JPH0940652A - ウラシル誘導体の製造方法 - Google Patents
ウラシル誘導体の製造方法Info
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- JPH0940652A JPH0940652A JP7192923A JP19292395A JPH0940652A JP H0940652 A JPH0940652 A JP H0940652A JP 7192923 A JP7192923 A JP 7192923A JP 19292395 A JP19292395 A JP 19292395A JP H0940652 A JPH0940652 A JP H0940652A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 利尿作用、腎保護作用、抗痴呆作用、パーキ
ンソン氏病治療作用等を有するキサンチン誘導体の合成
中間体として有用な５−アシルアミノ−６−アミノウラ
シル誘導体の新規製造方法を提供する。 【解決手段】 式（ＩＶ） ｛式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一または異なって水素または
低級アルキルを表し、Ｒ 3 は低級アルキル、シクロアル
キル、−（ＣＨ2 ）n −Ｒ4 （式中、Ｒ4 は置換もしく
は非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環
基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）等を表す｝で表さ
れる５−アシルアミノ−６−アミノウラシル誘導体合成
において、６−アミノ−５−ニトロソウラシル誘導体を
還元して得られる５，６−ジアミノウラシル誘導体また
はその酸付加塩を単離することなくアシル化することを
特徴とするウラシル誘導体の製造方法。
ンソン氏病治療作用等を有するキサンチン誘導体の合成
中間体として有用な５−アシルアミノ−６−アミノウラ
シル誘導体の新規製造方法を提供する。 【解決手段】 式（ＩＶ） ｛式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一または異なって水素または
低級アルキルを表し、Ｒ 3 は低級アルキル、シクロアル
キル、−（ＣＨ2 ）n −Ｒ4 （式中、Ｒ4 は置換もしく
は非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環
基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）等を表す｝で表さ
れる５−アシルアミノ−６−アミノウラシル誘導体合成
において、６−アミノ−５−ニトロソウラシル誘導体を
還元して得られる５，６−ジアミノウラシル誘導体また
はその酸付加塩を単離することなくアシル化することを
特徴とするウラシル誘導体の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、利尿作用、腎保護
作用、抗痴呆作用、パーキンソン氏病治療作用等を有す
るキサンチン誘導体の合成中間体として有用な５−アシ
ルアミノ−６−アミノウラシル誘導体の製造方法に関す
る。
作用、抗痴呆作用、パーキンソン氏病治療作用等を有す
るキサンチン誘導体の合成中間体として有用な５−アシ
ルアミノ−６−アミノウラシル誘導体の製造方法に関す
る。
【０００２】
式（ＩＶ）
【０００３】
【化６】
【０００４】｛式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一または異なっ
て水素または低級アルキルを表し、Ｒ 3 は低級アルキ
ル、シクロアルキル、−（ＣＨ2 ）n −Ｒ4 （式中、Ｒ
4 は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは
非置換の複素環基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）、
または
て水素または低級アルキルを表し、Ｒ 3 は低級アルキ
ル、シクロアルキル、−（ＣＨ2 ）n −Ｒ4 （式中、Ｒ
4 は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは
非置換の複素環基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）、
または
【０００５】
【化７】
【０００６】（式中、Ｙ1 及びＹ2 は同一または異なっ
て水素または低級アルキルを表し、Ｚは置換もしくは非
置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を
表す）を表す｝で表される５−アシルアミノ−６−アミ
ノウラシル誘導体〔以下、式（ＩＶ）で表される化合物
を化合物（ＩＶ）という。他の式番号の化合物について
も同様である。〕は利尿作用及び腎保護作用を有するキ
サンチン誘導体の合成中間体として知られている〔特開
平６−１６６６８号公報、J.Med.Chem. （ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー）, 34,466(1991)、
同，35,3066(1992) 〕。また、化合物（ＩＶ）は抗痴呆
作用を有するキサンチン誘導体の合成中間体としても知
られている〔特開平５−１０５６３１号公報〕。さら
に、化合物（ＩＶ）はパーキンソン氏病治療剤として有
用なキサンチン誘導体の合成中間体としても知られてい
る〔特開平６−１６５５９号公報〕。
て水素または低級アルキルを表し、Ｚは置換もしくは非
置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を
表す）を表す｝で表される５−アシルアミノ−６−アミ
ノウラシル誘導体〔以下、式（ＩＶ）で表される化合物
を化合物（ＩＶ）という。他の式番号の化合物について
も同様である。〕は利尿作用及び腎保護作用を有するキ
サンチン誘導体の合成中間体として知られている〔特開
平６−１６６６８号公報、J.Med.Chem. （ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー）, 34,466(1991)、
同，35,3066(1992) 〕。また、化合物（ＩＶ）は抗痴呆
作用を有するキサンチン誘導体の合成中間体としても知
られている〔特開平５−１０５６３１号公報〕。さら
に、化合物（ＩＶ）はパーキンソン氏病治療剤として有
用なキサンチン誘導体の合成中間体としても知られてい
る〔特開平６−１６５５９号公報〕。
【０００７】化合物（ＩＶ）の合成については、公知の
方法〔例えば、J.Am.Chem.Soc.（ジャーナル・オブ・ジ
・アメリカン・ケミカル・ソサェティー）, 75,114(195
3)〕に準じて得られる化合物（ＩＩ）（式中、Ｒ1 、Ｒ
2 は前記と同義である）またはその酸付加塩と化合物
（ＩＩＩ）（式中、Ｒ3 は前記と同義である）またはそ
の反応性誘導体とを反応させる方法が知られている〔例
えば、特開昭５９−４２３８３号公報〕。しかし、上記
方法では、出発原料の化合物（ＩＩ）またはその酸付加
塩を単離する必要があるが、その種類によっては、加水
分解を受け易く不安定で単離が困難なため大量合成には
適さないことが知られている〔J.Am.Chem.Soc.（ジャー
ナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサェティ
ー）, 76,2798(1954) 〕。
方法〔例えば、J.Am.Chem.Soc.（ジャーナル・オブ・ジ
・アメリカン・ケミカル・ソサェティー）, 75,114(195
3)〕に準じて得られる化合物（ＩＩ）（式中、Ｒ1 、Ｒ
2 は前記と同義である）またはその酸付加塩と化合物
（ＩＩＩ）（式中、Ｒ3 は前記と同義である）またはそ
の反応性誘導体とを反応させる方法が知られている〔例
えば、特開昭５９−４２３８３号公報〕。しかし、上記
方法では、出発原料の化合物（ＩＩ）またはその酸付加
塩を単離する必要があるが、その種類によっては、加水
分解を受け易く不安定で単離が困難なため大量合成には
適さないことが知られている〔J.Am.Chem.Soc.（ジャー
ナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサェティ
ー）, 76,2798(1954) 〕。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、利尿
作用、腎保護作用、抗痴呆作用、パーキンソン氏病治療
作用等を有するキサンチン誘導体の合成中間体として有
用な５−アシルアミノ−６−アミノウラシル誘導体の新
規製造方法を提供することにある。
作用、腎保護作用、抗痴呆作用、パーキンソン氏病治療
作用等を有するキサンチン誘導体の合成中間体として有
用な５−アシルアミノ−６−アミノウラシル誘導体の新
規製造方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）
【００１０】
【化８】
【００１１】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一または異なっ
て水素または低級アルキルを表す）で表される６−アミ
ノ−５−ニトロソウラシル誘導体を還元し、式（ＩＩ）
て水素または低級アルキルを表す）で表される６−アミ
ノ−５−ニトロソウラシル誘導体を還元し、式（ＩＩ）
【００１２】
【化９】
【００１３】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同義であ
る）で表される５，６−ジアミノウラシル誘導体を得、
該ジアミノ化合物を単離することなく、式（ＩＩＩ）
る）で表される５，６−ジアミノウラシル誘導体を得、
該ジアミノ化合物を単離することなく、式（ＩＩＩ）
【００１４】
【化１０】
【００１５】｛式中、Ｒ3 は低級アルキル、シクロアル
キル、−（ＣＨ2 ）n −Ｒ4 （式中、Ｒ4 は置換もしく
は非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環
基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）、または
キル、−（ＣＨ2 ）n −Ｒ4 （式中、Ｒ4 は置換もしく
は非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環
基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）、または
【００１６】
【化１１】
【００１７】（式中、Ｙ1 及びＹ2 は同一または異なっ
て水素または低級アルキルを表し、Ｚは置換もしくは非
置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を
表す）を表す｝で表されるカルボン酸またはその反応性
誘導体と反応させることを特徴とする、式（ＩＶ）
て水素または低級アルキルを表し、Ｚは置換もしくは非
置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を
表す）を表す｝で表されるカルボン酸またはその反応性
誘導体と反応させることを特徴とする、式（ＩＶ）
【００１８】
【化１２】
【００１９】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同義
である）で表される５−アシルアミノ−６−アミノウラ
シル誘導体の製造方法に関する。
である）で表される５−アシルアミノ−６−アミノウラ
シル誘導体の製造方法に関する。
【００２０】
【発明の実施の形態】すなわち、本発明は、下記製造工
程
程
【００２１】
【化１３】
【００２２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同義
である）に示す通り、化合物（Ｉ）を還元（工程１また
は２）して得られる化合物（ＩＩ）を、単離することな
くそのままカルボン酸（ＩＩＩ）もしくはその反応性誘
導体と反応させアシル化し（工程３）、収率良く化合物
（ＩＶ）を得るものである。式（Ｉ）〜（ＩＶ）の各基
の定義において、低級アルキルは、直鎖または分岐状の
炭素数１〜６の、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-
ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等を表し、
シクロアルキルは、炭素数３〜８のシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル等を表わす。アリールは、炭
素数６〜１４の、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニ
ル、アントリル等を表し、複素環基としては、フリル、
チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、ピリジル、インドリル、キノリル等を表わ
す。アリールまたは複素環基の置換基としては、同一ま
たは異なって置換数１〜３の、例えば低級アルキル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ
等があげられる。該置換基において、低級アルキル及び
低級アルコキシのアルキル部分は前記低級アルキルと同
義であり、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素
の各原子を表す。
である）に示す通り、化合物（Ｉ）を還元（工程１また
は２）して得られる化合物（ＩＩ）を、単離することな
くそのままカルボン酸（ＩＩＩ）もしくはその反応性誘
導体と反応させアシル化し（工程３）、収率良く化合物
（ＩＶ）を得るものである。式（Ｉ）〜（ＩＶ）の各基
の定義において、低級アルキルは、直鎖または分岐状の
炭素数１〜６の、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-
ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等を表し、
シクロアルキルは、炭素数３〜８のシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル等を表わす。アリールは、炭
素数６〜１４の、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニ
ル、アントリル等を表し、複素環基としては、フリル、
チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、ピリジル、インドリル、キノリル等を表わ
す。アリールまたは複素環基の置換基としては、同一ま
たは異なって置換数１〜３の、例えば低級アルキル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ
等があげられる。該置換基において、低級アルキル及び
低級アルコキシのアルキル部分は前記低級アルキルと同
義であり、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素
の各原子を表す。
【００２３】本発明における化合物（Ｉ）、（ＩＩ）ま
たは（ＩＶ）の酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸塩、及び酢酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩があげ
られる。以下に本発明について詳細に説明する。原料化
合物（Ｉ）は、公知の方法（例えば、J.Am.Chem.Soc.
（ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサ
ェティー）, 76,2798(1954) 、あるいは特開昭５９−４
２３８３号公報）に準じて得ることができる。
たは（ＩＶ）の酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸塩、及び酢酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩があげ
られる。以下に本発明について詳細に説明する。原料化
合物（Ｉ）は、公知の方法（例えば、J.Am.Chem.Soc.
（ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサ
ェティー）, 76,2798(1954) 、あるいは特開昭５９−４
２３８３号公報）に準じて得ることができる。
【００２４】化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）を還元す
ることにより得られる。還元反応としては、ニトロソ基
をアミノ基に変換するものであれば各種のものが使用可
能であるが、好ましくは次亜硫酸ナトリウムを用いる還
元（工程１）または接触還元（工程２）が用いられる。
化合物（ＩＩ）は精製することなく、次の反応に用いる
ことができる。
ることにより得られる。還元反応としては、ニトロソ基
をアミノ基に変換するものであれば各種のものが使用可
能であるが、好ましくは次亜硫酸ナトリウムを用いる還
元（工程１）または接触還元（工程２）が用いられる。
化合物（ＩＩ）は精製することなく、次の反応に用いる
ことができる。
【００２５】工程１ 溶媒としては各種有機溶剤、水等が使用可能であるが、
好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール
等のアルコール類、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサ
ン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、水等が単独
もしくは混合して、化合物（Ｉ）に対し重量比で１. ０
〜１００倍量、好ましくは１０〜２０倍量用いられる。
好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール
等のアルコール類、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサ
ン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、水等が単独
もしくは混合して、化合物（Ｉ）に対し重量比で１. ０
〜１００倍量、好ましくは１０〜２０倍量用いられる。
【００２６】次亜硫酸ナトリウムは、化合物（Ｉ）に対
し１. ０〜５０当量、好ましくは１. ０〜３. ０当量が
少量ずつ添加して用いられる。反応は、−２０〜５０
℃、好ましくは０〜２５℃で、０. ５〜５０時間、通常
は０. ５〜１. ５時間行われる。化合物（Ｉ）は酸性条
件下で不安定である場合があること、また中性条件下に
比べ塩基性条件下の方が化合物（Ｉ）の溶解性が高い場
合があることより、本反応は塩基存在下で行うことが望
ましい。このための塩基としては、各種無機塩基または
有機塩基が使用可能であるが、好ましくは炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、
トリエチルアミン等が、化合物（Ｉ）に対して０．１〜
１５当量、好ましくは１〜８当量用いられる。
し１. ０〜５０当量、好ましくは１. ０〜３. ０当量が
少量ずつ添加して用いられる。反応は、−２０〜５０
℃、好ましくは０〜２５℃で、０. ５〜５０時間、通常
は０. ５〜１. ５時間行われる。化合物（Ｉ）は酸性条
件下で不安定である場合があること、また中性条件下に
比べ塩基性条件下の方が化合物（Ｉ）の溶解性が高い場
合があることより、本反応は塩基存在下で行うことが望
ましい。このための塩基としては、各種無機塩基または
有機塩基が使用可能であるが、好ましくは炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、
トリエチルアミン等が、化合物（Ｉ）に対して０．１〜
１５当量、好ましくは１〜８当量用いられる。
【００２７】工程２ 溶媒としては各種有機溶剤、水等が使用可能であるが、
好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール
等のアルコール類、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサ
ン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチ
ルホルムアミド、水等が単独もしくは混合して、化合物
（Ｉ）に対し重量比で１. ０〜１００倍量、好ましくは
１０〜２０倍量用いられる。
好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール
等のアルコール類、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサ
ン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチ
ルホルムアミド、水等が単独もしくは混合して、化合物
（Ｉ）に対し重量比で１. ０〜１００倍量、好ましくは
１０〜２０倍量用いられる。
【００２８】接触還元触媒としては、パラジウム／カー
ボン、二酸化白金／カーボン、ロジウム／カーボン等
が、化合物（Ｉ）に対し重量比で０. ０１〜２. ０倍
量、好ましくは０. ０５〜１. ０倍量、さらに好ましく
は０. １〜０. ２倍量用いられる。反応は、−２０〜５
０℃、好ましくは０〜２５℃で、１. ０〜６０気圧、好
ましくは１. ０〜５. ０気圧の水素雰囲気下、０. ５〜
１００時間、通常は１. ０〜３. ０時間行われる。
ボン、二酸化白金／カーボン、ロジウム／カーボン等
が、化合物（Ｉ）に対し重量比で０. ０１〜２. ０倍
量、好ましくは０. ０５〜１. ０倍量、さらに好ましく
は０. １〜０. ２倍量用いられる。反応は、−２０〜５
０℃、好ましくは０〜２５℃で、１. ０〜６０気圧、好
ましくは１. ０〜５. ０気圧の水素雰囲気下、０. ５〜
１００時間、通常は１. ０〜３. ０時間行われる。
【００２９】工程３ 化合物（ＩＶ）は、上記の化合物（ＩＩ）をカルボン酸
（ＩＩＩ）またはその反応性誘導体と反応させることに
より得ることができる。反応性誘導体としては、酸クロ
リドまたは酸ブロミド等の酸ハライド類、p-ニトロフェ
ニルエステルまたはN-オキシコハク酸イミド等を用いて
生成される活性エステル類、市販の酸無水物または1-エ
チル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド、
ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド等のカルボジイミドを用いて生成される酸無
水物類、炭酸モノエチルエステル、炭酸モノイソブチル
エステル等の混合酸無水物類等があげられる。
（ＩＩＩ）またはその反応性誘導体と反応させることに
より得ることができる。反応性誘導体としては、酸クロ
リドまたは酸ブロミド等の酸ハライド類、p-ニトロフェ
ニルエステルまたはN-オキシコハク酸イミド等を用いて
生成される活性エステル類、市販の酸無水物または1-エ
チル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド、
ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド等のカルボジイミドを用いて生成される酸無
水物類、炭酸モノエチルエステル、炭酸モノイソブチル
エステル等の混合酸無水物類等があげられる。
【００３０】カルボン酸（ＩＩＩ）を用いる場合、反応
は、無溶媒で１００〜２００℃、１〜１０時間行われ
る。カルボン酸（ＩＩＩ）の反応性誘導体を用いる場合
は、各種有機溶剤、水等を単独または混合して溶媒とし
て用いることができるが、好ましくはショッテン−バウ
マン（Schotten-Baumann）条件が用いられる。すなわ
ち、化合物（ＩＩ）の水溶液または懸濁液に塩基存在
下、水とは混和しない溶媒に溶かしたカルボン酸（ＩＩ
Ｉ）の反応性誘導体を加え、二層系で反応させる。水と
は混和しない溶媒としては、塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル及び酢酸エチル等があげられる。塩基として
は、各種無機塩基または有機塩基が使用可能であるが、
好ましくは炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、アンモニア、トリエチルアミン等が、化合物
（Ｉ）に対して０．１〜１５当量、好ましくは１〜８当
量用いられる。なお、化合物（ＩＩ）を上記工程１等に
より得て精製することなく本工程に用いる場合、すでに
反応系中に好ましい量の塩基が存在する場合は、塩基を
さらに添加する必要はない。カルボン酸（ＩＩＩ）の反
応性誘導体は、過剰に用いると副生成物の生成が増大す
るため、化合物（Ｉ）に対して１．０〜１．５当量、好
ましくは１．０〜１．１当量用いられる。反応は、−２
０〜５０℃、好ましくは０〜２５℃で、０. ５〜５０時
間、通常は０. ５〜１. ０時間行われる。
は、無溶媒で１００〜２００℃、１〜１０時間行われ
る。カルボン酸（ＩＩＩ）の反応性誘導体を用いる場合
は、各種有機溶剤、水等を単独または混合して溶媒とし
て用いることができるが、好ましくはショッテン−バウ
マン（Schotten-Baumann）条件が用いられる。すなわ
ち、化合物（ＩＩ）の水溶液または懸濁液に塩基存在
下、水とは混和しない溶媒に溶かしたカルボン酸（ＩＩ
Ｉ）の反応性誘導体を加え、二層系で反応させる。水と
は混和しない溶媒としては、塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル及び酢酸エチル等があげられる。塩基として
は、各種無機塩基または有機塩基が使用可能であるが、
好ましくは炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、アンモニア、トリエチルアミン等が、化合物
（Ｉ）に対して０．１〜１５当量、好ましくは１〜８当
量用いられる。なお、化合物（ＩＩ）を上記工程１等に
より得て精製することなく本工程に用いる場合、すでに
反応系中に好ましい量の塩基が存在する場合は、塩基を
さらに添加する必要はない。カルボン酸（ＩＩＩ）の反
応性誘導体は、過剰に用いると副生成物の生成が増大す
るため、化合物（Ｉ）に対して１．０〜１．５当量、好
ましくは１．０〜１．１当量用いられる。反応は、−２
０〜５０℃、好ましくは０〜２５℃で、０. ５〜５０時
間、通常は０. ５〜１. ０時間行われる。
【００３１】化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）を得る還
元反応、及び化合物（ＩＶ）を得るアシル化反応はそれ
ぞれ独立して行うこともできるが、化合物（ＩＩ）を単
離することなく、化合物（Ｉ）から還元・アシル化を連
続して行うことで工程数を減らし、さらに化合物（Ｉ
Ｖ）の収率を向上させることができる。特に、化合物
（ＩＩ）が不安定で単離困難な場合、化合物（ＩＶ）の
収率が著しく向上する。
元反応、及び化合物（ＩＶ）を得るアシル化反応はそれ
ぞれ独立して行うこともできるが、化合物（ＩＩ）を単
離することなく、化合物（Ｉ）から還元・アシル化を連
続して行うことで工程数を減らし、さらに化合物（Ｉ
Ｖ）の収率を向上させることができる。特に、化合物
（ＩＩ）が不安定で単離困難な場合、化合物（ＩＶ）の
収率が著しく向上する。
【００３２】このようにして得られる化合物（ＩＶ）を
用いて、例えば特開平６−１６６６８号公報記載の方法
またはそれに準じた方法で、利尿作用及び腎保護作用を
有するキサンチン誘導体、あるいは特開平５−１０５６
３１号公報記載の方法またはそれに準じた方法で、抗痴
呆作用またはパーキンソン氏病治療作用を有するキサン
チン誘導体を合成することができる。
用いて、例えば特開平６−１６６６８号公報記載の方法
またはそれに準じた方法で、利尿作用及び腎保護作用を
有するキサンチン誘導体、あるいは特開平５−１０５６
３１号公報記載の方法またはそれに準じた方法で、抗痴
呆作用またはパーキンソン氏病治療作用を有するキサン
チン誘導体を合成することができる。
【００３３】以下に、本発明の実施例及び参考例を示
す。
す。
【００３４】
【００３５】実施例１ (E)-N-（6-アミノ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2,4- ジオキ
ソ-1,3- ジ-n- プロピル-5- ピリミジル）-3,4- ジメト
キシケイ皮酸アミド（化合物１）の製造 6-アミノ-1,2,3,4- テトラヒドロ-5- ニトロソ-2,4- ジ
オキソ-1,3- ジ-n- プロピルピリミジン15.68g(65.3mmo
l)及び２規定の炭酸カリウム水溶液235.2mL 混合物を室
温で３０分間撹拌した。水浴中で冷却しながら、この混
合物に次亜硫酸ナトリウム34.09g(196.0mmol) を少しず
つ加え、室温で５時間撹拌した。このようにして得た5,
6-ジアミノ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2,4- ジオキソ-1,3
- ジ-n-プロピルピリミジンの水溶液に、ジクロロメタ
ン78.4mLを加え、氷冷下でさらに参考例１で得られる0.
205mol/Lの(E)-3,4-ジメトキシケイ皮酸クロリドのジク
ロロメタン溶液956.0mL(196.0mmol)を滴下し、１時間撹
拌した。反応混合物にエタノール50mLを加え、分液し、
有機層を減圧濃縮した。残渣にエタノール80mL及び水24
0mL を加え、７０℃に加熱し１時間撹拌することにより
均一溶液を得た。５時間かけて室温まで徐冷し、析出し
た結晶を濾取して、化合物１を18.87g(45.3mmol,69.4%)
得た。 融点：199.5 〜200.3 ℃ MS(m/e) ：416(M + ) NMR(CDCl3)δ(ppm) ：7.60(1H,d,J=15.5Hz),7.48(1H,br
s),7.11(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.05(1H,d,J=1.5Hz),6.88
(1H,d,J=8.3Hz),6.51(1H,d,J=15.5Hz),5.76(2H,brs),3.
96(4H,m),3.93(3H,s),3.92(3H,s),1.72(2H,m),1.66(2H,
m),1.03(3H,t,J=7.5Hz),0.94(3H,t,J=7.5Hz)
ソ-1,3- ジ-n- プロピル-5- ピリミジル）-3,4- ジメト
キシケイ皮酸アミド（化合物１）の製造 6-アミノ-1,2,3,4- テトラヒドロ-5- ニトロソ-2,4- ジ
オキソ-1,3- ジ-n- プロピルピリミジン15.68g(65.3mmo
l)及び２規定の炭酸カリウム水溶液235.2mL 混合物を室
温で３０分間撹拌した。水浴中で冷却しながら、この混
合物に次亜硫酸ナトリウム34.09g(196.0mmol) を少しず
つ加え、室温で５時間撹拌した。このようにして得た5,
6-ジアミノ-1,2,3,4- テトラヒドロ-2,4- ジオキソ-1,3
- ジ-n-プロピルピリミジンの水溶液に、ジクロロメタ
ン78.4mLを加え、氷冷下でさらに参考例１で得られる0.
205mol/Lの(E)-3,4-ジメトキシケイ皮酸クロリドのジク
ロロメタン溶液956.0mL(196.0mmol)を滴下し、１時間撹
拌した。反応混合物にエタノール50mLを加え、分液し、
有機層を減圧濃縮した。残渣にエタノール80mL及び水24
0mL を加え、７０℃に加熱し１時間撹拌することにより
均一溶液を得た。５時間かけて室温まで徐冷し、析出し
た結晶を濾取して、化合物１を18.87g(45.3mmol,69.4%)
得た。 融点：199.5 〜200.3 ℃ MS(m/e) ：416(M + ) NMR(CDCl3)δ(ppm) ：7.60(1H,d,J=15.5Hz),7.48(1H,br
s),7.11(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.05(1H,d,J=1.5Hz),6.88
(1H,d,J=8.3Hz),6.51(1H,d,J=15.5Hz),5.76(2H,brs),3.
96(4H,m),3.93(3H,s),3.92(3H,s),1.72(2H,m),1.66(2H,
m),1.03(3H,t,J=7.5Hz),0.94(3H,t,J=7.5Hz)
【００３６】実施例２ (E)-N-（6-アミノ-1,3- ジエチル-1,2,3,4- テトラヒド
ロ-2,4- ジオキソ-5-ピリミジル）-3,4- ジメトキシケ
イ皮酸アミド（化合物２）の製造 6-アミノ-1,3- ジエチル-1,2,3,4- テトラヒドロ-5- ニ
トロソ-2,4- ジオキソピリミジン6.50g(30.7mmol) を２
規定の炭酸カリウム水溶液65.0mLに加え、室温で３０分
間撹拌した。水浴中で冷却しながら、この混合物に次亜
硫酸ナトリウム16.0g(92.1mmol) を少しづつ加え、室温
で２時間撹拌した。このようにして得た5,6-ジアミノ-
1,3- ジエチル-1,2,3,4- テトラヒドロ-2,4- ジオキソ
ピリミジンの水溶液に、ジクロロメタン21.7mLを加え、
氷冷下でさらに参考例１で得られる0.205mol/Lの(E)-3,
4-ジメトキシケイ皮酸クロリドのジクロロメタン溶液15
0mL(30.7mmol) を滴下し、３０分間撹拌した。反応混合
物にエタノール33mL及び水33mLを加え、分液し、有機層
を濃縮した。残渣にエタノール33mL及び水99mLを加え、
７０℃に加熱し３０分間撹拌することにより均一溶液を
得た。１時間をかけて室温まで徐冷し、更に２時間室温
に放置後、析出した結晶を濾取して、化合物２を10.3g
(26.5mmol,86.4%) 得た。 融点：115.6 〜116.5 ℃ MS(m/e) ：388(M + ) NMR(CDCl3)δ(ppm) ：8.06(1H,s),7.50(1H,d,J=15.5H
z),7.00(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),6.95(1H,d,J=1.5Hz),6.78
(1H,d,J=8.3Hz),6.60(1H,d,J=15.5Hz),5.84(2H,brs),3.
92(4H,m),3.88(3H,s),3.86(3H,s),1.26(3H,t,J=7.0Hz),
1.16(3H,t,J=7.0Hz)
ロ-2,4- ジオキソ-5-ピリミジル）-3,4- ジメトキシケ
イ皮酸アミド（化合物２）の製造 6-アミノ-1,3- ジエチル-1,2,3,4- テトラヒドロ-5- ニ
トロソ-2,4- ジオキソピリミジン6.50g(30.7mmol) を２
規定の炭酸カリウム水溶液65.0mLに加え、室温で３０分
間撹拌した。水浴中で冷却しながら、この混合物に次亜
硫酸ナトリウム16.0g(92.1mmol) を少しづつ加え、室温
で２時間撹拌した。このようにして得た5,6-ジアミノ-
1,3- ジエチル-1,2,3,4- テトラヒドロ-2,4- ジオキソ
ピリミジンの水溶液に、ジクロロメタン21.7mLを加え、
氷冷下でさらに参考例１で得られる0.205mol/Lの(E)-3,
4-ジメトキシケイ皮酸クロリドのジクロロメタン溶液15
0mL(30.7mmol) を滴下し、３０分間撹拌した。反応混合
物にエタノール33mL及び水33mLを加え、分液し、有機層
を濃縮した。残渣にエタノール33mL及び水99mLを加え、
７０℃に加熱し３０分間撹拌することにより均一溶液を
得た。１時間をかけて室温まで徐冷し、更に２時間室温
に放置後、析出した結晶を濾取して、化合物２を10.3g
(26.5mmol,86.4%) 得た。 融点：115.6 〜116.5 ℃ MS(m/e) ：388(M + ) NMR(CDCl3)δ(ppm) ：8.06(1H,s),7.50(1H,d,J=15.5H
z),7.00(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),6.95(1H,d,J=1.5Hz),6.78
(1H,d,J=8.3Hz),6.60(1H,d,J=15.5Hz),5.84(2H,brs),3.
92(4H,m),3.88(3H,s),3.86(3H,s),1.26(3H,t,J=7.0Hz),
1.16(3H,t,J=7.0Hz)
【００３７】参考例１ (E)-3,4-ジメトキシケイ皮酸クロリドのジクロロメタン
溶液の調製 (E)-3,4-ジメトキシケイ皮酸80.0g(0.384mol) 、ジクロ
ロメタン0.80L 及びN,N-ジメチルホルムアミド0.96mLの
混合物に、塩化チオニル33.6mL(0.461mol)を２５℃で滴
下し、２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣
にジクロロメタンを加えて析出した結晶を溶解させ、
(E)-3,4-ジメトキシケイ皮酸クロリドのジクロロメタン
溶液（濃度0.205mol/L）を調製した。
溶液の調製 (E)-3,4-ジメトキシケイ皮酸80.0g(0.384mol) 、ジクロ
ロメタン0.80L 及びN,N-ジメチルホルムアミド0.96mLの
混合物に、塩化チオニル33.6mL(0.461mol)を２５℃で滴
下し、２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣
にジクロロメタンを加えて析出した結晶を溶解させ、
(E)-3,4-ジメトキシケイ皮酸クロリドのジクロロメタン
溶液（濃度0.205mol/L）を調製した。
【００３８】参考例２ (E)-8-(3,4- ジメトキシスチリル)-7-メチル-1,3- ジ-n
- プロピルキサンチン（化合物ａ）の製造 実施例１で得られる化合物１、125g(0.300mol)にエタノ
ール0.75L 及び４規定水酸化ナトリウム水溶液0.95L を
加え、８０℃で４時間撹拌後、２５℃に冷却した。濃塩
酸を加えてｐＨを７に調整した反応溶液にクロロホルム
2.07L を加え、１０分間撹拌、１０分間静置後に分液し
た。有機層を0.15L になるまで減圧濃縮し、残渣にN,N-
ジメチルホルムアミド1.87L 、炭酸カリウム62.2g(0.45
mol)及びヨウ化メチル22.4mL(0.36mol) を加え、４０℃
で４時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、攪拌
しながら水1.87L を３０分かけて加え、さらに２時間撹
拌した。析出した淡黄色針状結晶を濾取し、水0.25L で
洗浄して、化合物ａを107.8g(0.261mol,87.1%)得た。 融点：168.5 〜169.5 ℃ MS(m/e) ：412(M + ) IR(KBr) νmax (cm -1) ：3000-2800,1691,1657,1518,1
267,959,789 NMR(CDCl3)δ(ppm) ：7.73(1H,d,J=15.7Hz),7.19(1H,d
d,J=8.3,1.9Hz),7.09(1H,d,J=1.9Hz),6.90(1H,d,J=8.3H
z),6.77(1H,d,J=15.7Hz),4.10(2H,m),4.06(3H,s),3.98
(2H,m),3.96(3H,s),3.94(3H,s),1.85(2H,m),1.68(2H,
m),1.01(3H,t,J=7.4Hz),0.97(3H,t,J=7.4Hz)
- プロピルキサンチン（化合物ａ）の製造 実施例１で得られる化合物１、125g(0.300mol)にエタノ
ール0.75L 及び４規定水酸化ナトリウム水溶液0.95L を
加え、８０℃で４時間撹拌後、２５℃に冷却した。濃塩
酸を加えてｐＨを７に調整した反応溶液にクロロホルム
2.07L を加え、１０分間撹拌、１０分間静置後に分液し
た。有機層を0.15L になるまで減圧濃縮し、残渣にN,N-
ジメチルホルムアミド1.87L 、炭酸カリウム62.2g(0.45
mol)及びヨウ化メチル22.4mL(0.36mol) を加え、４０℃
で４時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、攪拌
しながら水1.87L を３０分かけて加え、さらに２時間撹
拌した。析出した淡黄色針状結晶を濾取し、水0.25L で
洗浄して、化合物ａを107.8g(0.261mol,87.1%)得た。 融点：168.5 〜169.5 ℃ MS(m/e) ：412(M + ) IR(KBr) νmax (cm -1) ：3000-2800,1691,1657,1518,1
267,959,789 NMR(CDCl3)δ(ppm) ：7.73(1H,d,J=15.7Hz),7.19(1H,d
d,J=8.3,1.9Hz),7.09(1H,d,J=1.9Hz),6.90(1H,d,J=8.3H
z),6.77(1H,d,J=15.7Hz),4.10(2H,m),4.06(3H,s),3.98
(2H,m),3.96(3H,s),3.94(3H,s),1.85(2H,m),1.68(2H,
m),1.01(3H,t,J=7.4Hz),0.97(3H,t,J=7.4Hz)
【００３９】参考例３ (E)-1,3-ジエチル-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-7-メチ
ルキサンチン（化合物ｂ）の製造 実施例２で得られる化合物２、300g(0.773mol)にエタノ
ール1.20L 及び４規定水酸化ナトリウム水溶液1.50L を
加え、８０℃で３時間撹拌後、２５℃に冷却した。濃塩
酸を加えてｐＨを７に調整した反応溶液にクロロホルム
2.28L を加え、１０分間撹拌、１０分間静置後に分液し
た。有機層を0.74L になるまで減圧濃縮し、残渣にN,N-
ジメチルホルムアミド3.96L 、炭酸カリウム161g(1.165
mol)及びヨウ化メチル57.6mL(0.925mol)を加え、４０℃
で４時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、撹拌
しながら水3.96L を３０分かけて加え、さらに２時間撹
拌した。析出した淡黄色針状結晶を濾取し、水0.24L で
洗浄して、化合物ｂを231.8g(0.603mol,78.0%)得た。 融点：191.5 〜192.5 ℃ MS(m/e) ：384(M + ) IR(KBr) νmax (cm -1) ：3000-2800,1695,1655,1516,1
269,1024,964 NMR(CDCl3)δ(ppm) ：7.73(1H,d,J=15.7Hz),7.18(1H,d
d,J=8.3,1.9Hz),7.09(1H,d,J=1.9Hz),6.89(1H,d,J=8.3H
z),6.76(1H,d,J=15.7Hz),4.21(2H,q,J=7.0Hz),4.09(2H,
q,J=7.0Hz),4.06(3H,s),3.96(3H,s),3.93(3H,s),1.39(3
H,t,J=7.0Hz),1.26(3H,t,J=7.0Hz)
ルキサンチン（化合物ｂ）の製造 実施例２で得られる化合物２、300g(0.773mol)にエタノ
ール1.20L 及び４規定水酸化ナトリウム水溶液1.50L を
加え、８０℃で３時間撹拌後、２５℃に冷却した。濃塩
酸を加えてｐＨを７に調整した反応溶液にクロロホルム
2.28L を加え、１０分間撹拌、１０分間静置後に分液し
た。有機層を0.74L になるまで減圧濃縮し、残渣にN,N-
ジメチルホルムアミド3.96L 、炭酸カリウム161g(1.165
mol)及びヨウ化メチル57.6mL(0.925mol)を加え、４０℃
で４時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、撹拌
しながら水3.96L を３０分かけて加え、さらに２時間撹
拌した。析出した淡黄色針状結晶を濾取し、水0.24L で
洗浄して、化合物ｂを231.8g(0.603mol,78.0%)得た。 融点：191.5 〜192.5 ℃ MS(m/e) ：384(M + ) IR(KBr) νmax (cm -1) ：3000-2800,1695,1655,1516,1
269,1024,964 NMR(CDCl3)δ(ppm) ：7.73(1H,d,J=15.7Hz),7.18(1H,d
d,J=8.3,1.9Hz),7.09(1H,d,J=1.9Hz),6.89(1H,d,J=8.3H
z),6.76(1H,d,J=15.7Hz),4.21(2H,q,J=7.0Hz),4.09(2H,
q,J=7.0Hz),4.06(3H,s),3.96(3H,s),3.93(3H,s),1.39(3
H,t,J=7.0Hz),1.26(3H,t,J=7.0Hz)
【００４０】
【発明の効果】本発明により、利尿作用、腎保護作用、
抗痴呆作用、パーキンソン氏病治療作用等を有するキサ
ンチン誘導体の合成中間体として有用な５−アシルアミ
ノ−６−アミノウラシル誘導体を、不安定な中間体
（５，６−ジアミノウラシル誘導体）を単離することな
く、高収率で製造することができる。
抗痴呆作用、パーキンソン氏病治療作用等を有するキサ
ンチン誘導体の合成中間体として有用な５−アシルアミ
ノ−６−アミノウラシル誘導体を、不安定な中間体
（５，６−ジアミノウラシル誘導体）を単離することな
く、高収率で製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 富岡 新二 和歌山県橋本市隅田町下兵庫690−４
Claims (1)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は同一または異なって水素または
低級アルキルを表す）で表される６−アミノ−５−ニト
ロソウラシル誘導体を還元し、式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同義である）で表される
５，６−ジアミノウラシル誘導体を得、該ジアミノ化合
物を単離することなく、式（ＩＩＩ） 【化３】 ｛式中、Ｒ3 は低級アルキル、シクロアルキル、−（Ｃ
Ｈ2 ）n −Ｒ4 （式中、Ｒ4 は置換もしくは非置換のア
リールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、ｎ
は０〜４の整数を表す）、または 【化４】 （式中、Ｙ1 及びＹ2 は同一または異なって水素または
低級アルキルを表し、Ｚは置換もしくは非置換のアリー
ルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表
す｝で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体と反
応させることを特徴とする、式（ＩＶ） 【化５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同義である）で表
される５−アシルアミノ−６−アミノウラシル誘導体の
製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7192923A JPH0940652A (ja) | 1995-07-28 | 1995-07-28 | ウラシル誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7192923A JPH0940652A (ja) | 1995-07-28 | 1995-07-28 | ウラシル誘導体の製造方法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006173970A Division JP4480172B2 (ja) | 2006-06-23 | 2006-06-23 | ウラシル誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0940652A true JPH0940652A (ja) | 1997-02-10 |
Family
ID=16299238
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7192923A Pending JPH0940652A (ja) | 1995-07-28 | 1995-07-28 | ウラシル誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0940652A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6727259B2 (en) * | 1997-09-05 | 2004-04-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Remedial agent for neural degeneration |
| WO2004099207A1 (ja) | 2003-05-09 | 2004-11-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | 微細結晶 |
-
1995
- 1995-07-28 JP JP7192923A patent/JPH0940652A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6727259B2 (en) * | 1997-09-05 | 2004-04-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Remedial agent for neural degeneration |
| WO2004099207A1 (ja) | 2003-05-09 | 2004-11-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | 微細結晶 |
| JPWO2004099207A1 (ja) * | 2003-05-09 | 2006-07-13 | 協和醗酵工業株式会社 | 微細結晶 |
| US7541363B2 (en) * | 2003-05-09 | 2009-06-02 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Microcrystal |
| JP4606326B2 (ja) * | 2003-05-09 | 2011-01-05 | 協和発酵キリン株式会社 | 微細結晶 |
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