施例３に記載の要領で調製された均質化物を用い１次
の組成からなる１０■のカプセル及び錠剤を調製する。
カプセル　錠　剤 ピロキシカムＵＳＰ　ＸＸＩ　　　　　　ｔｏ、ｏｏ、
　　１０．００゜マンニトール　　　　　　　　　１０
．００■　１０．００■エーロゾル２００（コロイド状
５ｉｎ２）　　０．６０ｍｇ　　　０．６０ｍ５ラウリ
ル硫酸ナトリウム　　　　０．１２■　　０．１２■ラ
クトース（ＤＣＬ　１１）　　　　　　　１７９．４０
ｍｇ１７９．４０゜トウモロコシ澱粉　　　　　　　３
８．６８■　３８．６８■ステアリン酸マグネジ・クム
　　　　１．２０■　　１．２０ｍｇ２４０．００ａ１
ｇ２４０．００゜ ザナシ（Ｚａｎａｓｉ）ＬＺ−６４型カプセル充填装置
を用いて、カプセル調製を行なう カプセル充填物の量：　２４０１１１ｇ（Ｃｏｎｉ−５
ｎａｐ）　、　２−Ｓマルーン（Ｍａｒｏｏｎ）ｏｐ／
Ｂｕｆｆ　ｏｐ、　３３／３５または、白Ｌ　５００．
ピンクＬ　７００ 実施例３に記載の要領で調製された均質化物を、直接、
錠剤に加工する。９ｍの偏平なフランジ付プレス工具を
用い、エルヴエカ（Ｅｒｖｅｋａ）Ｅ　ＸＩ型錠剤機に
より、錠剤加工を行なう。
カプセルの特性は１次の通りである。
崩壊時間：３時間 カプセルからの有効成分の溶解： ５分　　　１５分　　４５分 ６９％　　　８６％　　　９２％ 有効成分の分散度：Ｒ３Ｄ＝１．８％ 錠剤の特性は１次の通りである。
打錠圧縮力 １０ＫＮ　　１５にＮ　　２０にＮ 破壊強度　　　　　４３．２Ｎ　　　６７．７Ｎ　　　
８６．５　Ｎ崩壊時間　　　　　　１．６分　　１．５
分　　２．６分２０ＫＮの圧縮力により加工された錠剤
からの有効成分の１容解： １５分　　３０分　　　４５分 ８３％　８７．５％　　８８．５％ 有効成分の分散度：Ｒ５Ｄ＝２．５％ ２０■のカプセル及び錠剤の調製 ピロキシカム２０■を含む錠剤及びカプセルを、同じよ
うにして調製する１錠剤及びカプセルの組成は、次の通
りである。
カプセル ピロキシカムυＳＰ　ＸＸＩ　　　　　　２０，００Ｎ
ｇマンニトール　　　　　　　　　２０．００ＩＩｇエ
ーロゾル２００（コロイド状Ｓｉｎ、）　　１．２０■
ラウリル硫酸ナトリウム　　　　０．２４ａＩｇラクト
ース（ＤＣＬ　１１）　　　　　　１６２．ＯＯ＋ａｇ
トウモロコシ澱粉　　　　　　　３６．３６■ステアリ
ン酸マグネシウム　　　１．２０■２４０．００■ カプセルの特性は、次の通りである。
有効成分の溶解：４５分以内で１００％有効成分の分散
度：ＲＳＤ＝２．１％ 錠剤 ２０．００■ ２０．００■ １．２０ｍｇ ０．２４■ １６２．００■ ３６．３６■ １．２０Ｉｌ！Ｌ ２４０．００■ 錠剤の特性は、次の通りである。
有効成分の溶解８１０分以内で１００％有効成分の分散
度：Ｒ５Ｄ＝２．５％ １１」−主 １０ｇまたは２０■のカプセル及び錠剤の調製実施例１
によるピロキシカムの微粉化を、マンニトールの方を加
えずに行なうか、あるいはマンニトール及びシリカを加
えずに行なう以外、実施例１乃至４に記載の要領で処理
を行なう。
マンニトール及びシリカを加えない１０■のカプセル及
び錠剤の組成は、次の通りである。
カプセル　　錠　剤 ピロキシカムＵＳＰ　ＸＸＩ　　　　１０．００．　　
　ｌＯ，００１１１ｇラウリル硫酸ナトリウム　　　Ｏ
，１２＋ａｇ　　　Ｏ，１２ｆｆＩｇラクトース（ＤＣ
Ｌ　１１）　　　　　１９０．００■　１９０．００１
１ｇトウモロコシ澱粉　　　　　　３８．６８Ｎ　　　
３８．６８ｍｇステアリン酸マグネシウム　　１．２０
ｍｇ　　−ン１臆Ｌ２４０．００■　２４０．００■ マンニトールを加えない’ｚｏｍｇのカプセル及び錠剤
の組成は、次の通りである。
ピロキシカムＵＳＰ　ＸＸＩ エーロゾル２００（コロイド状ＳｉＯ□）ラウリル硫酸
ナトリウム ラクトース（ＤＣＬ　１１） トウモロコシ澱粉 ステアリン酸マグネシウム カプセル　錠　剤 ２０．００■　２０．００ｍｇ １．２０■　　１．２０■ ０．２４．　　０．２４■ １６２．００ｍｇ　　！６２．００ｑ ３６．３６．　３６．３６１１１ｇ −り芋トＬ　　ｌ−μｍ上 ２２０．００■　２２０．００■

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）少なくとも９０重量％が３０μｍ以下、好ましく
    は１０μｍの粒径になっている、有効成分としてのＮ−
    （２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ
    −１，２−ベンゾチアジン−３−カルボオキサミド−１
    ，１−ジオキシド１重量部と、 必要に応じて使用される同じ粒径のマンニトール０．１
    〜５．０重量部、好ましくは１重量部と、必要に応じて
    使用される同じ粒径のシリカ ０．００５〜０．１５重量部、好ましくは０．０６〜０
    ．１重量部と、 少なくとも８０重量％が８０〜２００μｍの粒径になっ
    ている、噴霧乾燥ラクトース５〜２５重量部、好ましく
    は８〜１８重量部と、 必要に応じて使用される崩壊剤、好ましくは澱粉０．５
    〜６．０重量部、好ましくは１．５〜４．０重量部と、 必要に応じて使用される表面活性剤、好ましくはラウリ
    ル硫酸ナトリウム０．００５〜０．０５重量部、好まし
    くは０．０１〜０．０２重量部と、 必要に応じて使用される滑沢剤、好ましくはステアリン
    酸マグネシウム０．０５〜０．５重量部、好ましくは０
    ．１〜０．２重量部 とからなることを特徴とする、有効成分としてのＮ−（
    ２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−
    １，２−ベンゾチアジン−３−カルボオキサミド−１，
    １−ジオキシドを含む薬剤。
  2. （２）有効成分として、Ｎ−（２−ピリジル）−２−メ
    チル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン
    −３−カルボオキサミド−１，１−ジオキシドを含む薬
    剤を製造する方法であって、 有効成分としてのＮ−（２−ピリジル）−２−メチル−
    ４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−
    カルボオキサミド−１，１−ジオキシド１重量部に対し
    、マンニトール０．１〜５．０重量部、好ましくは１重
    量部と、シリカ０．００５〜０．１５重量部、好ましく
    は０．０６〜０．１重量部とを加えるか、または加えず
    に、混合物の少なくとも９０重量％が３０μｍ以下、好
    ましくは約１０μｍの粒径となるように、それらを微粉
    化し、またもし、マンニトール及びシリカを、有効成分
    と共に微粉化しない場合、必要に応じ、微粉化後に、マ
    ンニトール及び／又はシリカを、前記の混合割合で加え
    る段階と、 そのようにして得られた混合物を、少なくとも８０重量
    ％が８０〜２００μｍの粒径を有する噴霧乾燥ラクトー
    ス５〜２５重量部、好ましくは８〜１８重量部と、トウ
    モロコシ澱粉のような崩壊剤０．５〜６．０重量部、好
    ましくは１．５〜４．０重量部と、ラウリル硫酸ナトリ
    ウムのような表面活性剤０．００５〜０．０５重量部、
    好ましくは０．０１〜０．０２重量部と、ステアリン酸
    マグネシウムのような滑沢剤０．０５〜０．５重量部、
    好ましくは０．１〜０．２重量部とからなるもののうち
    の一部もしくは全部の温合物と共に均質化する段階と、 そのようにして得られた均質化物を、必要に応じ、カプ
    セルに充填するか、または錠剤に加工する段階 とからなることを特徴とする薬剤の製造方法。
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