JPH0366613A - 難溶性薬物の超微粒子化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は低分子の糖類を用いた難溶性薬物の超微粒子化
法及びこの超微粒子化薬物を含有する製剤に関する。さ
らに詳しくは、低分子の糖類と難溶性薬物とを混合粉砕
することからなる難溶性薬物の超微粒子化法及びこの超
微粒子化薬物を含￥ｆする製剤に関するものである。

従来技唯 薬物が消化管から吸収されて薬効を発揮するためには、
消化管内で溶解することが必要とされている。しかしな
がら、一般に難溶性薬物は消化管内での溶出速度が極め
て遅いために、その吸収部位を過ぎてもなお溶出が充分
でない場合があり、この様な場合には生物学的利用能が
低下することが指摘されている。そこで、難溶性薬物の
消化管での吸収を改善し、促進するために種々の製剤的
工夫がなされてきた。

例えば、難溶性薬物の吸収性の改善を目的として以下の
方法が一般的に採用されている。

１、予め、非水溶媒に溶解し、ゼラヂンカプセルに充填
した軟カプセル剤とする。

２．易溶性の水溶性塩の形にする。

３、高分子と共に有機溶媒に溶解し、速やかに乾燥して
固溶体とする。（後記引用文献１を参照） ４、有機溶媒に溶解したのち、多孔性物質に微粒子状に
吸着させて表面積を増大する。

５、適当な添加物を加えて粉砕し、非晶質化する。

（同３〜５を参照） ６、薬物を微細化する。（同２を参照）発明が解決すべ
き課題 上記の引用文献１〜５の従来技術はいずれも分子レベル
において薬物の性質の改変を意図するものであり、それ
ぞれに利点があり優れた方法ではあるが、以下の欠点を
有している。即ち、引用文献１においては、薬物によっ
ては適当な非水溶媒が見い出せない、カプセルサイズが
大きくなり服用しにくい、生産コストが高くなる等の点
が問題となる。

引用文献２の水溶性塩の形に変換する方法においては、
かかる塩を形成しない薬物が多い上、たとえ水溶性の塩
を得ても薬効の変化を伴ったり、安定性が低下する等の
問題を生じる場合があり、副作用が少なく薬効の高い水
溶性塩に変換し得る難溶性薬物には制限がある。

引用文献３および４の場合においても、同様に適用でき
る薬物に限りがあり、しかも製造コストが高くなる上、
有機溶媒の使用に関連して安全性の問題がある。

一方、引用文献５においては、添加剤として、例えば、
（１）β−１，４グルカン、（２）吸着剤、または（３
）ポリビニルピロリドンを用い、これらを難溶性薬物と
混合して粉砕することにより薬物を非晶質化し、その溶
解性を増して吸収を向上させようとする試みがなされて
いるが、このようにして得られた非晶質状態は物理的に
不安定であり、徐々により安定な結晶形に移行すること
が多い。

その結果、時間の経過とともに難溶性薬物の水に対する
分散性や溶解性が変動し得るという問題がある。

これら分子レベルから改変する方法とは異なり、引用文
献６の難溶性薬物粒子を微細化する方法も生物学的利用
能を向上させるために多用されている。微細化による方
法の利点として、イ）薬物の結晶形の変化が少ない、口
）有機溶媒を用いる必要がなく、安全性が高く、コスト
が安い、及びハ）操作が簡単であること等が挙げられる
。

固体薬物の製剤工程においては何らかの粉砕工程が含ま
れるのが普通である。これら通常の粉砕工程にはジェッ
トミル、ボールミル、振動ミル、ハンマーミル等の乾式
粉砕機が使用されている。

しかしながら、単独の医薬品を粉砕するのに用いられる
上記の乾式粉砕機では数ミクロン程度にしか微粒子化で
きず、それ以上の超微粒子を得ることは困難である。特
に、１ミクロン以下のサブミクロン粒子を得ることは極
めて困難とされている。

これは、薬物が一般的に、微粒子化（微粉砕）されるに
伴って粒子の凝集性及び付着性を増したり、また固結し
たりする性質を有するということに関係している。従っ
て、薬物を通常の機械的粉砕で一定レベル以上に微粉砕
することは困難であり、難溶性薬物を超微粒子化する実
用的な方法は未だ確立されていない。

課題を解決するための手段 本発明者らは、有効な難溶性薬物の超微粒子化法を開発
することを目的として鋭意検討した結果、難溶性薬物を
糖や糖アルコールと混合・して高速撹拌粉砕または衝撃
粉砕すると、意外にも通常の粉砕機では困難とされてい
る２〜３ミクロン以下、多くの場合１ミクロン以下の粒
子が容易に得られることを見出し、本発明を完成するに
至った。

本明細書中、難溶性薬物とは、医薬用薬物であって、水
、特に２０℃での水に対する溶解度が５Ｒ９／村以下で
あり、通常の製剤化法で固形製剤にすると吸収が不充分
となる薬物を意味する。そのような薬物の例としては、
ニフェジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ジピリダモ
ール、シソピラミド、プレニルアミンラクテート、エフ
ロキセート等の冠血管拡張剤、ジヒドロエルゴトキシン
、プラゾシン等の血圧降下剤、コルチゾン、デキサメタ
ゾン、ペテメタゾン、フロジノロンアセトニド等のステ
ロイド系抗炎症剤、インドメタシン、ナプロキセン、ケ
トプロフェン等の非ステロイド系抗炎症剤、フェニトイ
ン、ツェナセミド、エチルツェナセミド、エトトイン、
ブリミドン、フエンサクソミド、ジアゼパム、ニトラゼ
バム、クロナゼバム等の精神神経用剤、ジゴキシン、ジ
ギトキンン、ユビデカレノン等の強心剤、スピロノラク
トン、トリアムテレン、クロルタリドン、ポリチアノド
、ベンズチアジド等の利尿剤、グリセオフルビン、ナリ
ジクス酸、クロラムフェニコール等の化学療法剤、クロ
シバシン、フェノプロバメート、カリンブロドール等の
骨格筋弛緩剤、エトミドリン等の鎮痙剤、ジフェンヒド
ラミン、プロメタシン、メキタジン、ビスベンチアミン
、クレマスヂンフマレート等の抗ヒスタミン剤等が挙げ
られる。

粉砕助剤として用いられる糖類は糖および糖アルコール
を含み、これら糖類は、それ自体無毒であって、主薬で
ある活性成分の薬効になんら影響を及ぼさない、製剤上
許容し得る物質から選択される。本発明方法にとっては
、水溶性が高く、水に接触した際に優れた分散性を示し
、その結果、薬物の溶出速度を高め得る分子ｆｆ１５０
０以下の物質が好ましい。そのような物質としては、例
えば、キシリット、マンニット、ソルビトール等の糖ア
ルコール、アラビノース、リボース、キシロース、グル
コース、マンノース、ガラクトース、シコークロース、
ラクトース等の糖を挙げることができる。これらの粉砕
助剤は単独で、あるいは２種以上を適宜組み合わせて用
いてもよい。

本発明方法にとって特に好ましいのはマンニットである
。

糖類等の添加比率は上薬１重量部に対して１〜５０重量
部の範囲とすることができろが、上薬１重量部に対して
２．５〜２０重量部であることが好ましく、５〜ｌＯ重
量部であることが最も好ましい。

粉砕装置としては、通常の乾式粉砕機のごとく、機械的
に衝撃、摩砕して微粒子化する機能を有する高速撹拌粉
砕または衝撃粉砕機を用いることができる。例えば、回
転型ボールミル、振動ボールミル、チューブミル、ロッ
ドミル等のシリンダー型粉砕機を用いて粉砕するのが好
ましい。

本発明方法における混合粉砕時間は、難溶性薬物及び添
加する糖類の種類、粉砕装置の機能、糖類の添加比率、
および処理量にもよるが、通常、衝撃力の強い粉砕機で
は通常５〜３０分程度、弱い粉砕機では８〜１００時間
程度で所望の微細化が達成される。混合粉砕に用いる難
溶性薬物及び糖類は未粉砕の事ま混合して粉砕してもよ
いが、予め粗粉砕したものを混合して本発明の超微粒子
化法に適用してもよい。

本発明で得られる混合粉砕物において、多くの場合、薬
物は１ミクロン以下の粒子に超微細化されている。上記
のごとく、本坊に用いる糖類は水溶性が高いため、水に
接触すると優れた分散性を有するので、薬物の溶出速度
を高める効果をあられず。

本発明の混合粉砕物は、それ自体で倍散として用いると
ことも出来るし、また水に分散させたのち限外濾過によ
り糖類を除いて乾燥すれば純度の高い難溶性薬物の超微
細粉末を得ることもできる。

本発明方法で得られた超微粒子化薬物を、薬理学的に許
容される一種または二種以上の適当な製剤添加物と混合
して、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、エアゾール剤
、懸濁剤、シロップ剤、軟膏剤または単剤等に製剤化す
ることができる。

以下に実施例および製剤例を挙げ、本発明をさらに詳し
く説明する。

実施例１　ナイキサンの超微粒子化 難溶性薬物であるティキサン１９とＤ−マンニット（片
動化学工業）９ｇを混合し、ステンレス製振動ボールミ
ル（スペックス社製）に封入（内容積５０屑Ｑ、ステン
レスポール２個、ボール直径９　ｍｍ）　ｌ。

て、６０分間混合粉砕した。

このようにして得られた超微粒子化混合物の粒度分布を
以下の方法で調べた。

上記超微粒子化混合物と、対照として、予め単独に粉砕
しておいたナイキサンとＤ−マンニットとの単純混合物
、及び未粉砕のナイキサン原末を、それぞれ水に分散さ
せて粒度分布を測定した。粒度分布の測定には遠心式粒
度分布測定装置（島津製作所、５Ａ−ＣＰ２）を用い、
５０％平均径（体積基準）を求めた。その結果、平均粒
子径はそれぞれ未粉砕物質の場合１９ミクロン、単独粉
砕混合物の場合４．４ミクロン、本実施例の混合粉砕物
の場合０．３２　ミクロンであった。

また、本実施例方法における粉砕時間と粒子径の関係を
調査した結果、粉砕処理の初期に粒子径は急速に小さく
なり、３０分間でほぼ平衡に達することが分かった。

実施例２　Ｄ−マンニットを用いる微粒子化下記の難溶
性薬物１９とＤ−マンニット（オー化学工業）９ｇを実
施例１と同様の方法で混合粉砕し［混合比（１：９）、
粉砕時間６０分間］、各難溶性薬物の粒度分布を測定し
てそれぞれの場合の平均粒子径を求めた。結果を表１に
示す。薬物単独で粉砕した場合の結果を比較のために示
す。

表　ＩＤ−マンニットとの混合粉砕後の薬物の粒子径 粒子径　（μｍ） 薬　　物　　　　粉砕前　単独粉砕　混合粉砕インドメ
タシン　　　９　　　１．３　　０．３５フエニトイン
　　　３２　　　２．７　　０．２７ナイキサン　　　
　１９　　　４．４　　０．３２ベストン　　　　　１
２　　　２．６　　０．４２クロラム フェニコール　　６７　　２２．０　　０．５３グリセ
オフルビン　　６　　１４．０　　０．２６オキソリン
酸　　　　７　　　３．４　　０．１表１は、いずれの
薬物の場合にも混合粉砕後の粒子径は１ミクロン以下で
あり、薬物単独粉砕の場合に比して明らかに超微細化さ
れていることを示している。

実施例３　オキソリン酸の超微粒子化 難水溶性薬物であるオキソリン酸１９と種々の低分子糖
類９グを実施例１ど同様の方法で屋舎粉砕し［混合比（
１：９）、粉砕時間６０分間］、薬物の粒度分布を測定
してそれぞれの場合の平均粒子径を求めた。結果を表２
に示す。オキソリン酸単独で粉砕した場合の結果を比較
のために併せて示す。

表　２　各種糖類との混合粉砕後の薬物オキソリン酸の
粒子径 糖類　　　　　粒子径　（μｍ） 無添加　　　　　　３．４ ブドウ糖　　　　　　０．２２ 乳糖　　　　　　　　０．２２ ショ糖　　　　　　０，２２ マルトース　　　　　０．１９ キンリット　　　　０．２１ ソルビット　　　　　０．２２ Ｄ−マンニット　　０．１５ 表２は、いずれの低分子糖類との混合粉砕によっても、
オキソリン酸は１ミクロン以下に微細化されることを示
している。特に、Ｄ−マンニットを用いた場合、効果的
に微細化される。

実施例４　超微粒子化オキソリン酸の精製実施例３で製
した極難水溶性薬物であるオキソリン酸とＤ−マンニッ
トとの混合粉砕末１０９を蒸留水１００ｇ（に加えて撹
拌分散し、Ｄ−マンニットを溶解させ、薬物を懸濁させ
た。この分散液を限外濾過膜（東洋濾紙、ＵＫ−５０，
分画分子量５万）を装着した限外濾過器（東洋濾紙、Ｍ
ｏｄｅｌ　　ＵＨＰ−６２）に入れ、加圧ａ過して溶解
しているＤ−マンニットを除去した。引き続き、さらに
蒸留水１００ｉＣを加えて撹拌しながら加圧濾過した。

限外濾過膜上の固体（薬物）を乾燥（５０°Ｃ，２４ｈ
ｒ。

減圧、５酸化リン）した、こうして得た乾燥微粉末中の
オキソリン酸の含量は９８％と高く、高純度であった。

また、この粉末を走査型電子顕微鏡で観察したところ、
粒子径０１１〜０．４ミクロンの微細な柱状晶が観察さ
れ、分散、濾過、乾燥の操作をすることで純粋なオキソ
リン酸の超微細化粉末が得られていることが確認された
。

Ｘ夜％Ｊ５　　フェニトインの超微粒子化難水溶性薬物
であるフェニトイン１０ｇとＤマンニブ１９０ｇを磁性
ボールミル（内容積１１２Ｊａ姓ボール９０個１ボール
直径２０ｍｍ）に封入して１２　Ｏｒｐｍで４８時間混
合粉砕した。実施例１と同様の方法で粒度分布を測定し
、平均粒子径を求めた。その結果、平均粒子径はそれぞ
れ粉砕前３２ミクロン、混合粉砕後０．６ミクロンであ
った。

また、粉砕時間と粒子径の関係を調査１−た結果、粉砕
初期に粒子径は急速に小さくなり、４８時間でほぼ平衡
に達し、２００時間まで継続したが粒子径は変化しなか
った。

以下に製剤例を挙げ、本発明の超微粒子化難溶性薬物を
含有する製剤の１例を示す。

製剤例１　懸濁シロップ剤 難水溶性薬物であるクロラムフェニコールＩＯりとショ
糖９０プを用い、実施例４と同様の方法で製した混合粉
末にメチルセルロースと蒸留水を加え、ホモミキサーで
撹拌、分散することによりクロラムフェニコールの懸濁
性シロップ剤を調製した。

製剤化に用いた混合粉砕末およびＭＥ３性シロップ剤中
のクロラムフェニコールの平均粒子径を実施例１の方法
で求めた結果、粉砕前１０ミクロン、混合粉砕後０．６
ミクロン、シロップ剤作製直後及び室温保存後ともに０
．７　ミクロンであった。

このことは、製剤操作によって薬物の粒子径は変化せず
、安定なりロラムフェニコールの＠潤性シロップ剤が得
られることを示している。

製剤例２　錠剤 実施例２で製したグリセオフルビンとＤ−マンニットと
の混合粉砕末に、崩壊剤としてトウモロコシデンプンを
、結合剤としてポリビニルピロリドンを加えて湿式造粒
法で打鍵用顆粒を作製した。

この顆粒に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを配
合し、打錠機にて製錠した。第１１改１１：、日本薬局
方崩壊試験器法に従い、試験液に水を用いて試験を行っ
たところ、１０分以内で崩壊した。

崩壊試験終了後の試験夜中の薬物の粒度分布を実施例１
の方法で測定した結果、平均粒子径は０゜４ミクロンで
あった。

製剤例３　顆粒剤 実施例２で製したオキソリン酸とＤ−マンニットとの混
合粉砕末に結合剤としてヒドロキンプロピルセルロース
を加えて練合し、ロータリー整粒機で造粒し、乾燥して
顆粒剤を作製した。第１ｆ改正日本薬局方崩壊試験器法
に従い、試験液に水を用いて試験を行なった結果、１０
分以内で崩壊した。崩壊試験終了後の試験液中の薬物の
粒度分布を実施例１の方法で測定したところ、平均粒子
径は０３ミクロンであった。

以下に本明細書中に引用した文献名を示す。

く引用文献〉 １）セキカワら（Ｈ，Ｓｅｋｉｋａｗａ、ｅｔ　ａｌ、
）、Ｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、ｖｏｌ、２６．３０３３（１
９７８）２）アトキンソンら（Ｒ，Ｍ、Ａｔｋｉｎｓｏ
ｎ、ｅｔ　ａｌ、）、ＮＡＴＵＲＥ、ｖｏｌ　、１９３
．５８８（１９６２）３）仲井由宣、公開特許公報、特
開昭５１．−３２７１８号、および竹尾公彦他１名、公
開特許公報、特開昭５３−９３１５号 ４）松井正和他２名、公開特許公報、特開昭６０８２２
０号 ５）金庭ら（Ｎ　、Ｋａｎｅｎｉｗａ、ｅｔ　ａｌ、）
、Ｃｈｅｍ、　Ｐ　ｈａｒｍＢｕｌｌ、、ｖｏｌ、　２
３．２９８６（１９７５）６）気賀沢和雄ら、薬学雑誌
、＋０１（８）、７２３−７３２（１９８＋） 詩作出願人　田辺製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、難溶性薬物と糖または糖アルコールとの混合物を、
   高速撹拌粉砕または衝撃粉砕することを特徴とする難溶
   性薬物の超微粒子比法。 ２、糖または糖アルコールが分子量５００以下であるこ
   とを特徴とする請求項１記載の超微粒子化法。 ３、糖または糖アルコールが、キシリット、マンニット
   、ソルビトール等の糖アルコール、アラビノース、リボ
   ース、キシロース、グルコース、マンノース、ガラクト
   ース、シュークロース、ラクトースからなる群から選択
   される１またはそれ以上の物質であることを特徴とする
   請求項１または２に記載の超微粒子化法。 ４、請求項１〜３項のいずれかに記載の方法で得られた
   超微粒子状薬物を含有する製剤。