JP2931458B2 - ８−クロロキノロン誘導体の製法 - Google Patents
８−クロロキノロン誘導体の製法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、強い抗菌活性と高い安
全性を兼ね備えたニューキノロン系の合成抗菌薬として
期待される化合物の製造法に関するものである。
全性を兼ね備えたニューキノロン系の合成抗菌薬として
期待される化合物の製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】式ＩＩ （式中のＲ１、Ｒ２及びＸの定義は後述する。）で表わ
される８−クロロ−７−置換−１−（２−フルオロシク
ロプロピル）−４−キノロン誘導体（以下、化合物ＩＩ
という。）は抗菌剤として有用な化合物として期待され
ている（特開平２−２３１４７５号公報参照）。従来、
この化合物の合成は３−クロロ−２，４，５−トリフル
オロ安息香酸を原料としておこなっていた。
される８−クロロ−７−置換−１−（２−フルオロシク
ロプロピル）−４−キノロン誘導体（以下、化合物ＩＩ
という。）は抗菌剤として有用な化合物として期待され
ている（特開平２−２３１４７５号公報参照）。従来、
この化合物の合成は３−クロロ−２，４，５−トリフル
オロ安息香酸を原料としておこなっていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】この３−クロロ−２，
４，５−トリフルオロ安息香酸はその合成が比較的困難
なために、純度の高い該化合物を得ることが比較的困難
であり、従って該化合物を工業原料とすることは経済面
で得策でなかった。
４，５−トリフルオロ安息香酸はその合成が比較的困難
なために、純度の高い該化合物を得ることが比較的困難
であり、従って該化合物を工業原料とすることは経済面
で得策でなかった。
【０００４】そこで本発明者は、式ＩＩで表わされる化
合物のより経済効率が高くかつ操作が簡便な製造方法の
開発を鋭意研究した。その結果、８位が水素置換である
式Ｉで表わされるキノロン誘導体に対して塩素化を行う
ことでこの目的が達成でき、目的の８−クロロキノロン
誘導体を簡便かつ収率よく得る方法を開発することに成
功した。即ち、式Ｉで表わされる化合物（以下、化合物
Ｉという。）に、塩化スルフリル、次亜塩素酸ナトリウ
ム、Ｎ−クロロコハク酸イミド、塩素あるいは式ＩＩＩ Ｒ３ＯＣｌ ＩＩＩ （式中、Ｒ３は、 １．ニトロ基もしくはハロゲン原子を有することもある
フェニル基と炭素数１から６のアルキレン基とから構成
されるフェニルアルキル基、または ２．炭素数１から６のアルキル基 を表す。）で表わされる次亜塩素酸エステル等の塩素化
剤を反応させる方法がこの目的にかなうものであること
を見い出したのである。
合物のより経済効率が高くかつ操作が簡便な製造方法の
開発を鋭意研究した。その結果、８位が水素置換である
式Ｉで表わされるキノロン誘導体に対して塩素化を行う
ことでこの目的が達成でき、目的の８−クロロキノロン
誘導体を簡便かつ収率よく得る方法を開発することに成
功した。即ち、式Ｉで表わされる化合物（以下、化合物
Ｉという。）に、塩化スルフリル、次亜塩素酸ナトリウ
ム、Ｎ−クロロコハク酸イミド、塩素あるいは式ＩＩＩ Ｒ３ＯＣｌ ＩＩＩ （式中、Ｒ３は、 １．ニトロ基もしくはハロゲン原子を有することもある
フェニル基と炭素数１から６のアルキレン基とから構成
されるフェニルアルキル基、または ２．炭素数１から６のアルキル基 を表す。）で表わされる次亜塩素酸エステル等の塩素化
剤を反応させる方法がこの目的にかなうものであること
を見い出したのである。
【０００５】とりわけ本発明者らは、これらの塩素化剤
のうち次亜塩素酸エステルを用いる塩素化方法が、化合
物Ｉの７位の複素環置換基がさらにアミノ基で置換され
ている誘導体でも、このアミノ基を保護しなくとも収率
や生成物の純度が低下することなしに目的物が得られる
こと見い出した。即ち、次亜塩素酸エステルを用いる塩
素化反応によれば複素環置換基のアミノ基を保護しなく
ともよいので、アミノ基の保護基の導入と脱離の２工程
を省略して工程数を減少させることができること、そし
て保護基を要する場合で必要となる保護基の導入と脱離
の際の副反応の発生に伴う収率や生成物の純度の低下を
防ぐことに成功したのである。
のうち次亜塩素酸エステルを用いる塩素化方法が、化合
物Ｉの７位の複素環置換基がさらにアミノ基で置換され
ている誘導体でも、このアミノ基を保護しなくとも収率
や生成物の純度が低下することなしに目的物が得られる
こと見い出した。即ち、次亜塩素酸エステルを用いる塩
素化反応によれば複素環置換基のアミノ基を保護しなく
ともよいので、アミノ基の保護基の導入と脱離の２工程
を省略して工程数を減少させることができること、そし
て保護基を要する場合で必要となる保護基の導入と脱離
の際の副反応の発生に伴う収率や生成物の純度の低下を
防ぐことに成功したのである。
【０００６】即ち、本発明者は目的物の収率、純度とも
に良好で、かつ、簡便に８−クロロキノロン誘導体が得
られることを見いだし本発明を完成した。
に良好で、かつ、簡便に８−クロロキノロン誘導体が得
られることを見いだし本発明を完成した。
【０００７】
【発明の構成】すなわち本発明は、式Ｉ （式中、Ｒ１は １．水素原子、 ２．炭素数１から６のアルキル基、または ３．ニトロ基、炭素数１から６のアルコキシ基もしくは
ハロゲン原子を有することもあるフェニル基と炭素数１
から６のアルキレン基とから構成されるフェニルアルキ
ル基を表わし、Ｒ２は４員環から８員環の大きさで、１
または２の窒素原子を環構造の構成成分として含む飽和
の複素環置換基を表わし、この複素環置換基はさらに酸
素原子または硫黄原子を環構造の構成成分として含んで
いてもよく、さらにこの複素環置換基は、 １．アミノ基、 ２．炭素数１から６のアルキル基を含むモノもしくはジ
アルキルアミノ基、 ３．炭素数２から７のアルキルカルボニルアミノ基、 ４．炭素数２から７のアルキルオキシカルボニルアミノ
基、 ５．炭素数２から７のハロゲノアルキルカルボニル基、 ６．炭素数２から７のハロゲノアルキルオキシカルボニ
ルアミノ基、 ７．ニトロ基もしくはハロゲン原子を有することもある
フェニル基を有するフェニルアルキルオキシカルボニル
アミノ基、 ８．炭素数１から６のアルキル基、 ９．炭素数２から５のアルキレン基（複素環置換基の環
構造を形成する炭素原子と結合してスピロ環系を形成す
る。）、 １０．ハロゲン原子、及び １１．炭素数１から６のアルコキシ基 からなる置換基の群から選ばれる１以上の置換基が置換
していてもよく、Ｘ はハロゲン原子を表わす。）で表
わされる化合物に対して塩素化剤を反応させることを特
徴とする式ＩＩ （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記の定義に等しい。）で
表わされる８−クロロキノロン誘導体の製法に関し、そ
して、塩素化剤が塩化スルフリル、過塩素酸ナトリウ
ム、Ｎ−クロロコハク酸イミド、塩素および式ＩＩＩ Ｒ３ＯＣｌ ＩＩＩ （式中、Ｒ３は、 １．ニトロ基もしくはハロゲン原子を有することもある
フェニル基と炭素数１から６のアルキレン基とから構成
されるフェニルアルキル基、または ２．炭素数１から６のアルキル基 を表す。） で表わされる次亜塩素酸エステルからなる群から選ばれ
る塩素化剤である上記の製法に関し、また、上記の式Ｉ
ＩＩの化合物のＲ３がイソプロピル基、第三級ブチル基
またはベンジル基である上記の製法に関し、さらに、上
記の式ＩＩＩの化合物のＲ３が第三級ブチル基である上
記の製法に関し、そして、式ＩおよびＩＩのＲ２が７−
アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル
基である上記の製法に関し、また、式ＩおよびＩＩのＲ
２が３−アミノピロリジニル基である上記の製法に関
し、また、式ＩＩの化合物が７−［７−アミノ−５−ア
ザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−クロロ
−６−フルオロ−１−（１，２−シス−２−フルオロシ
クロプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボン酸またはそのエステルである上記の製
法に関し、さらに、式ＩＩの化合物が７−［３−（Ｓ）
−アミノピロリジニル］−８−クロロ−６−フルオロ−
１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸またはそのエステルである上記の製法に関し、そし
て、７−［７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプ
タン−５−イル］−６−フルオロ−１−（１，２−シス
−２−フルオロシクロプロピル）−４−オキソ−１，４
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはそのエステ
ルに次亜塩素酸第三級ブチルを反応させることを特徴と
する７−［７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプ
タン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−
（１，２−シス−２−フルオロシクロプロピル）−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸ま
たはそのエステルの製法に関し、また、７−［７−
（Ｓ）−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−
５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２
−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸またはそのエステルに
次亜塩素酸第三級ブチルを反応させることを特徴とする
７−［７−（Ｓ）−アミノ−５−アザスピロ［２．４］
ヘプタン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１
−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸またはそのエステルの製法に関する。
ハロゲン原子を有することもあるフェニル基と炭素数１
から６のアルキレン基とから構成されるフェニルアルキ
ル基を表わし、Ｒ２は４員環から８員環の大きさで、１
または２の窒素原子を環構造の構成成分として含む飽和
の複素環置換基を表わし、この複素環置換基はさらに酸
素原子または硫黄原子を環構造の構成成分として含んで
いてもよく、さらにこの複素環置換基は、 １．アミノ基、 ２．炭素数１から６のアルキル基を含むモノもしくはジ
アルキルアミノ基、 ３．炭素数２から７のアルキルカルボニルアミノ基、 ４．炭素数２から７のアルキルオキシカルボニルアミノ
基、 ５．炭素数２から７のハロゲノアルキルカルボニル基、 ６．炭素数２から７のハロゲノアルキルオキシカルボニ
ルアミノ基、 ７．ニトロ基もしくはハロゲン原子を有することもある
フェニル基を有するフェニルアルキルオキシカルボニル
アミノ基、 ８．炭素数１から６のアルキル基、 ９．炭素数２から５のアルキレン基（複素環置換基の環
構造を形成する炭素原子と結合してスピロ環系を形成す
る。）、 １０．ハロゲン原子、及び １１．炭素数１から６のアルコキシ基 からなる置換基の群から選ばれる１以上の置換基が置換
していてもよく、Ｘ はハロゲン原子を表わす。）で表
わされる化合物に対して塩素化剤を反応させることを特
徴とする式ＩＩ （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記の定義に等しい。）で
表わされる８−クロロキノロン誘導体の製法に関し、そ
して、塩素化剤が塩化スルフリル、過塩素酸ナトリウ
ム、Ｎ−クロロコハク酸イミド、塩素および式ＩＩＩ Ｒ３ＯＣｌ ＩＩＩ （式中、Ｒ３は、 １．ニトロ基もしくはハロゲン原子を有することもある
フェニル基と炭素数１から６のアルキレン基とから構成
されるフェニルアルキル基、または ２．炭素数１から６のアルキル基 を表す。） で表わされる次亜塩素酸エステルからなる群から選ばれ
る塩素化剤である上記の製法に関し、また、上記の式Ｉ
ＩＩの化合物のＲ３がイソプロピル基、第三級ブチル基
またはベンジル基である上記の製法に関し、さらに、上
記の式ＩＩＩの化合物のＲ３が第三級ブチル基である上
記の製法に関し、そして、式ＩおよびＩＩのＲ２が７−
アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル
基である上記の製法に関し、また、式ＩおよびＩＩのＲ
２が３−アミノピロリジニル基である上記の製法に関
し、また、式ＩＩの化合物が７−［７−アミノ−５−ア
ザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−クロロ
−６−フルオロ−１−（１，２−シス−２−フルオロシ
クロプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボン酸またはそのエステルである上記の製
法に関し、さらに、式ＩＩの化合物が７−［３−（Ｓ）
−アミノピロリジニル］−８−クロロ−６−フルオロ−
１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸またはそのエステルである上記の製法に関し、そし
て、７−［７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプ
タン−５−イル］−６−フルオロ−１−（１，２−シス
−２−フルオロシクロプロピル）−４−オキソ−１，４
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはそのエステ
ルに次亜塩素酸第三級ブチルを反応させることを特徴と
する７−［７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプ
タン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−
（１，２−シス−２−フルオロシクロプロピル）−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸ま
たはそのエステルの製法に関し、また、７−［７−
（Ｓ）−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−
５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２
−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸またはそのエステルに
次亜塩素酸第三級ブチルを反応させることを特徴とする
７−［７−（Ｓ）−アミノ−５−アザスピロ［２．４］
ヘプタン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１
−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸またはそのエステルの製法に関する。
【０００８】本発明の塩素化方法について以下に説明す
る。
る。
【０００９】本発明の方法で使用できる塩素化剤として
は塩化スルフリル、過塩素酸ナトリウム、Ｎ−クロロコ
ハク酸イミド、塩素および次亜塩素酸エステルを用いる
ことができる。このうち次亜塩素酸エステルを使用する
際には次式で表わされるものを使用することができる。
は塩化スルフリル、過塩素酸ナトリウム、Ｎ−クロロコ
ハク酸イミド、塩素および次亜塩素酸エステルを用いる
ことができる。このうち次亜塩素酸エステルを使用する
際には次式で表わされるものを使用することができる。
【００１０】Ｒ３ＯＣｌ （式中、Ｒ３は、 １．ニトロ基もしくはハロゲン原子を有することもある
フェニル基と炭素数１から６のアルキレン基とから構成
されるフェニルアルキル基、または ２．炭素数１から６のアルキル基を表す。）
フェニル基と炭素数１から６のアルキレン基とから構成
されるフェニルアルキル基、または ２．炭素数１から６のアルキル基を表す。）
【００１１】即ち、使用する次亜塩素酸エステルとして
は、アルキルエステルあるいはフェニルアルキルエステ
ルを用いればよい。アルキルエステルとしては炭素数１
から６のアルキル基からなるものがよく、例えばノルマ
ルプロピルあるいはイソプロピルプロピル等のプロピル
エステル類、ノルマルブチル、イソブチル、第二級ブチ
ルあるいは第三級ブチル等のブチルエステル類を挙げる
ことができる。これらのうちでは第三級ブチルエステル
がよい。
は、アルキルエステルあるいはフェニルアルキルエステ
ルを用いればよい。アルキルエステルとしては炭素数１
から６のアルキル基からなるものがよく、例えばノルマ
ルプロピルあるいはイソプロピルプロピル等のプロピル
エステル類、ノルマルブチル、イソブチル、第二級ブチ
ルあるいは第三級ブチル等のブチルエステル類を挙げる
ことができる。これらのうちでは第三級ブチルエステル
がよい。
【００１２】また、フェニルアルキルエステルとしては
ベンジルエステルが代表的なものであるが、さらにこの
ベンジルエステルにおいてはそのフェニル基はハロゲン
原子とりわけ塩素原子もしくはニトロ基等の置換基を１
以上有していてもよい。
ベンジルエステルが代表的なものであるが、さらにこの
ベンジルエステルにおいてはそのフェニル基はハロゲン
原子とりわけ塩素原子もしくはニトロ基等の置換基を１
以上有していてもよい。
【００１３】これらの次亜塩素酸エステル類は通常の方
法によって合成できる。即ち、アルコール類を次亜塩素
酸塩類とを反応させるか、あるいは水酸化ナトリウム等
の水酸化アルカリとアルコール類との混合物に塩素を作
用させればよい。
法によって合成できる。即ち、アルコール類を次亜塩素
酸塩類とを反応させるか、あるいは水酸化ナトリウム等
の水酸化アルカリとアルコール類との混合物に塩素を作
用させればよい。
【００１４】本発明の方法のうちの次亜塩素酸エステル
を使用する方法によれば、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの
置換基Ｒ２がさらにアミノ基を置換基として有する場合
でもこのアミノ基は保護しなくとも、収率よく、かつ純
度よく塩素化が進行する。しかし、このアミノ基は保護
されていても次亜塩素酸エステル類を用いる塩素化が進
行する。
を使用する方法によれば、化合物Ｉまたは化合物ＩＩの
置換基Ｒ２がさらにアミノ基を置換基として有する場合
でもこのアミノ基は保護しなくとも、収率よく、かつ純
度よく塩素化が進行する。しかし、このアミノ基は保護
されていても次亜塩素酸エステル類を用いる塩素化が進
行する。
【００１５】一方、次亜塩素酸エステル以外の塩素化剤
を使用する場合には保護されたアミノ基である方が好ま
しい場合が多い。この際に使用できる保護基としては例
えば、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニ
ル基、ハロゲノアルキルカルボニル基、ハロゲノアルキ
ルオキシカルボニル基あるいはニトロ基もしくはハロゲ
ン原子で置換されていてもよいフェニル基を有するフェ
ニルアルキルオキシカルボニル基を挙げることができ
る。さらに詳しくは、アセチル基、クロロアセチル基、
２，２，２−トリクロロエチルオキカルボニル基、ｐ−
ニトロベンジルオキカルボニル基、ｐ−クロロベンジル
オキシカルボニル基を挙げることができる。
を使用する場合には保護されたアミノ基である方が好ま
しい場合が多い。この際に使用できる保護基としては例
えば、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニ
ル基、ハロゲノアルキルカルボニル基、ハロゲノアルキ
ルオキシカルボニル基あるいはニトロ基もしくはハロゲ
ン原子で置換されていてもよいフェニル基を有するフェ
ニルアルキルオキシカルボニル基を挙げることができ
る。さらに詳しくは、アセチル基、クロロアセチル基、
２，２，２−トリクロロエチルオキカルボニル基、ｐ−
ニトロベンジルオキカルボニル基、ｐ−クロロベンジル
オキシカルボニル基を挙げることができる。
【００１６】本発明に係る化合物Ｉまたは化合物ＩＩの
置換基Ｒ２は以下のものを表わす。すなわち、Ｒ２は複
素環置換基であるが、いわゆる環状アミノ基を意味す
る。環状アミノ基とは環状アミン類から導かれた置換基
であり、環状アミンとは脂環式化合物の環状構造を構成
している炭素原子が窒素原子に置き換わって生ずる構造
を有する化合物である。化合物ＩまたはＩＩにおける環
状アミノ基の環の大きさは４員環から７員環が好まし
く、特に５員環または６員環が好ましい。またオキサゾ
リジン、モルホリン、チアゾリジン、チオモルホリン、
イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジンの如く環の
構成原子として酸素原子、硫黄原子または複数の窒素原
子を含んでもよい。環状アミノ基としては、ピロリジン
類及びピペラジン類が特に好ましい。
置換基Ｒ２は以下のものを表わす。すなわち、Ｒ２は複
素環置換基であるが、いわゆる環状アミノ基を意味す
る。環状アミノ基とは環状アミン類から導かれた置換基
であり、環状アミンとは脂環式化合物の環状構造を構成
している炭素原子が窒素原子に置き換わって生ずる構造
を有する化合物である。化合物ＩまたはＩＩにおける環
状アミノ基の環の大きさは４員環から７員環が好まし
く、特に５員環または６員環が好ましい。またオキサゾ
リジン、モルホリン、チアゾリジン、チオモルホリン、
イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジンの如く環の
構成原子として酸素原子、硫黄原子または複数の窒素原
子を含んでもよい。環状アミノ基としては、ピロリジン
類及びピペラジン類が特に好ましい。
【００１７】この環状アミノ基は置換基を有していても
よく、この置換基としては置換基を有することもあるア
ミノ基、置換基を有することもあるアミノアルキル基、
５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ルメチル基あるいは水酸基などの極性基、また炭素数１
から６の直鎖状、分枝状あるいは環状のアルキル基、炭
素数２から５のアルキレン基を挙げることができる。ま
た極性基の場合は炭素数１から６のアルキル鎖を介して
環状アミノ基に結合してもよい。ここでアミノ基の置換
基としては例えばアルキル基やアシル基、そしてアルキ
ルオキシカルボニル基等を挙げることができる。なお、
環状アミノ基が置換基を有する場合には立体異性関係と
なる複数の立体構造の存在する環状アミノ基となる。上
記の極性基としては、無置換のアミノ基、アミノメチル
基、１−アミノエチル基及び水酸基が特に好ましい。
よく、この置換基としては置換基を有することもあるア
ミノ基、置換基を有することもあるアミノアルキル基、
５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ルメチル基あるいは水酸基などの極性基、また炭素数１
から６の直鎖状、分枝状あるいは環状のアルキル基、炭
素数２から５のアルキレン基を挙げることができる。ま
た極性基の場合は炭素数１から６のアルキル鎖を介して
環状アミノ基に結合してもよい。ここでアミノ基の置換
基としては例えばアルキル基やアシル基、そしてアルキ
ルオキシカルボニル基等を挙げることができる。なお、
環状アミノ基が置換基を有する場合には立体異性関係と
なる複数の立体構造の存在する環状アミノ基となる。上
記の極性基としては、無置換のアミノ基、アミノメチル
基、１−アミノエチル基及び水酸基が特に好ましい。
【００１８】また、アルキル基としてはメチル基、エチ
ル基及びプロピル基類を挙げることができ、これらはｇ
ｅｍ−ジメチル基及びｇｅｍ−ジエチル基の様な結合様
式となってもよい。さらに炭素数２から５のアルキレン
基が環状アミノ基の炭素原子と結合してスピロ環系であ
る環状アミノ基を構成するのも好ましい。また４から７
員環の環状アミン架橋されてビシクロ環状となっていて
もよい。
ル基及びプロピル基類を挙げることができ、これらはｇ
ｅｍ−ジメチル基及びｇｅｍ−ジエチル基の様な結合様
式となってもよい。さらに炭素数２から５のアルキレン
基が環状アミノ基の炭素原子と結合してスピロ環系であ
る環状アミノ基を構成するのも好ましい。また４から７
員環の環状アミン架橋されてビシクロ環状となっていて
もよい。
【００１９】これらの環状アミノ基、特にアミノ基で置
換されたもの、あるいは第２の窒素原子を有するものと
しては次の構造式のものを例示することが出来る。
換されたもの、あるいは第２の窒素原子を有するものと
しては次の構造式のものを例示することが出来る。
【００２０】式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ
８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立し
て水素原子または炭素数１から６のアルキル基を意味
し、またＲ１２とＲ１３とは互いに結合して炭素数２か
ら５のアルキレン基となって、３から６員環を形成して
もよい。
８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立し
て水素原子または炭素数１から６のアルキル基を意味
し、またＲ１２とＲ１３とは互いに結合して炭素数２か
ら５のアルキレン基となって、３から６員環を形成して
もよい。
【００２１】これらの置換基の具体例としては、３−ア
ミノピロリジニル基、３−メチルアミノピロリジニル
基、３−ジメチルアミノピロリジニル基、３−エチルア
ミノピロリジニル基、３−プロピルアミノピロリジニル
基、３−イソプロピルアミノピロリジニル基、３−アミ
ノ−４−メチルピロリジニル基、４−アミノ−２−メチ
ルピロリジニル基、４−アミノ−２，３−ジメチルピロ
リジニル基、３−メチルアミノ−４−メチルピロリジニ
ル基、４−メチルアミノ−２−メチルピロリジニル基、
４−メチルアミノ−２，３−ジメチルピロリジニル基、
３−ジメチルアミノ−４−メチルピロリジニル基、４−
ジメチルアミノ−２−メチルピロリジニル基、４−ジメ
チルアミノ−２，３−ジメチルピロリジニル基、３−メ
チルピペラジニル基、４−メチルピペラジニル基、３，
４−ジメチルピペラジニル基、３，５−ジメチルピペラ
ジニル基、３，４，５−トリメチルピペラジニル基、４
−エチル−３，５−ジメチルピペラジニル基、４−イソ
プロピル−３，５−ジメチルピペラジニル基、３−アミ
ノメチルピロリジニル基、３−メチルアミノメチルピロ
リジニル基、３−（１−アミノ）エチルピロリジニル
基、３−（１−メチルアミノ）エチルピロリジニル基、
３−（１−エチルアミノ）エチルピロリジニル基、３−
（１−アミノ）プロピルピロリジニル基、３−（１−メ
チルアミノ）プロピルピロリジニル基、３−アミノピロ
リジニル基、４−アミノ−３，３−ジメチルピロリジニ
ル基、７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
−５−イル基、８−アミノ−６−アザスピロ［３．４］
オクタン−６−イル基、１，４−ジアザビシクロ［３．
２．１］オクタン−４−イル基、３，８−ジアザビシク
ロ［３．２．１］オクタン−３−イル基、８−メチル−
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−
イル基、８−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．
２．１］オクタン−３−イル基等を挙げることができ
る。
ミノピロリジニル基、３−メチルアミノピロリジニル
基、３−ジメチルアミノピロリジニル基、３−エチルア
ミノピロリジニル基、３−プロピルアミノピロリジニル
基、３−イソプロピルアミノピロリジニル基、３−アミ
ノ−４−メチルピロリジニル基、４−アミノ−２−メチ
ルピロリジニル基、４−アミノ−２，３−ジメチルピロ
リジニル基、３−メチルアミノ−４−メチルピロリジニ
ル基、４−メチルアミノ−２−メチルピロリジニル基、
４−メチルアミノ−２，３−ジメチルピロリジニル基、
３−ジメチルアミノ−４−メチルピロリジニル基、４−
ジメチルアミノ−２−メチルピロリジニル基、４−ジメ
チルアミノ−２，３−ジメチルピロリジニル基、３−メ
チルピペラジニル基、４−メチルピペラジニル基、３，
４−ジメチルピペラジニル基、３，５−ジメチルピペラ
ジニル基、３，４，５−トリメチルピペラジニル基、４
−エチル−３，５−ジメチルピペラジニル基、４−イソ
プロピル−３，５−ジメチルピペラジニル基、３−アミ
ノメチルピロリジニル基、３−メチルアミノメチルピロ
リジニル基、３−（１−アミノ）エチルピロリジニル
基、３−（１−メチルアミノ）エチルピロリジニル基、
３−（１−エチルアミノ）エチルピロリジニル基、３−
（１−アミノ）プロピルピロリジニル基、３−（１−メ
チルアミノ）プロピルピロリジニル基、３−アミノピロ
リジニル基、４−アミノ−３，３−ジメチルピロリジニ
ル基、７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
−５−イル基、８−アミノ−６−アザスピロ［３．４］
オクタン−６−イル基、１，４−ジアザビシクロ［３．
２．１］オクタン−４−イル基、３，８−ジアザビシク
ロ［３．２．１］オクタン−３−イル基、８−メチル−
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−
イル基、８−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．
２．１］オクタン−３−イル基等を挙げることができ
る。
【００２２】本方法は通常、化合物Ｉを溶媒に溶解し、
塩素化剤を加えて反応させればよい。本発明の方法で使
用できる溶媒は原料化合物が溶解し、かつ塩素化剤と反
応しないかあるいは反応し難い溶媒であれば特に制限は
ない。例えば、ハロゲン化炭化水素類、アルキルカルボ
ン酸類などを挙げることができる。例えば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタ
ン等が使用でき、また酢酸やギ酸も使用できる。またこ
れ以外の溶媒として、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、酢酸エチル等でもよい。これらの溶媒
のうちでは特にギ酸や酢酸が、原料の溶解性や反応の促
進効果の点で優れている。一方、反応は溶液状態で実施
するのが好ましいが、懸濁状態でもよい。
塩素化剤を加えて反応させればよい。本発明の方法で使
用できる溶媒は原料化合物が溶解し、かつ塩素化剤と反
応しないかあるいは反応し難い溶媒であれば特に制限は
ない。例えば、ハロゲン化炭化水素類、アルキルカルボ
ン酸類などを挙げることができる。例えば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタ
ン等が使用でき、また酢酸やギ酸も使用できる。またこ
れ以外の溶媒として、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、酢酸エチル等でもよい。これらの溶媒
のうちでは特にギ酸や酢酸が、原料の溶解性や反応の促
進効果の点で優れている。一方、反応は溶液状態で実施
するのが好ましいが、懸濁状態でもよい。
【００２３】反応は通常は氷冷から室温の温度範囲で実
施すればよく、具体的には０℃から３０℃の範囲で実施
すればよい。
施すればよく、具体的には０℃から３０℃の範囲で実施
すればよい。
【００２４】また、反応に使用する塩素化剤の量は化合
物Ｉに対して１から２倍当量を使用すればよい。
物Ｉに対して１から２倍当量を使用すればよい。
【００２５】本発明の方法による塩素化反応は進行が速
やかであり、反応時間は５分から１０時間程度でよく、
通常は２時間以内に完結する。
やかであり、反応時間は５分から１０時間程度でよく、
通常は２時間以内に完結する。
【００２６】化合物Ｉまたは化合物ＩＩのＲ１がアルキ
ル基であるときは通常の加水分解法で、例えば酸性条件
もしくはアルカリ条件下での加水分解によって遊離のカ
ルボン酸誘導体に変換できる。また、Ｒ１がフェニルア
ルキル基類である場合のうち特にフェニルメチル基類で
ある場合には、上記の加水分解による方法に加えて水素
化分解による方法でもこのエステルを除去できる。この
水素化分解によるエステルの切断は通常知られた方法で
実施すればよい。
ル基であるときは通常の加水分解法で、例えば酸性条件
もしくはアルカリ条件下での加水分解によって遊離のカ
ルボン酸誘導体に変換できる。また、Ｒ１がフェニルア
ルキル基類である場合のうち特にフェニルメチル基類で
ある場合には、上記の加水分解による方法に加えて水素
化分解による方法でもこのエステルを除去できる。この
水素化分解によるエステルの切断は通常知られた方法で
実施すればよい。
【００２７】置換基Ｒ２が保護基によって保護されてい
るアミノ基を有する場合には、この保護基は通常知られ
た酸もしくはアルカリによる加水分解や接触還元等の除
去法によって除去できる。
るアミノ基を有する場合には、この保護基は通常知られ
た酸もしくはアルカリによる加水分解や接触還元等の除
去法によって除去できる。
【００２８】反応生成物は反応混合物から抽出、抽出液
の洗浄、シリカゲル等を使用したカラムクロマトグラフ
ィーによる分離、再結晶あるいは再沈殿等通常の化学的
方法を使用して単離精製できる。
の洗浄、シリカゲル等を使用したカラムクロマトグラフ
ィーによる分離、再結晶あるいは再沈殿等通常の化学的
方法を使用して単離精製できる。
【００２９】次に本発明を実施例により説明するが、本
発明はこれに限定されるものではない。
発明はこれに限定されるものではない。
【００３０】
【００３１】参考例１．７−（Ｓ）−アミノ−５−アザ
スピロ［２．４］ヘプタン・２塩酸塩 ７−（Ｓ）−アミノ−５−ベンジル−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタン６．０７ｇをメタノール２００ｍｌ
に溶解し、濃塩酸７．５ｍｌと５％パラジウム炭素（５
０％ ｗｅｔ）２．４ｇを加え、常圧下室温で接触水素
化した。２０時間後触媒を濾去し、濾液を減圧留去して
標記の化合物の粉末５．１３ｇを得た。
スピロ［２．４］ヘプタン・２塩酸塩 ７−（Ｓ）−アミノ−５−ベンジル−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタン６．０７ｇをメタノール２００ｍｌ
に溶解し、濃塩酸７．５ｍｌと５％パラジウム炭素（５
０％ ｗｅｔ）２．４ｇを加え、常圧下室温で接触水素
化した。２０時間後触媒を濾去し、濾液を減圧留去して
標記の化合物の粉末５．１３ｇを得た。
【００３２】 融点：２２２ − ２３８℃（分解） ［α］Ｄ −４３．２７°（ｃ＝０．５３７， Ｈ２Ｏ） 元素分析： Ｃ６Ｈ１２Ｎ２・２ＨＣｌ として 計算値： Ｃ ３８．９３ Ｈ ７．６２ Ｎ １５．１３ 実測値： Ｃ ３８．８３ Ｈ ７．８８ Ｎ １４．６７１ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：０．９ − １．３（４Ｈ， ｍ）， ３．２５， ３．７２（各々１Ｈ， 各々ｄ， Ｊ＝１２．２Ｈｚ）， ３．６８，３．８２ （各々１Ｈ， 各々ｄｄ， Ｊ＝１２．２， ２．９Ｈｚ），４．１０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．３， ６．４Ｈｚ）
【００３３】参考例２．７−（７−（Ｓ）−アミノ−５
−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−６−フ
ルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シ
クロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸・１塩酸塩 アセトニトリル８５ｍｌに６，７−ジフルオロ−１−
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピ
ル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸４．２５ｇ、７−（Ｓ）−アミノ−５−アザス
ピロ［２．４］ヘプタン・２塩酸塩３．３３ｇ、トリエ
チルアミン１０．５ｍｌを加え２．５時間加熱還流し
た。放冷後、生成した沈殿を濾取した。これを水３０ｍ
ｌにけん濁し、濃塩酸２．５ｍｌを加え室温で１時間撹
拌後結晶を濾取して水洗後乾燥し、標記の化合物５．８
１ｇを得た。
−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−６−フ
ルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シ
クロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸・１塩酸塩 アセトニトリル８５ｍｌに６，７−ジフルオロ−１−
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピ
ル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸４．２５ｇ、７−（Ｓ）−アミノ−５−アザス
ピロ［２．４］ヘプタン・２塩酸塩３．３３ｇ、トリエ
チルアミン１０．５ｍｌを加え２．５時間加熱還流し
た。放冷後、生成した沈殿を濾取した。これを水３０ｍ
ｌにけん濁し、濃塩酸２．５ｍｌを加え室温で１時間撹
拌後結晶を濾取して水洗後乾燥し、標記の化合物５．８
１ｇを得た。
【００３４】 融点：２２８ − ２３３ ℃（分解） ［α］Ｄ −２３．９３°（ｃ＝０．４４９， １Ｎ ＮａＯＨ） 元素分析： Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｆ２Ｏ３・ＨＣｌ・１／２Ｈ２Ｏとして 計算値： Ｃ ５４．２２ Ｈ ５．０３ Ｎ ９．９８ 実測値： Ｃ ５３．８８ Ｈ ５．２４ Ｎ ９．６４ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＮａＯＤ）δ：０．４ − ０．８（４Ｈ， ｍ）， １．４ − １．７（２Ｈ， ｍ）， ２．９７（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．１０， ３．５３（各々１Ｈ， 各々ｄ， Ｊ＝１０．３Ｈｚ）， ３．１５ − ３． ３（２Ｈ， ｍ）， ３．７１（１Ｈ， ｂｒｓ）， ５．０５（１Ｈ， ｂｒ ｄ，Ｊ＝６４．０Ｈｚ）， ６．４０（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）， ７ ．５１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．１Ｈｚ）， ８．２８（１Ｈ， ｓ）
【００３５】実施例１．７−［７−（Ｓ）−アミノ−５
−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−ク
ロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フル
オロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸 ７−［７−（Ｓ）−アミノ−５−アザスピロ［２．４］
ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，
２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・１
塩酸塩３．０９ｇをギ酸１５ｍｌに溶解し内温５から１
０℃に冷却した。ここへ次亜塩素酸第三級ブチル１．２
５ｇをゆっくりと滴下した。滴下終了後更に反応混合物
を５分間攪拌した後、反応液を冷水に加え、２０％水酸
化ナトリウム水溶液を加えて中和した。中和によって析
出した結晶を濾取し、水洗、乾燥して標記の化合物の淡
黄色結晶３．０２ｇを得た。
−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−ク
ロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フル
オロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸 ７−［７−（Ｓ）−アミノ−５−アザスピロ［２．４］
ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，
２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・１
塩酸塩３．０９ｇをギ酸１５ｍｌに溶解し内温５から１
０℃に冷却した。ここへ次亜塩素酸第三級ブチル１．２
５ｇをゆっくりと滴下した。滴下終了後更に反応混合物
を５分間攪拌した後、反応液を冷水に加え、２０％水酸
化ナトリウム水溶液を加えて中和した。中和によって析
出した結晶を濾取し、水洗、乾燥して標記の化合物の淡
黄色結晶３．０２ｇを得た。
【００３６】 融点：２２１ − ２２６ ℃（分解） ［α］Ｄ −２０９．７°（ｃ＝０．６３１， １Ｎ ＮａＯＨ） 元素分析 Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５・３／２Ｈ２Ｏとして； 計算値： Ｃ ５２．２４ Ｈ ４．８５ Ｎ ９．６１ 実測値： Ｃ ５２．３１ Ｈ ４．５２ Ｎ ９．６０ このものの１Ｈ−ＮＨＲスペクトルは既知のデータと一致した。
【００３７】 実施例２．７−［７−（Ｓ）−第三級ブ
トキシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘ
プタン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピ
ル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸 ７−［７−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−
５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−
フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−
シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸２３８ｍｇを塩化メチレン５ｍｌ
に溶解し、氷冷下に次亜塩素酸第三級ブチル８０ｍｇを
ゆっくりと滴下した。滴下終了後更に同温度で２時間攪
拌した後、反応液を５％クエン酸水溶液、水で洗浄して
溶媒を減圧留去して標記の化合物の淡黄色粉末 ２１７
ｍｇを得た。
トキシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘ
プタン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピ
ル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸 ７−［７−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−
５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−
フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−
シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸２３８ｍｇを塩化メチレン５ｍｌ
に溶解し、氷冷下に次亜塩素酸第三級ブチル８０ｍｇを
ゆっくりと滴下した。滴下終了後更に同温度で２時間攪
拌した後、反応液を５％クエン酸水溶液、水で洗浄して
溶媒を減圧留去して標記の化合物の淡黄色粉末 ２１７
ｍｇを得た。
【００３８】 融点：２２０ − ２２４ ℃ ［α］Ｄ −２０８．３１°（ｃ＝０．６９３、クロロホルム） 元素分析 Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５ として； 計算値： Ｃ ５６．５３ Ｈ ５．１４ Ｎ ８．２４ 実測値： Ｃ ５６．２１ Ｈ ５．０４ Ｎ ８．３１ このものの１Ｈ−ＮＨＲスペクトルは既知のデータと一致した。
【００３９】実施例３．７−（７−（Ｓ）−第三級ブト
キシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプ
タン−５−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸 ７−（７−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−
５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−６−
フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−
シクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸、１２０ｍｇをジクロロメタン２
０ｍｌに溶解し、塩化スルフリル４０ｍｇのジクロロメ
タン５ｍｌの溶液を氷冷攪拌下に５分をかけて滴下し
た。滴下後更に１０分間攪拌し、薄層クロマトグラフィ
ーにて原料の消失を確認後、反応液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した。ジクロロメタンを減圧留去し、残留物を１０
ｇのシリカゲルカラムにてクロロホルムとメタノールの
混合溶媒（９：１， ｖ／ｖ）にて溶出した。目的物を
含む画分を集め溶媒を除き、標記の化合物を化合物を１
０１ｍｇ得た。
キシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプ
タン−５−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸 ７−（７−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−
５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−６−
フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−
シクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸、１２０ｍｇをジクロロメタン２
０ｍｌに溶解し、塩化スルフリル４０ｍｇのジクロロメ
タン５ｍｌの溶液を氷冷攪拌下に５分をかけて滴下し
た。滴下後更に１０分間攪拌し、薄層クロマトグラフィ
ーにて原料の消失を確認後、反応液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した。ジクロロメタンを減圧留去し、残留物を１０
ｇのシリカゲルカラムにてクロロホルムとメタノールの
混合溶媒（９：１， ｖ／ｖ）にて溶出した。目的物を
含む画分を集め溶媒を除き、標記の化合物を化合物を１
０１ｍｇ得た。
【００４０】 融点：２２３ − ２２６℃ ［α］Ｄ −２１１．１５°（ｃ＝０．７７１、 クロロホルム） 元素分析 Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５ として； 計算値： Ｃ ５６．５３ Ｈ ５．１４ Ｎ ８．２４ 実測値： Ｃ ５６．６７ Ｈ ４．９５ Ｎ ８．１４ このものの１Ｈ−ＮＨＲスペクトルは既に報告したもの
と一致した。
と一致した。
【００４１】実施例４．７−（７−（Ｓ）−アミノ−５
−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−８−ク
ロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フル
オロ−１−シクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸 ７−（７−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−
５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−６−
フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−
シクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸、１２０ｍｇを氷冷攪拌下にクロ
ロスルホン酸に加え、更に微量のヨウ素を加えて、塩素
ガスを１０分間に亙り溶液中に吹き込んだ。この溶液を
更に１時間攪拌した。
−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−８−ク
ロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フル
オロ−１−シクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸 ７−（７−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−
５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−６−
フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−
シクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸、１２０ｍｇを氷冷攪拌下にクロ
ロスルホン酸に加え、更に微量のヨウ素を加えて、塩素
ガスを１０分間に亙り溶液中に吹き込んだ。この溶液を
更に１時間攪拌した。
【００４２】反応液を氷水に注ぎ、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液で一旦アルカリ性とした後にクエン酸水溶液を
加えてｐＨ７に戻し、クロロホルム５０ｍｌで３回抽出
した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減
圧留去し、残留物を含水エタノールから再結晶して標記
の化合物４５ｍｇを得た。
ム水溶液で一旦アルカリ性とした後にクエン酸水溶液を
加えてｐＨ７に戻し、クロロホルム５０ｍｌで３回抽出
した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減
圧留去し、残留物を含水エタノールから再結晶して標記
の化合物４５ｍｇを得た。
【００４３】 融点：１２７．３ − １３５．５℃ ［α］Ｄ −１７９°（ｃ＝１．１２、 １Ｎ ＮａＯＨ） 元素分析 Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３・３／２Ｈ２Ｏとして； 計算値： Ｃ ５２．２４ Ｈ ４．８５ Ｎ ９．６１ 実測値： Ｃ ５２．１６ Ｈ ４．７０ Ｎ ９．５３
【００４４】
【発明の効果】塩素化剤を使用して８−水素置換のキノ
ロン誘導体を塩素化する本発明の方法によって、収率、
純度のいずれも良好に、さらに簡便に、目的とする８−
クロロキノロン誘導体が得られるようになった。とりわ
け、塩素化剤として次亜塩素酸エステル類を用いる方法
によれば、分子内にアミノ基を有するキノロン誘導体で
あっても、このアミノ基を保護せずに塩素化を行うこと
ができ、収率、純度ともに良好に８−クロロキノロン誘
導体が得られる。
ロン誘導体を塩素化する本発明の方法によって、収率、
純度のいずれも良好に、さらに簡便に、目的とする８−
クロロキノロン誘導体が得られるようになった。とりわ
け、塩素化剤として次亜塩素酸エステル類を用いる方法
によれば、分子内にアミノ基を有するキノロン誘導体で
あっても、このアミノ基を保護せずに塩素化を行うこと
ができ、収率、純度ともに良好に８−クロロキノロン誘
導体が得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 川上 勝浩 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第一製薬株式会社 東京研究開発センタ ー内 (72)発明者 早川 勇夫 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第一製薬株式会社 東京研究開発センタ ー内 審査官 星野 紹英 (56)参考文献 特開 平２−231475（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (15)
- 【請求項１】 式Ｉ （式中、Ｒ1は １．水素原子、 ２．炭素数１から６のアルキル基、または ３．ニトロ基、炭素数１から６のアルコキシ基もしくは
ハロゲン原子を有することもあるフェニル基と炭素数１
から６のアルキレン基とから構成されるフェニルアルキ
ル基を表わし、 Ｒ2は４員環から８員環の大きさで、１または２の窒素
原子を環構造の構成成分として含む飽和の複素環置換基
を表わし、この複素環置換基はさらに酸素原子または硫
黄原子を環構造の構成成分として含んでいてもよく、さ
らにこの複素環置換基は、 １．アミノ基、 ２．炭素数ｌから６のアルキル基を含むモノもしくはジ
アルキルアミノ基、 ３．炭素数２から７のアルキルカルボニルアミノ基、 ４．炭素数２から７のアルキルオキシカルボニルアミノ
基、 ５．炭素数２から７のハロゲノアルキルカルボニル基、 ６．炭素数２から７のハロゲノアルキルオキシカルボニ
ルアミノ基、 ７．ニトロ基もしくはハロゲン原子を有することもある
フェニル基を有するフェニルアルキルオキシカルボニル
アミノ基、 ８．炭素数１から６のアルキル基、 ９．炭素数２から５のアルキレン基（複素環置換基の環
構造を形成する炭素原子と結合してスピロ環系を形成す
る。）、 １０．ハロゲン原子、及び １１．炭素数１から６のアルコキシ基からなる置換基の
群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよく、Ｘ
はハロゲン原子を表わす。）で表わされる化合物に対し
て塩素化剤を反応させることを特徴とする式ＩＩ （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは前記の定義に等しい。）で表
わされる８−クロロキノロン誘導体の製法 - 【請求項２】 塩素化剤が塩化スルフリル、過塩素酸ナ
トリウム、Ｎ−クロロコハク酸イミド、塩素および式Ｉ
ＩＩ Ｒ3ＯＣｌ ＩＩＩ （式中、Ｒ3は、 １．ニトロ基もしくはハロゲン原子を有することもある
フェニル基と炭素数１から６のアルキレン基とから構成
されるフェニルアルキル基、または ２．炭素数１から６のアルキル基を表す。）で表わされ
る次亜塩素酸エステルからなる群から選ばれる塩素化剤
である請求項１記載の製法 - 【請求項３】 式ＩＩＩの化合物のＲ3がイソプロピル
基、第三級ブチル基またはベンジル基である請求項２記
載の製法 - 【請求項４】 式ＩＩＩの化合物のＲ3が第三級ブチル
基である請求項２記載の製法 - 【請求項５】 式ＩおよびＩＩのＲ2が７−アミノ−５
−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル基である請
求項１、２、３または４記載の製法 - 【請求項６】 式ＩおよびＩＩのＲ2が３−アミノピロ
リジニル基である請求項１、２、３または４記載の製法 - 【請求項７】 式ＩＩの化合物が７−［７−アミノ−５
−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−ク
ロロ−６−フルオロ−１−（１，２−シス−２−フルオ
ロシクロプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸またはそのエステルである請求
項１、２、３または４記載の製法 - 【請求項８】 式ＩＩの化合物が７−［３−（Ｓ）−ア
ミノピロリジニル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸またはそのエステルである請求項１、２、３または４
記載の製法 - 【請求項９】 ７−［７−アミノ−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−
（１，２−シス−２−フルオロシクロプロピル）−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸ま
たはそのエステルに次亜塩素酸第三級ブチルを反応させ
ることを特徴とする７−［７−アミノ−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−クロロ−６−フ
ルオロ−１−（１，２−シス−２−フルオロシクロプロ
ピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸またはそのエステルの製法 - 【請求項１０】 ７−［７−（Ｓ）−アミノ−５−アザ
スピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ
−１−［（ｌＲ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピ
ル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸またはそのエステルに次亜塩素酸第三級ブチル
を反応させることを特徴とする７−［７−（Ｓ）−アミ
ノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−
８−クロロ−６−フルオロ−１−［（ｌＲ，２Ｓ）−２
−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸またはそのエステルの
製法 - 【請求項１１】 塩素化剤が塩化スルフリルである請求
項１記載の製法 - 【請求項１２】 ７−［７−アミノ−５−アザスピロ
［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−
（１，２−シス−２−フルオロシクロプロピル）−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸ま
たはそのエステルに塩化スルフリルを反応させることを
特徴とする７−［７−アミノ−５−アザスピロ［２．
４］ヘプタン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ
−１−（１，２−シス−２−フルオロシクロプロピル）
−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸またはそのエステルの製法 - 【請求項１３】 ７−［７−（Ｓ）−アミノ−５−アザ
スピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ
−１−［（ｌＲ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピ
ル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸またはそのエステルに塩化スルフリルを反応さ
せることを特徴とする７−［７−（Ｓ）−アミノ−５−
アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−クロ
ロ−６−フルオロ−１−［（ｌＲ，２Ｓ）−２−フルオ
ロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸またはそのエステルの製法 - 【請求項１４】 反応が、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、酢酸、ギ
酸、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
酢酸エチルからなる群から選ばれる溶媒中で行われるも
のである請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の製法 - 【請求項１５】 溶媒が酢酸またはギ酸である請求項１
４記載の製法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3269183A JP2931458B2 (ja) | 1990-10-18 | 1991-10-17 | ８−クロロキノロン誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27977890 | 1990-10-18 | ||
| JP22815391 | 1991-05-30 | ||
| JP3-228153 | 1991-05-30 | ||
| JP2-279778 | 1991-05-30 | ||
| JP3269183A JP2931458B2 (ja) | 1990-10-18 | 1991-10-17 | ８−クロロキノロン誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0539270A JPH0539270A (ja) | 1993-02-19 |
| JP2931458B2 true JP2931458B2 (ja) | 1999-08-09 |
Family
ID=27331367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3269183A Expired - Lifetime JP2931458B2 (ja) | 1990-10-18 | 1991-10-17 | ８−クロロキノロン誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2931458B2 (ja) |
-
1991
- 1991-10-17 JP JP3269183A patent/JP2931458B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0539270A (ja) | 1993-02-19 |
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