CN100395245C - 微晶 - Google Patents

微晶 Download PDF

Info

Publication number
CN100395245C
CN100395245C CNB2004800118737A CN200480011873A CN100395245C CN 100395245 C CN100395245 C CN 100395245C CN B2004800118737 A CNB2004800118737 A CN B2004800118737A CN 200480011873 A CN200480011873 A CN 200480011873A CN 100395245 C CN100395245 C CN 100395245C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
crystallite
crystal
crystallinity
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB2004800118737A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1784405A (zh
Inventor
黑田和俊
青木登
落合敏郎
内田晶博
石川康裕
木越诚
早川荣治
浅野目一机
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyowa Kirin Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33432132&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN100395245(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Publication of CN1784405A publication Critical patent/CN1784405A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100395245C publication Critical patent/CN100395245C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供溶解性、稳定性、生物利用度、医药制剂中的分散性等良好的具有不足50μm平均粒径的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的微晶、具有不足50μm平均粒径而且结晶度为20%或更高的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的微晶。另外，提供以含有这些微晶的固体医药制剂。

Description

微晶
技术领域
本发明涉及(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(以下称为化合物1)的晶体及含有该晶体的固体医药制剂。
背景技术
化合物1显示了腺苷A2受体的拮抗作用，对治疗基于腺苷A2受体亢进作用的各种疾病，例如，帕金森病、老年痴呆症、忧郁症、哮喘、骨质疏松症等是有用的(见欧洲专利第0590919号说明书、特开平9-040652号公报)。已知含有化合物1的黄嘌呤衍生物，可以吸入给药为目的在细粉化的粉末状态下使用(欧洲专利第0590919号说明书)。另外，化合物1的晶体已为人所知(特开平9-040652号公报)。以上述引用文献中所示的方法合成的化合物1的晶体，(1)对水的溶解性低，(2)因为晶体形状具有短直径数μm×长直径数百μm或更长的所谓针状晶体的特征，存在在制剂化的工序操作中化合物1的晶体凝聚的问题。对水溶解性低的药物，由于在消化道内的溶解性低和溶解速度慢，一般可以说其生物利用度低。关于化合物1也希望提高溶解性、溶解速度、改善生物利用度。另一方面，制剂化工序操作中产生的化合物1的晶体的凝聚，对化合物1的晶体及添加剂的流动性有影响，在制剂化工序中化合物1的晶体的操作和固体制剂中的化合物1的分散性方面引起了问题。再有，已知化合物1特别是对光不稳定，结构中的双键结合部分(次亚乙烯基部分)容易异构化[见(Bioorg.Med.Chem.Lett.)第7卷，2349-2352页(1997年)]，在制备含有化合物1的医药制剂时必须要注意。
发明内容
本发明的目的在于提供例如溶解性、稳定性、生物利用度、医药制剂中的分散性等良好的化合物1的晶体及含有其晶体的固体医药制剂。
本发明涉及以下的(1)～(13)。
1.具有不足50μm平均粒径、用
Figure C20048001187300051
所表示的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的微晶。
2.上述(1)所记载的微晶，其中(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的微晶的平均粒径为0.5～20μm。
3.上述(1)或(2)所记载的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的微晶，其结晶度为20％或更高。
4.上述(1)或(2)所记载的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的微晶，其结晶度为30％或更高。
5.上述(1)或(2)所记载的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的微晶，其结晶度为40％或更高。
6.一种固体医药制剂，其特征为含有权利要求1～5的任意一项所记载的微晶。
7.一种固体分散体，其特征为含有结晶度为20％或更高的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的晶体和分散剂。
8.上述(7)所记载的固体分散体，其中(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的结晶度为30％或更高。
9.上述(7)所记载的固体分散体，其中(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的结晶度为40％或更高。
10.一种固体医药制剂，其特征为含有上述(7)～(9)的任意一项所记载的固体分散体。
11.一种固体医药制剂，其特征为含有结晶度是20％或更高的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮。
12.上述(11)所记载的固体医药制剂，其中(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的结晶度为30％或更高。
13.上述(11)所记载的固体医药制剂，其中(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的结晶度为40％或更高。
在本说明书中，所谓(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮(“化合物1”)的记载指非结晶性的化合物1、结晶性的化合物1或它们的混合物，作为原料所使用的“化合物1”中，其结晶度、平均粒径等没有限定。
本发明的“具有不足50μm平均粒径的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的微晶”(“化合物1的微晶”)，只要是平均粒径不足50μm的结晶性的化合物1，没有特别限定，但其中优选具有平均粒径0.5～20μm的微晶。进一步，优选结晶度为20％或更高的“化合物1的微晶”，其中更优选结晶度为30％或更高的“化合物1的微晶”，进一步最优选结晶度为40％或更高的“化合物1的微晶”。还有，这些微晶的平均粒径，可用例如激光衍射·散射式粒度分布测定装置(例如MASTERSIZER 2000Ver.2.00J；MALVERN公司制造等)和图像解析装置(例如
Figure C20048001187300071
AP；Nileco公司制造等)等测定，作为粒度分布的平均值算出。另外，这些微晶的结晶度可用粉末X射线衍射装置(例如JDX8030；日本电子制造等)通过测定在特定的衍射角2θ内的衍射峰的积分强度算出。
本发明的“化合物1的微晶”的制备法没有特别的限定，例如将根据欧洲专利第0590919号说明书、特开平9-040652号公报等中记载的方法或以其为准的方法可得到的“具有50μm或更大的平均粒径的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的晶体”(“化合物1的晶体”)粉碎及/或筛分制备，也可以将粉碎及/或筛分适当组合进行数次。粉碎可用一般使用的粉碎机进行，作为该粉碎机，用例如研钵、机械磨机、气流动力磨等，通过适当调整例如粉碎机的旋转速度、“化合物1的晶体”的供给速度、粉碎时间等，可得到具有所希望的平均粒径及/或结晶度的“化合物1的微晶”。其中优选通过气流动力磨的粉碎，例如可用“化合物1的晶体”的供给速度10～1000g/分、粉碎压力0.01～1.0MPa来粉碎“化合物1的晶体”。
含有本发明的“化合物1的微晶”的固体医药制剂，只要是含有上述的“化合物1的微晶”的固体医药制剂不管哪一种都可以，例如，可举出，
(a)将用上述的方法得到的“化合物1的微晶”和添加剂混合的制剂化的固体医药制剂；
(b)将用上述的方法得到的“化合物1的晶体”和添加剂混合，将按照上述“化合物1的微晶”的制备法同样做得到的混合物粉碎及/或筛分后，制剂化的固体医药制剂；
(c)从“化合物1”和分散剂制备成固体分散体后，将该固体分散体和添加剂混合、制剂化的固体医药制剂等。再有，本发明的固体医药制剂中的“化合物1的微晶”的含量，优选0.001％～80％，更优选0.1％～50％。
该固体分散体是从“化合物1”或“化合物1的晶体”和可将其分散的分散剂制备成的固体分散剂，如该固体分散剂中的化合物1中晶体部分为具有上述的“化合物1的微晶”的平均粒径或平均粒径及结晶度的晶体，则没有特别的限定。作为分散剂，优选例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素(HPC)等高分子。再有，“化合物1”或“化合物1的晶体”和分散剂的配合比，优选1∶0.1～1∶5(重量比)，其中优选1∶0.1～1∶3(重量比)。另外，对该固体分散体的制造法也没有特别的限定，例如，可从根据欧洲专利第0590919号说明书、特开平9-040652号公报等记载的方法或以其为准的方法得到的“化合物1”或“化合物1的晶体”和分散剂，用例如混合粉碎法、溶剂法等通常的方法制备而得到。
作为混合粉碎法，例如可举出将“化合物1的晶体”和分散剂一起用混合机器等混合的混合物用一般所使用的粉碎机例如研钵、机械磨机、气流动力磨等粉碎的方法等，通过适当调整例如粉碎机的旋转速度、“化合物1的晶体”的供给速度、粉碎时间等，可得到含有具有所希望的平均粒径或具有平均粒径及结晶度的“化合物1的微晶”的固体分散体。其中优选通过气流动力磨的粉碎。
作为溶剂法，例如可举出将“化合物1”或“化合物1的晶体”和分散剂一起溶解或分散于有机溶剂中，接着，将有机溶剂按常用方法在减压或常压下除去的方法。具体而言，也可用例如流动床造粒装置、搅拌造粒装置、喷雾造粒装置、喷雾干燥造粒装置、真空干燥造粒装置等也可以将根据希望一般使用的粉碎机，例如研钵、机械磨机、气流动力磨等粉碎的方法组合。作为有机溶剂，如果是溶解“化合物1”或“化合物1的晶体”的溶剂没有特别的限定，例如可举出二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等卤化烃类，丙酮、甲基乙基甲酮等酮类，甲醇、乙醇等醇类，四氢呋喃等醚类，乙酸乙酯等酯类，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等胺类。
作为添加剂，例如可举出赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、增塑剂、表面活性剂、包衣剂、着色剂、矫味剂、酸味剂等，这些可根据制剂种类适当使用。
作为赋形剂，例如可举出白糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、乳糖等糖类、玉米淀粉、马铃薯淀粉等淀粉，结晶纤维素、微晶纤维素等纤维素类。
作为结合剂，例如可举出聚乙烯醇、羟丙基纤维素、明胶、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。
作为崩解剂，例如可举出玉米淀粉、马铃薯淀粉等淀粉、琼酯、明胶末、结晶纤维素、褐藻酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等。
作为润滑剂，例如可举出硬脂酸镁、滑石等。
作为增塑剂，例如可举出植物油、甘油等。
作为表面活性剂，例如可举出月桂基硫酸钠、聚山梨酸酯80、脂肪酸酯等。
作为包衣剂，例如可举出白糖、羟丙基纤维素等糖衣、明胶、甘油、山梨糖醇等胶衣。
作为着色剂，例如可举出食用色素；作为矫味剂，例如可举出糖精钠、阿斯巴甜、甜叶菊等；作为酸味剂，例如可举出柠檬酸、苹果酸、酒石酸等。
“结晶度为20％或更高的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的晶体”(“结晶度为20％或更高的化合物1的结晶”)，如果是结晶度20％或更高的结晶性的化合物1，没有特别的限定，其中，优选结晶度30％或更高的化合物1，进一步，优选结晶度40％或更高的化合物1。再有，对这些结晶性的化合物1的制造法没有特别的限定，例如可根据欧洲专利第0590919号说明书、特开平9-040652号公报等记载的方法或以其为准的方法得到。
另外，含有“结晶度20％或更高的化合物1的晶体”的固体医药制剂，如果是上述含有的“结晶度20％或更高的化合物1的晶体”的固体医药制剂，可以是任何制剂，该医药制剂的制造法也没有特别的限定，例如，可举出和上述含有“化合物1的微晶”的固体医药制剂的制造法同样的方法。
另外，含有“结晶度20％或更高的化合物1的晶体”和分散剂的固体分散体是由“化合物1”或“化合物1的晶体”与可将其分散的分散剂制备成的固体分散体，只要该固体分散体中的化合物1中的晶体部分具有20％或更高的结晶度，平均粒径等没有特别的限定，该固体分散体的制造法也没有特别的限定，例如，可举出和上述含有“化合物1的微晶”和分散剂的固体分散体的制造法同样的方法。作为分散剂，例如，优选HPMC、PVP、HPC等。再有，“化合物1”或“化合物1的晶体”和分散剂的配合比优选1∶0.1～1∶5(重量比)，其中优选1∶0.1～1∶3(重量比)。
作为本发明的固体医药制剂的制剂形态，可举出例如糖衣片等片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、锭剂(troch)、混悬口服液剂等，这些制剂可通过将在制剂学技术领域众所周知的混合工序、粉碎工序、筛分工序、造粒加工工序、整粒加工工序、打片工序、干燥工序、胶囊填充工序、包衣工序等制剂化工序组合制造。
以下，根据试验例对本发明的效果具体地说明。
试验例1：化合物1的结晶度和光稳定性
<试样制备方法>
以下，由“化合物1的晶体”和HPMC制备固体分散体。
作为化合物1的晶体，使用了根据特开平9-040652号公报中记载的方法可得到的未粉碎的“化合物1的晶体”(结晶度87.2％)。
将未粉碎的“化合物1的晶体”(10g)和HPMC按表1所示的配合比溶解于二氯甲烷中，蒸掉溶剂后，得到的固体用片剂粉碎机(YM-100，汤山制作所制造)，以10000rpm的粉碎叶片旋转速度粉碎1分钟可得到试样A。
将未粉碎的“化合物1的晶体”(100g)和HPMC按表1所示的配合比混合后，用表1所示的粉碎机粉碎可得到试样B。
分别提取各种比例的未粉碎的“化合物1的晶体”和HPMC，在200×150mm的聚乙烯袋中用力摇震制备出制作校正曲线用的物理混合物(标准样品)。
<相对结晶度的测定方法>
各试样中的化合物1的结晶度(以下也称为结晶度)，通过粉末X射线衍射装置使衍射角2θ从0°变化到40°，测定各试样的衍射峰，根据下述的方法算出。
在相对结晶度的计算中所用的校正曲线，用以各种比例制备的物理混合物，测定在衍射角2θ＝约16°的衍射峰的积分强度，将各个物理混合物中的“结晶性的化合物1”的量和衍射峰的积分强度的比率绘图做成。再有，结晶度87.2％的未粉碎的“化合物1的晶体”作为相对结晶度100％(“结晶性的化合物1”的含有率100％)的标准试样，HPMC作为相对结晶度为0％(“结晶性的化合物1”的含有率0％)的试样。
测定试样在衍射角2θ＝约16°的衍射峰的积分强度，根据上述的校正曲线，从测定的积分强度算出各试样中的“结晶性的化合物1”的量，各试样的相对结晶度(％)可作为“结晶性的化合物1”的量相对于“化合物1”的量(“结晶性的化合物1”和“非结晶性的化合物1”)的比率，根据下式求得。结晶度(％)根据从在此求得的相对结晶度(％)和未粉碎的“化合物1的晶体”的结晶度87.2％的比例计算决定。
相对结晶度(％)＝(“结晶性化合物1的量”/“化合物1”的量)×100
<光稳定性的测定法>
各试样的光稳定性，通过根据下述方法测定试样中的“化合物1”的残存率(％)来跟踪。
将装满称量过的试样的透明玻璃小瓶在荧光灯下约50001x下保存，各试样都在照射开始8小时后取样。将取样后的试样溶解于水和乙腈的混合溶剂(水∶乙腈＝60∶40)中后，通过高效液相色谱(HPLC)对试样中的“化合物1”的量进行定量。以照射前的“化合物1”的量为100％，求出与此相对的照射后的“化合物1”的量作为残存率(％)。
试样A及B的结晶度(％)及“化合物1”的残存率(％)示于表1，结晶度和稳定性的相关性示于图1。
另外，HPLC的测定条件如下。
分析仪器：LC-6系列(岛津制作所制造)
柱：Inertsil ODS-2(φ6×150mm)
柱温度：25℃
流动相：50mmo l/L KH2PO4(pH 6.1，KOH)/乙腈＝60/40
流速：1.2mL/分
检测条件：UV248nm
第1表
试样名   重量比(未粉碎的“化合物1的晶体”∶HPMC) 使用粉碎机 结晶度(％) “化合物1的残存率(％)
  试样A   1∶2   -   68.9   98.6
  试样A   1∶3   -   22.7   78.5
  试样A   1∶5   -   0.0   23.0
  试样A   1∶9   -   0.0   62.7
  试样B   1∶2   气流动力磨   79.8   111.0
  试样B   1∶3   气流动力磨   57.9   99.2
  试样B   1∶4   气流动力磨   56.7   106.5
  试样B   1∶10   气流动力磨   37.8   100.7
  试样B   1∶10   研钵   40.7   97.0
  试样B   1∶10   机械磨机   32.0   94.1
  试样B   1∶10   球磨机   0.0   53.9
  未粉碎的“化合物1的晶体”   -   -   87.2   100.0
根据以上结果发现，化合物1的结晶度和光稳定性存在正相关，在“化合物1的晶体”的结晶度为20％或更高，优选30％或更高时，光照射下的分解减少。即，如果能在一系列的粉碎、分散化等制剂化工序中保持“化合物1的晶体”的结晶度在一定值以上，或在制剂化工序中使用具有一定值以上结晶度的“化合物1的晶体”，可以认为即使在光照射下，也看不到分解物的增加，可以维持制剂化工序中的化合物1的稳定性。
试验例2：化合物1的晶体的平均粒径和溶解度
用在实施例2得到的晶体A(晶体的平均粒径：167μm，2mg)及微晶A(微晶的粒径D100＝8.7μm，2mg)，测定各自对水(200mL)在室温下的溶解度。
对经过时间的晶体A及微晶A的溶解度(μg/mL)示于图2。
根据以上结果发现，平均粒径小的微晶A与晶体A比较，溶解速度快，具有良好的化合物1的溶解性。
再有，微晶A在制剂化工序操作中没有看到所谓化合物1的晶体凝聚的现象，还发现微晶A与晶体A比较分散性好。
试验例3：口服吸收性的比较
使实施例3得到的晶体B(晶体的平均粒径：181μm)及微晶B(晶体的平均粒径：11μm)分别悬浮于0.5重量/容量％的甲基纤维素水溶液中，制备出给药液(0.3mg/mL)。将得到的给药液以10mL/kg的容量对SD系的雄性大鼠(体重209～233g；Charles River Japan)口服给药。在给药开始0.25，0.5，1，2，4，6，8，12及24小时后的时间点分别用肝素处理过的毛细管，经时地从大鼠的尾静脉采取血液(每回约0.3mL)。将得到的血液离心分离(1950×g，10分钟，4℃)，分离血浆。得到的血浆中的“化合物1”的浓度通过HPLC测定，算出大鼠3例中的平均值。
分别对大白鼠口服给药晶体B及微晶B的场合的最高血浆中浓度(Cmax)、从给药时间点开始到最后可以定量的时间点为止的血浆中浓度-时间曲线下的面积(AUC0-t)及从给药时间点开始到无限大时间点为止的血浆中浓度-时间曲线下的面积(AUC0-∞)示于第2表。
另外，HPLC的测定条件如下。
分析仪器：L-7000系列(日立制作所制造)
柱：ULTRON VX-ODS(φ4.6×150mm)
柱温度：30℃
流动相：10mmo l/L醋酸缓冲液(pH 5.7)/乙腈＝53/47
流速：1.0mL/分
检测条件：UV360nm
第2表
  晶体B(平均值±标准偏差)   微晶B(平均值±标准偏差)
  C<sub>max</sub>(ng/mL)   72.6±31.7   238±4
  AUC<sub>0-t</sub>(ng·时间/mL)   439±196   1390±240
  AUC<sub>0-∞</sub>(ng·时间/mL)   565±227   1530±360
根据以上结果发现，口服给药平均粒径小的微晶B的场合与口服给药晶体B的场合比较，获得高的Cmax、AUC0-t及AUC0-∞，平均粒径小的微晶B比晶体B有更好的口服吸收性。
附图的简单说明
图1为表示试验例1的试样中的化合物1的结晶度和化合物1的光稳定性的相关的图。纵轴表示化合物1的残存率(％)，横轴表示试样中的化合物1的结晶度(％)。
图2为表示化合物1的晶体的平均粒径和化合物1的溶解度的关系图。纵轴表示化合物1的溶解度(μg/mL)，横轴表示经过时间(小时)。图上各曲线的意义如下。
-○-：晶体A的溶解度(μg/mL)
-▲-：微晶A的溶解度(μg/mL)
具体实施方式
以下根据实施例对本发明具体说明，这些是本发明的一种形式的具体的举例说明，并不限定本发明。
实施例1
将“化合物1的晶体”(1kg)投入气流动力磨(PJMI-1.5；NipponNewmatic公司制造)，通过以供料速度50g/分，粉碎压力0.4MPa粉碎，得到平均粒径24μm的“化合物1的微晶”(950g)。再有，平均粒径用图像解析装置(Image Command 5098；Olympus工学工业社制造，湿法)测定。
实施例2
根据特开平9-040652号公报中记载的方法，得到未粉碎的“化合物1的晶体”(晶体A，晶体的平均粒径：167μm)。将上述晶体A用气流动力磨(PJMI-1.5；Nippon Newmatic公司制造)，以供料速度50g/分，粉碎压力0.4MPa粉碎，得到“化合物1的微晶”(微晶A，微晶的粒径D100＝8.7μm；表示粒子的100％为8.7μm或更小，结晶度84.6％)。另外，平均粒径用图像解析装置(Image Command 5098；Olympus工学工业社制造，湿法)测定。
实施例3
根据特开平9-040652号公报中记载的方法，得到未粉碎的“化合物1的晶体”(晶体B，晶体的平均粒径：181μm，结晶度71.6％)。将上述晶体B用气流动力磨(PJM-100SP；Nippon Newmatic公司制造)，以供料速度50g/分，粉碎压力0.25MPa粉碎，得到“化合物1的微晶”(微晶B，晶体的平均粒径：11μm；结晶度67.3％)。另外，平均粒径用图像解析装置(
Figure C20048001187300151
AP，Nicole公司制造)测定。
实施例4片剂(1)
实施例1得到的化合物1的微晶      40mg
乳糖                            110mg
结晶纤维素                      44mg
聚乙烯吡咯烷酮                  4mg
硬脂酸镁                        2mg
将上述给出的物质混合，用通常的方法压缩。
实施例5胶囊剂
实施例1得到的化合物1的微晶      10mg
乳糖                            60mg
玉米淀粉                        27mg
聚乙烯吡咯烷酮                  2mg
硬脂酸镁                        1mg
将上述的物质混合，用通常的方法造粒，填充进硬质明胶胶囊中。
工业实用性
根据本发明，可提供例如溶解性、稳定性、吸收性、医药中的分散性等良好的化合物1的晶体及含有其晶体的固体医药制剂。

Claims (7)

1.具有不足50μm平均粒径、并且结晶度为40％以上的、用
所表示的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的微晶。
2.权利要求1所记载的微晶，其中(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的微晶的平均粒径为0.5～20μm。
3.一种固体医药制剂，其特征为含有具有不足50μm平均粒径、并且结晶度为40％以上的、用
Figure C2004800118730002C2
所表示的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的微晶。
4.权利要求3所记载的固体医药制剂，其中，(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的微晶的平均粒径为0.5～20μm。
5.权利要求3或4所记载的固体医药制剂，其中，微晶是粉碎(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的晶体而得到的微晶。
6.权利要求5所记载的固体医药制剂，其中，微晶是将(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮的晶体和添加剂混合，粉碎所得到的混合物后而获得的混合物中的微晶。
7.权利要求5或6所记载的固体医药制剂，其特征在于，用气流动力磨进行粉碎。
CNB2004800118737A 2003-05-09 2004-05-07 微晶 Expired - Fee Related CN100395245C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP131417/2003 2003-05-09
JP2003131417 2003-05-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1784405A CN1784405A (zh) 2006-06-07
CN100395245C true CN100395245C (zh) 2008-06-18

Family

ID=33432132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004800118737A Expired - Fee Related CN100395245C (zh) 2003-05-09 2004-05-07 微晶

Country Status (10)

Country Link
US (1) US7541363B2 (zh)
EP (1) EP1626049B1 (zh)
JP (2) JP4606326B2 (zh)
KR (2) KR101229594B1 (zh)
CN (1) CN100395245C (zh)
AT (1) ATE546450T1 (zh)
AU (1) AU2004236101B2 (zh)
CA (1) CA2525037C (zh)
ES (1) ES2384685T3 (zh)
WO (1) WO2004099207A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005009343A2 (en) * 2003-06-06 2005-02-03 Endacea, Inc. A1 adenosine receptor antogonists
TW200507882A (en) * 2003-07-17 2005-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Solid formulations
JP7519782B2 (ja) 2019-02-15 2024-07-22 日本ケミファ株式会社 パーキンソン病治療薬の安定化方法
JP7382737B2 (ja) * 2019-05-13 2023-11-17 東和薬品株式会社 イストラデフィリン製剤
CN113024558A (zh) * 2021-03-15 2021-06-25 山东新华制药股份有限公司 伊曲茶碱的晶体的制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06211856A (ja) * 1992-09-28 1994-08-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd パーキンソン氏病治療剤
EP0784974A1 (en) * 1995-07-26 1997-07-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Solid dispersion or solid dispersion preparation of xanthine derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0059091A1 (en) * 1981-02-25 1982-09-01 Leslie Stott Flow control devices
US5484920A (en) * 1992-04-08 1996-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for Parkinson's disease
CA2116967C (en) * 1992-07-08 2003-08-19 Fumio Suzuki Antidepressants
JPH0940652A (ja) 1995-07-28 1997-02-10 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ウラシル誘導体の製造方法
TW200507882A (en) * 2003-07-17 2005-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Solid formulations

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06211856A (ja) * 1992-09-28 1994-08-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd パーキンソン氏病治療剤
EP0784974A1 (en) * 1995-07-26 1997-07-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Solid dispersion or solid dispersion preparation of xanthine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004099207A1 (ja) 2004-11-18
US20060205745A1 (en) 2006-09-14
EP1626049B1 (en) 2012-02-22
ATE546450T1 (de) 2012-03-15
KR101229594B1 (ko) 2013-02-05
US7541363B2 (en) 2009-06-02
JP2010195836A (ja) 2010-09-09
CA2525037C (en) 2011-12-20
EP1626049A1 (en) 2006-02-15
AU2004236101A1 (en) 2004-11-18
JPWO2004099207A1 (ja) 2006-07-13
AU2004236101B2 (en) 2010-11-11
JP4606326B2 (ja) 2011-01-05
CA2525037A1 (en) 2004-11-18
EP1626049A4 (en) 2008-07-02
KR20110128216A (ko) 2011-11-28
CN1784405A (zh) 2006-06-07
ES2384685T3 (es) 2012-07-11
KR20060015570A (ko) 2006-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5202129A (en) Process for micronizing slightly-soluble drug
CN102988296A (zh) 塞来昔布固体分散体及其制备方法
CN105640913A (zh) 一种奥美沙坦酯片及其制备方法
CN100395245C (zh) 微晶
CN107320456A (zh) N-乙酰-d-氨基葡萄糖胶囊制剂及其制备方法
US9693960B2 (en) Method of controlling the release of an active ingredient from a dosage form
US20120189694A1 (en) Co-precipitate comprising a phosphodiesterase-5 inhibitor (pde-5-inhibitor) and a pharmaceutically compatible carrier, production and use thereof
CN106943356B (zh) 一种泛昔洛韦缓释颗粒剂及其制备方法
AU665678B2 (en) Aminoguanidine spray drying process
CN104971046B (zh) 一种含有盐酸鲁拉西酮的速释颗粒及其速释制剂
Mupparaju et al. Formulation and evaluation of dolutegravir sodium solid dispersions and fast dissolving tablets using poloxamer-188 and jackfruit seed starch as excipients
WO2021090422A1 (ja) セルロース組成物及び錠剤
CN113398077B (zh) 一种提高西红花酸生物利用度的组合物及其口服制剂
CN115350156B (zh) 一种克拉霉素片及其制备方法
DOPPALAPUDI et al. Formulation and evaluation of febuxostat fast dissolving tablets using Entada scandens seed starch and poloxamer-188 as superdisintegrants
CN104311447A (zh) 对乙酰氨基酚新晶型、其制备方法及复方氨酚烷胺制剂
CN113368066B (zh) 一种淫羊藿苷元片剂及其制备方法
Pandey et al. Formulation and Evaluation of Solid Dispersion of Chrysin for Improved Bioavailability
CN1845927A (zh) 微细结晶及含有它的医药制剂
Kumavat et al. World Journal of Pharmaceutical Sciences

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: XIEHE FERMENTATION QILIN CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: KYOWA HAKKO KOGYO CO., LTD.

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Tokyo, Japan

Patentee after: Kyowa Hakko Kirin Co.,Ltd.

Address before: Tokyo, Japan

Patentee before: KYOWA HAKKO KOGYO Co.,Ltd.

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Tokyo, Japan

Patentee after: KYOWA HAKKO KIRIN Co.,Ltd.

Address before: Tokyo, Japan

Patentee before: Kyowa Hakko Kirin Co.,Ltd.

CP01 Change in the name or title of a patent holder
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20080618

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee