JP3283369B2 - ７，１０−ジヒドロキシピラゾロアクリドン誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍活性を有する
７，１０−ジヒドロキシピラゾロアクリドン誘導体また
はその合成中間体として有用な７，１０−ジヒドロキシ
ピラゾロアクリドン誘導体の製造法、およびその中間体
であるピラゾロアクリジン−６，７，１０−トリオン誘
導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】ピラゾロアクリドン誘導体は、抗腫瘍活
性を有することが知られている（特開平２−７６８７８
号公報および特開平５−１０６４号公報）。そのうち、
７，１０−ジヒドロキシピラゾロアクリドン誘導体の合
成法としては、式（III ）

【０００３】

【化４】

【０００４】で表される１０−ホルミル−７−ヒドロキ
シピラゾロアクリドン誘導体を経由した方法が知られて
いる（特開平５−１０６４号公報）。しかしながら、こ
の方法では、有機溶媒に対する溶解度の低い中間体を経
由している、また、ジクロロメチルメチルエーテル等の
入手困難な試薬あるいはメタクロロ過安息香酸、四塩化
チタン等の危険性の高い試薬を用いている等の、工業的
製造法としての問題がある。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗腫
瘍活性を有する７，１０−ジヒドロキシピラゾロアクリ
ドン誘導体またはその合成中間体として有用な７，１０
−ジヒドロキシピラゾロアクリドン誘導体の製造法、お
よびその中間体であるピラゾロアクリジン−６，７，１
０−トリオン誘導体を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）

【０００７】

【化５】

【０００８】｛式中、Ｘは水素またはハロゲンを表し、
ＷおよびＹは同一または異なって水素、ハロゲンまたは
−ＮＲ^1aＲ^1b［式中、Ｒ^1aおよびＲ^1bは同一または異な
って水素、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラル
キル、−（ＣＨ₂）_p−Ａ［式中、ｐは１〜６の整数を表
し、Ａはヒドロキシ、低級アルコキシまたは−ＮＲ^2aＲ
^2b［式中、Ｒ^2aおよびＲ^2bは同一または異なって水素、
低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは
−（ＣＨ₂）_m−Ｂ［式中、ｍは１〜６の整数を表し、Ｂ
はヒドロキシ、低級アルコキシまたは−ＮＲ^3aＲ^3b（式
中、Ｒ^3aおよびＲ^3bは同一または異なって水素または低
級アルキルを表す）を表す］を表すか、Ｒ^2aとＲ^2bが一
緒になって隣接する窒素原子を含んで形成される複素環
基を表す］を表す］または−ＣＨ［（ＣＨ₂）_nＯＨ］₂
（式中、ｎは１〜５の整数を表す）を表す］を表す｝で
表されるピラゾロアクリジン−６，７，１０−トリオン
誘導体を還元することを特徴とする、一般式（II）

【０００９】

【化６】

【００１０】（式中、Ｗ、ＸおよびＹは前記と同義であ
る）で表される７，１０−ジヒドロキシピラゾロアクリ
ドン誘導体の製造法に関する。また、本発明により、式
（Ｉ）

【００１１】

【化７】

【００１２】（式中、Ｗ、ＸおよびＹは前記と同義であ
る）で表されるピラゾロアクリジン−６，７，１０−ト
リオン誘導体を提供することができる。なお、化合物
（Ｉａ）、（Ｉａ−１）等は化合物（Ｉ）に包含される
ことを意味する。式（Ｉ）および式（II）の各基の定義
において、低級アルキルとしては、直鎖または分岐状の
炭素数１〜６の、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、２−ブチル、イソブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチ
ル、イソアミル、ヘキシル等があげられ、低級アルコキ
シのアルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。

【００１３】アラルキルとしては、炭素数７〜２０の、
例えばベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、フェネチ
ル、１，２−ジフェニルエチル等があげられ、ハロゲン
は、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。窒素原子
を含んで形成される複素環基としては、例えばピロリジ
ニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ等があげ
られる。

【００１４】置換アラルキルのアリール部分の置換基と
しては、置換数１〜３の、例えば低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲ
ン等があげられ、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素の各原子を意味し、低級アルキルおよび低級アルコ
キシ、低級アルコキシカルボニルのアルキル部分は前記
低級アルキルと同義である。

【００１５】以下に、本発明について詳細に説明する。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が実施
方法の条件下変化するか、または方法を実施するのに不
適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官
能基の保護、脱保護の手段、酸化、還元、加水分解等の
方法に付すことにより容易に実施することができる。

【００１６】化合物（II）は、次の反応工程に従い製造
することができる。

【００１７】

【化８】

【００１８】（式中、Ｗ、ＸおよびＹは前記と同義であ
る） 工程１ 化合物（II）は、後述する反応工程で得られる化合物
（Ｉ）を、還元剤の存在下、不活性な溶媒中で処理する
ことにより得ることができる。還元剤としては、１〜１
０当量のナトリウムハイドロサルファイト等が用いられ
る。反応溶媒としては、非プロトン性溶媒（例えば酢酸
エチル、テトラヒドロフラン等）、プロトン性溶媒（例
えばエタノール、メタノール等）、芳香族炭化水素（例
えばトルエン等）、ハロゲン化炭化水素（例えばクロロ
ホルム等）、低級脂肪酸（例えば酢酸等）、水等が単独
もしくは混合して使用される。反応は、０〜６０℃で行
い、１〜６時間で終了する。

【００１９】次に、化合物（Ｉ）の製造方法について説
明する。化合物（Ｉ）の製造中間体である化合物（IV）
は、次の反応工程に従い製造することができる。

【００２０】

【化９】

【００２１】（式中、Ｒ^1aaおよびＲ^1baはそれぞれＲ^1a
およびＲ^1bと同義であり、Ｒ^1abおよびＲ^1bbはそれぞれ
Ｒ^1aおよびＲ^1bと同義であり、Ｘ’はＸの定義の中のハ
ロゲンを表し、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素を表
し、Ｖは低級アルカノイルまたは置換もしくは非置換の
アロイルを表し、Ｘは前記と同義である）Ｖの定義にお
いて、アロイルとしては、例えばベンゾイル、ナフトイ
ル等があげられ、低級アルカノイルの低級アルキル部分
は前記低級アルキルと同義である。置換アロイルの置換
基としては、置換数１〜３の、例えば低級アルキル、低
級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、ハ
ロゲン等があげられ、低級アルキルおよび低級アルコキ
シ、低級アルコキシカルボニルのアルキル部分は前記低
級アルキルと同義である。

【００２２】原料化合物（IVａ）および（IVｂ）は、特
開平５−１０６４号公報に記載の方法またはそれに準じ
て得ることができる。

【００２３】工程２ 化合物（IVｃ）は、化合物（IVａ）あるいは化合物（IV
ｂ）とハロゲン化試薬とを、不活性な溶媒中で反応させ
ることにより得ることができる。ハロゲン化試薬として
は、１〜２０当量の臭素、三塩化ヨウ素等が用いられ
る。反応溶媒としては、非プロトン性溶媒（例えば酢酸
エチル、テトラヒドロフラン等）、芳香族炭化水素（例
えばトルエン等）、ハロゲン化炭化水素（例えばクロロ
ホルム等）等が単独もしくは混合して使用される。反応
は、０〜１００℃で行い、２〜２４時間で終了する。

【００２４】工程３ 化合物（IVｄ）は、化合物（IVａ）あるいは化合物（IV
ｂ）とアシル化試薬とを、塩基の存在下、不活性な溶媒
中で反応させることにより得ることができる。アシル化
試薬としては、１〜２０当量の無水酢酸、酢酸クロリ
ド、ベンゾイルクロリド等が用いられ、塩基としては、
１〜２００当量のトリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチル
アミノピリジン、ピリジン、キノリン等の三級アミン、
炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の水溶液等が用いられ
る。反応溶媒としては、非プロトン性溶媒（例えば酢酸
エチル、テトラヒドロフラン等）、芳香族炭化水素（例
えばトルエン等）、ハロゲン化炭化水素（例えばクロロ
ホルム等）、低級脂肪酸（例えば酢酸等）等が単独もし
くは混合して使用される。反応は、０〜８０℃で行い、
１〜４８時間で終了する。

【００２５】工程４ 化合物（IVｅ）は、工程３で得られる化合物（IVｄ）と
０．９〜５．０当量のＮ−ハロゲノサクシンイミドと
を、触媒存在下もしくは無触媒下、不活性な溶媒中で反
応させることにより得ることができる。Ｎ−ハロゲノサ
クシンイミドとしては、特にＮ−クロロサクシンイミ
ド、Ｎ−ブロモサクシンイミド等が好ましく用いられ
る。触媒としては、０．０１〜２．０当量の過酸化ベン
ゾイル、アゾビスイソブチロニトリル等が用いられる。
不活性溶媒としては、四塩化炭素が好適に使用される。
反応は、室温〜用いた溶媒の沸点で行い、０．５〜２４
時間で終了する。

【００２６】工程５ 化合物（IVｆ）は、工程４で得られる化合物（IVｅ）
を、酸の存在下、不活性な有機溶媒単独、あるいは水と
の混合溶媒中もしくは二層系溶媒中で処理することによ
り得ることができる。酸としては、１〜５０当量の塩
酸、臭化水素酸、硫酸等が用いられる。反応溶媒として
は、非プロトン性溶媒（例えば酢酸エチル、テトラヒド
ロフラン等）、プロトン性溶媒（例えばエタノール、メ
タノール等）、芳香族炭化水素（例えばトルエン等）、
ハロゲン化炭化水素（例えばクロロホルム等）、低級脂
肪酸（例えば酢酸等）等が単独もしくは混合して使用さ
れる。反応は、０〜１００℃で行い、０．１〜２４時間
で終了する。

【００２７】工程６ 化合物（IVｇ）は、工程４で得られる化合物（IVｅ）と
アミン類ＨＮＲ^1aa Ｒ ^1ba （式中、Ｒ^1aa およびＲ^1ba
は前記と同義である）またはその酸付加塩とを、必要に
より塩基存在下、不活性溶媒中もしくは無溶媒で反応さ
せることにより得ることができる。溶媒を使用しないと
き、アミン類は、１当量〜大過剰で溶媒を兼ねて使用す
ることもできる。

【００２８】アミン類の酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭
化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩等があげられる。以下の記載においても
同様である）を用いるとき、塩基としては、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム等の無機塩がアミン類の酸付加塩に対して当量用いら
れる。不活性溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール等が単独もし
くは混合して使用される。反応は、冷却から加熱下に行
われるが、０〜４０℃が好ましく、１〜２４時間で終了
する。

【００２９】工程７ 化合物（IVｈ）は、工程６で得られる化合物（IVｇ）と
アミン類ＨＮＲ^1ab Ｒ ^1bb （式中、Ｒ^1ab およびＲ^1bb
は前記と同義である）またはその酸付加塩から工程６の
方法に準じて得ることができる。ただし、反応温度は、
通常工程６よりも高温（好ましくは２０〜８０℃）を必
要とする。

【００３０】化合物（Ｉ）は、次の反応工程に従い製造
することができる。

【００３１】

【化１０】

【００３２】（式中、Ｚは水素またはハロゲンを表し、
Ｗ、ＸおよびＹは前記と同義である）Ｚの定義におい
て、ハロゲンは前記ハロゲンと同義である。

【００３３】工程８ 化合物（Ｉ）は、化合物（IVａ）、（IVｂ）または工程
２、５、６あるいは７で得られる化合物（IVｃ）、（IV
ｆ）、（IVｇ）または（IVｈ）と式（Ｖ）

【００３４】

【化１１】

【００３５】（式中、Ｒ^m は水素、ハロゲン、低級アル
キル、低級パーフルオロアルキルまたは低級アルコキシ
を表し、Ｒⁿ は低級アルキルまたは低級パーフルオロア
ルキルを表す。Ｒ^m およびＲⁿ の定義において、低級パ
ーフルオロアルキルのアルキル部分は前記低級アルキル
と同義であり、ハロゲン、低級アルキルおよび低級アル
コキシは前記と同義である）とを、水の存在下、不活性
溶媒中で反応させることにより得ることができる。

【００３６】化合物（Ｖ）は、化合物（IV）に対して２
〜１０当量用いられる。水は、化合物（IV）に対して１
〜１００当量用いられる。反応溶媒としては、非プロト
ン性溶媒（例えばアセトニトリル、酢酸エチル等）、プ
ロトン性溶媒（例えばエタノール、ペンタフルオロエタ
ノール等）、低級脂肪酸（例えば酢酸、トリフルオロ酢
酸等）等が単独もしくは混合して使用される。反応は、
０〜８０℃で行い、０．１〜８時間で終了する。

【００３７】上記製造法における中間体および目的化合
物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、
抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種カラムクロマト
グラフィー等に付して単離精製することができる。ま
た、中間体においては、特に単離することなく次の反応
に供することも可能である。化合物（II）は、それ自身
が最終化合物である場合もあるが、そうでない場合、例
えば特開平５−１０６４号公報に記載の方法またはそれ
に準じて、相当する化合物（II）から抗腫瘍活性を有す
る７，１０−ジヒドロキシピラゾロアクリドン誘導体
（II）を合成することができる。一例を次に示す。

【００３８】化合物（IIｉ）は、化合物（IIｆ）から、
次の反応工程に従い製造することができる。

【００３９】

【化１２】

【００４０】（式中、Ｒ^1aa、Ｒ^1ba、Ｒ^1ab、Ｒ^1bb、Ｈ
ａｌおよびＸ’は前記と同義である） 工程９ 化合物（IIｇ）は、工程１で得られる化合物（IIｆ）と
アミン類ＨＮＲ^1aaＲ^1ba （式中、Ｒ ^1aa およびＲ ^1ba は前
記と同義である）から工程６の方法に準じて得ることが
できる。

【００４１】工程１０ 化合物（IIｈ）は、工程９で得られる化合物（IIｇ）と
アミン類ＨＮＲ^1abＲ^1bb （式中、Ｒ ^1ab およびＲ ^1bb は前
記と同義である）から工程７の方法に準じて得ることが
できる。

【００４２】工程１１ 化合物（IIｉ）は、工程１０で得られる化合物（IIｈ）
を酸付加塩とした後、触媒存在下、不活性溶媒中で水素
添加して還元することにより得ることができる。触媒と
しては、パラジウム炭素、ラネーニッケル等が用いられ
る。不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、水等
が使用される。反応は、室温から加熱下に行われるが、
好ましくは４０〜６０℃で行い、１〜１０時間で終了す
る。

【００４３】以下に、本発明の実施例および参考例を示
す。

【００４４】

【実施例】

実施例１ ５，８−ジブロモ−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［４，
５，１−ｄｅ］アクリジン−６，７，１０−トリオン
［化合物（Ｉｂ−１）］ ５，８−ジブロモ−７−ヒドロキシ−２−メチル−６Ｈ
−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン
［化合物（IVｂ−１）］４０８mg（１．０mmol）を酢酸
（８ml）とトリフルオロ酢酸（１２ml）の混合溶媒に懸
濁し、これにジアセトキシヨードベンゼン９６６mg
（３．０mmol）および水０．２mlを添加した。この混合
物を５０℃に加熱し、３０分間攪拌した。室温まで冷却
後、減圧濃縮し、これにイソプロピルアルコール３０ml
を加えた。氷冷下１時間攪拌した後、濾取することによ
り、化合物（Ｉｂ−１）（３７０mg，０．８７７mmol，
８７．７％）を得た。

【００４５】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ ２．７
４（ｓ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．８１
（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．
１Hz，１Ｈ） ＥＩ−ＭＳ m/z ４２２，４２４，４２６（Ｍ⁺ ＋
２），Ｃ₁₅Ｈ₆ ⁷⁹ Ｂｒ₂ Ｎ ₂ Ｏ₃ ＝４２０．

【００４６】実施例２ ５，８−ジブロモ−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［４，
５，１−ｄｅ］アクリジン−６，７，１０−トリオン
［化合物（Ｉｂ−１）］ ジアセトキシヨードベンゼンの代わりにビス（トリフル
オロアセトキシ）ヨードベンゼン１．２９ｇを用いる以
外は実施例１と同様の操作をすることにより、化合物
（Ｉｂ−１）（３６２mg，０．８５８mmol，８５．８
％）を得た。

【００４７】実施例３ ５，８−ジブロモ−２−メチル−６Ｈ−ピラゾロ［４，
５，１−ｄｅ］アクリジン−６，７，１０−トリオン
［化合物（Ｉｂ−１）］ 参考例１で得られる化合物（IVｃ−１）１．０ｇ（２．
０５mmol）をアセトニトリル（２０ml）と水０．４０ml
の混合溶媒に懸濁し、これにビス（トリフルオロアセト
キシ）ヨードベンゼン４．４１ｇ（１０．３mmol）を添
加した。この混合物を６０℃に加熱し、１．５時間攪拌
した。室温まで冷却後、氷冷下１時間攪拌し、次いで濾
取することにより、化合物（Ｉｂ−１）（４１３mg，
０．９７８mmol，４７．７％）を得た。

【００４８】実施例４ ５，８−ジブロモ−２−ブロモメチル−６Ｈ−ピラゾロ
［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６，７，１０−トリ
オン［化合物（Ｉｆ−１）］ ５，８−ジブロモ−２−ブロモメチル−７−ヒドロキシ
−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６
−オン［化合物（IVｆ−１）］１００mg（０．２０５mm
ol）を酢酸（１．６ml）とトリフルオロ酢酸（２．４m
l）の混合溶媒に懸濁し、これにジアセトキシヨードベ
ンゼン１９８mg（０．６１５mmol）および水０．０５ml
を添加した。この混合物を４０℃に加熱し、３時間攪拌
した。室温まで冷却後、メタノール８mlでスラリーし、
次いで濾取することにより、化合物（Ｉｆ−１）（８
０．５mg，０．１６１mmol，７８．４％）を得た。

【００４９】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ ４．８
３（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．８９
（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．
２Hz，１Ｈ） ＥＩ−ＭＳ m/z ５００，５０２，５０４，５０６
（Ｍ⁺ ＋２），Ｃ₁₅Ｈ₅ ⁷⁹Ｂｒ₃ Ｎ₂ Ｏ₃ ＝４９８．

【００５０】実施例５ ２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］
アミノメチル−５，８−ジブロモ−７，１０−ジヒドロ
キシ−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン
−６−オン［化合物（IIｇ−１）］ 参考例５で得られる化合物（IVｇ−１）２７．８mg
（０．０５mmol）を酢酸（０．４ml）、トリフルオロ酢
酸（０．６ml）および水０．０１ml（０．５６mmol）の
混合溶媒に懸濁し、これにジアセトキシヨードベンゼン
４８．３mg（０．１５mmol）を添加した。この混合物を
４０℃に加熱し、３０分間攪拌した。室温まで冷却後、
クロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、次いで水で洗浄した。トリカルボニル体を単離する
ことなく、水１．０mlにナトリウムハイドロサルファイ
ト２７mg（０．１５mmol）を溶解した水溶液を添加し、
室温で２０分間攪拌した。水層を除いた後、クロロホル
ム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒；ク
ロロホルム）し、化合物（IIｇ−１）（１９．３mg，
０．０３４mmol，６７．５％）を得た。

【００５１】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ ２．７
８（ｔ，Ｊ＝５．２Hz，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝
５．３Hz，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），４．１２
（ｓ，２Ｈ），７．１９〜７．２６（ｍ，５Ｈ），７．
５２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１
Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），９．５１
（ｓ，１Ｈ），１３．２８（ｓ，１Ｈ） ＥＩ−ＭＳ m/z ５７１，５７３（Ｍ⁺ ），Ｃ₂₄Ｈ₁₉
⁷⁹Ｂｒ₂ Ｎ₃ Ｏ₄ ＝５７１．

【００５２】実施例６ ５，８−ジブロモ−７，１０−ジヒドロキシ−２−メチ
ル−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−
６−オン［化合物（IIｂ−１）］ 実施例１、実施例２または実施例３で得られた化合物
（Ｉｂ−１）１００mg（０．２３７mmol）をクロロホル
ム２０mlに溶解し、これに水１mlにナトリウムハイドロ
サルファイト１２６mg（０．７１１mmol）を溶解した水
溶液を添加し、室温で３０分間攪拌した。水層を除いた
後、クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮した。残渣をイソプロピルアルコール２．５mlでス
ラリーし、次いで濾取することにより、化合物（IIｂ−
１）（９１mg，０．２１５mmol，９０．７％）を得た。

【００５３】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ ２．７
９（ｓ，３Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．８０
（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．
２Hz，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），１３．３８
（ｓ，１Ｈ） ＥＩ−ＭＳ m/z ４２２，４２４，４２６（Ｍ⁺ ），
Ｃ₁₅Ｈ₈ ⁷⁹ Ｂｒ₂ Ｎ₂ Ｏ ₃ ＝４２２．

【００５４】実施例７ ５，８−ジブロモ−２−ブロモメチル−７，１０−ジヒ
ドロキシ−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリ
ジン−６−オン［化合物（IIｆ−１）］ 実施例４で得られた化合物（Ｉｆ−１）１００mg（０．
１９９mmol）をクロロホルム４５mlに溶解し、これに水
１mlにナトリウムハイドロサルファイト１０６mg（０．
６０mmol）を溶解した水溶液を添加し、室温で４時間攪
拌した。水層を除いた後、クロロホルム層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をイソプロピルア
ルコール５mlでスラリーし、次いで濾取することによ
り、化合物（IIｆ−１）（８４．６ｇ，０．１６８mmo
l，８４．５％）を得た。

【００５５】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ ４．８
５（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．８３
（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．
４Hz，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），１３．３３
（ｓ，１Ｈ） ＥＩ−ＭＳ m/z ５００，５０２，５０４，５０６
（Ｍ⁺ ），Ｃ₁₅Ｈ₇ ⁷⁹ Ｂｒ ₃ Ｎ₂ Ｏ₃ ＝５００．

【００５６】参考例１ ５，８，１０−トリブロモ−７−ヒドロキシ−２−メチ
ル−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−
６−オン［化合物（IVｃ−１）］ ５，８−ジブロモ−７−ヒドロキシ−２−メチル−６Ｈ
−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン
［化合物（IVｂ−１）］１０．０ｇ（２４．５mmol）を
クロロホルム（３００ml）に懸濁し、これに臭素３．８
ml（７８．５mmol）を添加し、室温で１０時間攪拌し
た。さらに氷冷下２時間攪拌した後、濾取することによ
り、化合物（IVｃ−１）（１１．１ｇ，２２．８mmol，
９２．９％）を得た。

【００５７】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ ２．７
０（ｓ，３Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，１
Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，１Ｈ），８．１６
（ｓ，１Ｈ） ＥＩ−ＭＳ m/z ４８４，４８６，４８８，４９０
（Ｍ⁺ ），Ｃ₁₅Ｈ⁷⁹Ｂｒ₃Ｎ₂ Ｏ₂ ＝４８４．

【００５８】参考例２ ７−アセトキシ−５，８−ジブロモ−２−メチル−６Ｈ
−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン
［化合物（IVｄ−１）］ ５，８−ジブロモ−７−ヒドロキシ−２−メチル−６Ｈ
−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン
［化合物（IVｂ−１）］６０．０ｇ（０．１４７mmol）
をジクロロエタン（４２０ml）およびピリジン（４７．
５ml）の混合溶媒に懸濁し、これに無水酢酸１１９ml
（１．１８mmol）および４−ジメチルアミノピリジン
３．６０ｇ（０．０３mmol）を添加した。この混合物を
還流状態まで加熱し、２時間攪拌した。室温まで冷却
し、さらに氷冷下２時間攪拌した後、濾取することによ
り、化合物（IVｄ−１）（５９．１ｇ，０．１３１mmo
l，８９．２％）を得た。

【００５９】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ ２．５
２（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），７．６４
（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．
２Hz，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ），
８．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ） ＥＩ−ＭＳ m/z ４４８，４５０，４５２（Ｍ⁺ ），
Ｃ₁₇Ｈ₁₀ ⁷⁹Ｂｒ₂ Ｎ₂ Ｏ ₃ ＝４４８．

【００６０】参考例３ ７−アセトキシ−５，８−ジブロモ−２−ブロモメチル
−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６
−オン［化合物（IVｅ−１）］ 参考例２で得られた化合物（IVｄ−１）２５．０ｇ（５
５．５mmol）、Ｎ−ブロモサクシンイミド２４．７６ｇ
（１３９mmol）およびアゾビスイソブチロニトリル２．
７３ｇ（１６．６mmol）の混合物を四塩化炭素１０００
ml中、６．５時間加熱還流下に攪拌した。反応液を減圧
濃縮後、ジクロロエタンによるリスラリー精製を２回繰
り返すことにより、化合物（IVｅ−１）（９．８３ｇ，
１８．６mmol，３３．５％）を得た。

【００６１】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ ２．５
２（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），７．７３
（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．
２Hz，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ），
８．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ） ＥＩ−ＭＳ m/z ５２６，５２８，５３０，５３２
（Ｍ⁺ ），Ｃ₁₇Ｈ₉ ⁷⁹ Ｂｒ ₃ Ｎ₂ Ｏ₃ ＝５２６．

【００６２】参考例４ ５，８−ジブロモ−２−ブロモメチル−７−ヒドロキシ
−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６
−オン［化合物（IVｆ−１）］ 参考例３で得られた化合物（IVｅ−１）１．６１ｇ
（３．０４mmol）を３０％臭化水素酸酢酸溶液２０mlに
加え、室温で５時間攪拌した。反応液にメタノール４０
mlを加え、析出した結晶を濾取することにより、化合物
（IVｆ−１）（１．４６ｇ，３．００mmol，９８．７
％）を得た。

【００６３】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ ４．８
３（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，１
Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），７．８８
（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．
３Hz，１Ｈ），１３．９７（ｓ，１Ｈ） ＥＩ−ＭＳ m/z ４８４，４８６，４８８，４９０
（Ｍ⁺ ），Ｃ₁₅Ｈ₇ ⁷⁹ Ｂｒ ₃ Ｎ₂ Ｏ₂ ＝４８４．

【００６４】参考例５ ２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］
アミノメチル−５，８−ジブロモ−７−ヒドロキシ−６
Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オ
ン［化合物（IVｇ−１）］ 参考例３で得られた化合物（IVｅ−１）７．５６ｇ（１
３．２mmol）をクロロホルム９５mlおよびメタノール１
９mlの混合溶媒に懸濁し、これにＮ−ベンジルエタノー
ルアミン４．９１ml（３４．６mmol）を加え、４０℃に
加熱し、８時間攪拌した。不溶物を濾過後、反応液を水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒；
クロロホルム：メタノール＝１０：１）し、化合物（IV
ｇ−１）（０．７３ｇ，１．２２mmol，９．２％）を得
た。

【００６５】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ ２．３
８（ｂｒ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．３Hz，２
Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），
４．０８（ｓ，２Ｈ），７．１９〜７．２８（ｍ，５
Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，１Ｈ），７．６５
（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．
２Hz，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，１Ｈ），
１３．９９（ｓ，１Ｈ） ＥＩ−ＭＳ m/z ５５５，５５７，５５９（Ｍ⁺ ），
Ｃ₂₄Ｈ₁₉ ⁷⁹Ｂｒ₂ Ｎ₃ Ｏ ₃ ＝５５５．

【００６６】参考例６ ２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）］
アミノメチル−５，８−ジブロモ−７，１０−ジヒドロ
キシ−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン
−６−オン［化合物（IIｇ−１）］ 実施例７で得られた化合物（IIｆ−１）６．４ｇ（１
２．７mmol）を用いる以外は参考例５と同様の操作をす
ることにより、化合物（IIｇ−１）（２．０ｇ，３．５
mmol，２７．６％）を得た。

【００６７】参考例７ ５−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（Ｎ’−ベンジル−３−アミ
ノプロピル）］アミノ−２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）］アミノメチル−８−ブロモ−
７，１０−ジヒドロキシ−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１
−ｄｅ］アクリジン−６−オン［化合物（IIｈ−１）］ 参考例６または実施例５で得られた化合物（IIｇ−１）
２．０ｇ（３．５mmol）をクロロホルム２００mlに溶解
し、これにＮ，Ｎ’−ジベンジル−１，３−プロパンジ
アミン８．８８ｇ（３５mmol）を加え、還流状態まで加
熱し、１０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝４：１）し、化合物（IIｈ−
１）を得た。これを２Ｎ塩酸４mlおよびメタノール６０
mlの混合溶媒に溶解した後、イソプロピルアルコール５
０mlを加え、析出した結晶を濾取することにより、化合
物（IIｈ−１）の２塩酸塩（１．９ｇ，２．３mmol，６
５．７％）を得た。

【００６８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ ２．１
４（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．３Hz，２
Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），
３．７０（ｔ，Ｊ＝５．３Hz，２Ｈ），３．７７（ｓ，
２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２
Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．
２Hz，１Ｈ），７．０７〜７．３７（ｍ，１５Ｈ），
７．５２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，
１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ） ＳＩＭＳ−ＭＳ m/z ７４６，７４８（Ｍ⁺ ＋１），
Ｃ₄₁Ｈ₄₀ ⁷⁹ＢｒＮ₅ Ｏ₄＝７４５．

【００６９】参考例８ ５−［Ｎ−（３−アミノプロピル）］アミノ−７，１０
−ジヒドロキシ−２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）］アミノメチル−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄ
ｅ］アクリジン−６−オン［化合物（IIｉ−１）］ 参考例７で得られた化合物（IIｈ−１）１００mg（０．
１２mmol）を０．６Ｎ塩酸１mlおよびジメチルホルムア
ミド１mlの混合溶媒に溶解し、これに１０％パラジウム
炭素２０mgを加え、水素気流下６０℃に加熱し、８時間
攪拌した。１０％パラジウム炭素を濾過後、イソプロパ
ノール３０mlを添加し攪拌した。析出した結晶を濾取す
ることにより、化合物（IIｉ−１）の２塩酸塩（４６m
g，０．０９８mmol，８１．６％）を得た。

【００７０】¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ １．９
９（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．９Hz，２Ｈ），２．９２
（ｔ，Ｊ＝７．１Hz，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝５．
３Hz，２Ｈ），３．６７〜３．７３（ｍ，４Ｈ），４．
７２（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｂｒｓ．，１Ｈ），６．
７９（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝
９．３Hz，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，１
Ｈ），８．０７（ｂｒｓ．，３Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ
＝９．３Hz，１Ｈ），９．３２（ｔ，Ｊ＝６．２Hz，１
Ｈ），９．６０（ｂｒｓ．，１Ｈ），９．７２（ｓ，１
Ｈ），１３．０４（ｓ，１Ｈ） ＦＡＢ−ＭＳ m/z ３９８（Ｍ⁺ ＋１），Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｎ
₅ Ｏ₄ ＝３９７．

【００７１】

【発明の効果】本発明により、優れた抗腫瘍活性を有す
る７，１０−ジヒドロキシピラゾロアクリドン誘導体お
よびその合成中間体として有用な７，１０−ジヒドロキ
シピラゾロアクリドン誘導体の製造法、およびその中間
体である新規ピラゾロアクリジン−６，７，１０−トリ
オン誘導体が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 審査官 上條 のぶよ (56)参考文献 特開 平５−1064（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−76878（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 471/00 - 471/22 A61K 31/00 - 31/80 A61P 35/00 - 35/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、Ｘは水素またはハロゲンを表し、ＷおよびＹは
   同一または異なって水素、ハロゲンまたは−ＮＲ^1aＲ^1b
   ［式中、Ｒ^1aおよびＲ^1bは同一または異なって水素、低
   級アルキル、アラルキル、置換アラルキル（該置換アラ
   ルキルのアリール部分の置換基は、低級アルキル、低級
   アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ニトロまたは
   ハロゲンである）、−（ＣＨ₂）_p−Ａ［式中、ｐは１〜
   ６の整数を表し、Ａはヒドロキシ、低級アルコキシまた
   は−ＮＲ^2aＲ^2b［式中、Ｒ^2aおよびＲ^2bは同一または異
   なって水素、低級アルキル、アラルキル、置換アラルキ
   ル（該置換アラルキルのアリール部分の置換基は、低級
   アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニ
   ル、ニトロまたはハロゲンである）または−（ＣＨ₂）_m
   −Ｂ［式中、ｍは１〜６の整数を表し、Ｂはヒドロキ
   シ、低級アルコキシまたは−ＮＲ^3aＲ^3b（式中、Ｒ^3aお
   よびＲ^3bは同一または異なって水素または低級アルキル
   を表す）を表す］を表すか、Ｒ^2aとＲ^2bが一緒になって
   隣接する窒素原子を含んで形成される複素環基を表す］
   を表す］または−ＣＨ［（ＣＨ₂）_nＯＨ］₂（式中、ｎ
   は１〜５の整数を表す）を表す］を表す｝で表されるピ
   ラゾロアクリジン−６，７，１０−トリオン誘導体を還
   元することを特徴とする、一般式（II） 【化２】 （式中、Ｗ、ＸおよびＹは前記と同義である）で表され
   る７，１０−ジヒドロキシピラゾロアクリドン誘導体の
   製造法。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ） 【化３】 （式中、Ｗ、ＸおよびＹは前記と同義である）で表され
   るピラゾロアクリジン−６，７，１０−トリオン誘導
   体。