JP2967425B2

JP2967425B2 - オリゴ―ｎ―メチルピロールカルボキサミド誘導体

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Publication number: JP2967425B2
Application number: JP17234790A
Authority: JP
Inventors: 雅之渋谷
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-06-28
Filing date: 1990-06-28
Publication date: 1999-10-25
Anticipated expiration: 2014-10-25
Also published as: JPH0459758A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は新規なオリゴ−Ｎ−メチルピロールカルボキ
サミド誘導体又はその医薬的に許容される塩に関する。
本発明の化合物は、優れた抗腫瘍活性及び抗ウイルス活
性を有し、抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤として有用であ
る。

従来の技術ネトロプシンやディスタマイシンは、レキシトロプシ
ン類と呼ばれるオリゴペプチド性の抗腫瘍性抗生物質で
あり、その作用機作はDNA二重らせんの特異塩基配列を
認識して、そのマイナーグループに結合し、DNA鎖切断
活性を示すことに由来する。しかしながら、これら化合
物のDNAとの親和力やDNA鎖の切断活性は弱く、制癌剤や
抗ウイルス剤としては充分満足できるものではない。こ
の問題を解決するための試みが数多く検討されている
が、未だに有用な化合物は得られていない。

発明が解決しようとする課題本発明の目的は優れた抗腫瘍活性及び抗ウイルス活性
を有し、抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤として有用な化合物
を提供することにある。

課題を解決するための手段本発明は、一般式〔式中、ｎは１〜４の整数を示す。〕で表わされるオ
リゴ−Ｎ−メチルピロールカルボキサミド誘導体又はそ
の医薬的に許容される塩に係る。

一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物は、優れた抗
腫瘍活性及び抗ウイルス活性を有し、抗腫瘍剤及び抗ウ
イルス剤として有用である。

本発明化合物の医薬的に許容される塩としては、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸等の無機酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマ
ル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸
等との塩が挙げられる。

一般式（Ｉ）で表わされる本発明のオリゴ−Ｎ−メチ
ルピロールカルボキサミド誘導体は、例えば下記反応工
程式に従い製造することができる。

〔上記各式中、ｎは前記に同じ。〕（Ａ工程）公知化合物である式（II）の化合物を公知方法、例え
ばヘテロサイクルズ（Heterocycles）、27,1945（198
8）に記載の方法に従い、式（III）の１−メチル−４−
ニトロピロール−２−カルボン酸ベンジルエステルとす
る。

次に式（III）の化合物を、適当な溶媒中、金属塩触
媒の存在下に還元剤と反応させることによりニトロ基を
還元してアミノ化合物を得、続いてこのアミノ化合物と
式（II）の化合物とを溶媒中で反応させることにより、
一般式（IV）においてｎが２の化合物を得る。

上記還元反応において、溶媒としては、反応に関与し
ないものであれば特に制限はなく、従来公知のものを広
く使用でき、例えばメタノール、エタノール等のアルコ
ール類、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等の非プロトン性溶媒等を単独であるいは
複数混合して使用できる。金属塩触媒としてはニッケ
ル、コバルト、銅、スズ等のハロゲン化物、例えば塩化
ニッケル、塩化コバルト等が好適に用いられる。還元剤
としては従来公知のものを広く使用でき、例えば水素化
ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等が好
適に用いられる。反応物の使用割合は、式（III）で表
わされる化合物１モルに対し、還元剤を１〜10モル程
度、金属塩触媒を１〜10モル程度使用するのが好まし
い。又、反応温度は０〜80℃程度、好ましくは０℃から
室温程度である。反応は、使用する溶媒、金属塩触媒、
還元剤の種類により異なるが、通常0.5〜20時間程度で
完結する。

また、前記アミノ化合物と式（II）の化合物との反応
において、溶媒としては、反応に関与しないものであれ
ば特に制限はなく、従来公知のものを広く使用でき、例
えば、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン等
を単独であるいは複数混合して使用できる。式（II）の
化合物は、通常達成される前記アミノ化合物の収率を勘
案すると、一般に、式（III）の化合物１モルに対し、
0.2〜３モル程度の量で使用するのが好ましい。反応温
度は、−50〜80℃程度であり、反応時間は、使用する溶
媒、反応温度等により異なるが、通常0.2〜24時間程度
である。

以上の工程の具体例を後記参考例１に記載する。

一般式（IV）においてｎが３または４の化合物は、上
記の反応を更に繰り返し行なうことにより得ることがで
きる（参考例２及び３参照）。

（Ｂ工程）式（III）で表わされる化合物又はＡ工程で得られた
一般式（IV）で表わされる化合物を原料とし、これをＡ
工程の前半の還元反応と同様にして、適当な溶媒中、金
属塩触媒の存在下に還元剤と反応させることにより、そ
のニトロ基を還元してアミノ化合物を得る。

次いで、適当な溶媒中、無水酢酸とギ酸から得られた
混合酸無水物を用いて該アミノ化合物のアミノ基のホル
ミル化を行ない、一般式（Ｖ）で表わされる化合物を得
る。該ホルミル化は、例えば特公昭43-16987号に記載の
方法に従い行なうことができる。より詳細には、溶媒と
しては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、
従来公知のものを広く使用でき、例えばメタノール、エ
タノール等のアルコール類、テトラハイドロフラン、エ
ーテル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等の各種有機溶媒等を単独であるいは複数
混合して使用できる。前記アミノ化合物の一般的な収率
を考慮すると、反応物の使用割合は、式（III）又は（I
V）で表わされる化合物１モルに対し、無水酢酸とギ酸
とから得られた混合酸無水物を１〜20モル程度使用する
のが好ましい。また、反応温度は０〜80℃程度であり、
反応は通常0.5〜20時間程度で完結する。

（Ｃ工程）この反応工程は、J. Org. Chem., 46, 3492（1981）
に記載の方法に従い行なうことができる。詳細には、Ｂ
工程で得られた一般式（Ｖ）で表わされる化合物を適当
な溶媒中、触媒の存在下に接触還元することにより、ベ
ンジル基を脱エステル化してカルボン酸化合物を得、続
いてジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の
非プロトン性溶媒中、縮合剤の存在下にＮ−ヒドロキシ
スクシンイミドと反応させることにより、一般式（VI）
で表わされる化合物を得る。

上記接触還元反応において、溶媒としては、例えばメ
タノール、酢酸エチル、テトラハイドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を単独で又は
複数混合して使用できる。触媒としては、例えばパラジ
ウム−炭素、白金等が使用できる。水素圧は常圧〜３気
圧程度、好ましくは常圧〜２気圧程度であり、室温で実
施され得る。

また、前記カルボン酸化合物とＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミドとの反応において、縮合剤としては、例えばジ
シクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−〔３
−（ジメチルアミノ）−プロピル〕カルボジイミド等の
ジアルキルカルボジイミドが挙げられる。反応物の使用
割合は、前記カルボン酸化合物の収率によるが、一般に
は、一般式（Ｖ）で表わされる化合物１モルに対し、Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミドを0.5〜５モル程度、縮合
剤を0.5〜５モル程度使用するのが好ましい。また、反
応温度は０〜80℃であり、特に縮合剤を加える時は０℃
が、反応は室温程度が好ましい。反応は通常0.5〜30時
間程度で完結する。

（Ｄ工程）Ｃ工程で得られた一般式（VI）で表わされる化合物
を、適当な溶媒中、トリス（２−アミノエチル）アミン
と反応させることにより、一般式（Ｉ）で表わされる本
発明の化合物を得る。溶媒としては例えばジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒
等を単独でまたは混合して使用できる。反応物の使用割
合は、一般式（VI）で表わされる化合物１モルに対し、
トリス（２−アミノエチル）アミンを１〜10モル程度使
用するのが好ましい。また、反応温度は−30〜80℃程度
が好ましい。反応は、通常0.5〜20時間程度で完結す
る。

また、上記Ａ工程〜Ｄ工程の各反応を経て得られた本
発明化合物は、これを例えばエーテル類、低級アルコー
ル、酢酸エチル、ヘキサン等の溶媒中、室温程度の温度
下に、前記有機酸または無機酸と反応させる等の従来公
知の方法により、医薬的に許容される塩の形態とするこ
とができる。

上記反応工程式で得られた各中間体、本発明化合物及
びその塩は、濃縮、過、再結晶、各種クロマトグラフ
ィー等の通常当分野で用いられる慣用的手段により単
離、精製される。

実施例次に実施例、参考例を示し、本発明を更に詳しく説明
する。

参考例１１−メチル−４−（１−メチル−４−ニトロピロール−
２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボン酸ベン
ジルエステルの合成１−メチル−４−ニトロピロール−２−カルボン酸
ベンジルエステル（化合物III）18.5g（71mmol）と塩化
ニッケル34.0g（143mmol）をメタノール100mlに溶解
し、０℃に冷却した。これに水素化ホウ素ナトリウム1
0.76g（284mmol）を30分かけて加え、反応液を室温に戻
して１時間撹拌した。次にメタノールを減圧下留去し、
希塩酸20ml、続いて濃アンモニア水10mlで処理した後、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、減圧下乾燥した。

得られた残渣をジメチルホルムアミド20mlに溶解し、
室温下で１−メチル−４−ニトロ−２−トリクロロアセ
チルピロール20.0g（74mmol）を加え、30分間撹拌し
た。結晶が析出したので、ここにエタノール200mlを加
え、沈殿物を過し、１−メチル−４−（１−メチル−
４−ニトロピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボン酸ベンジルエステル（化合物IV-1）22.7
g（収率83％）を黄色粉末として得た。

融点:213〜214℃ 参考例２１−メチル−４−〔１−メチル−４−（１−メチル−４
−ニトロピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボン酸ベンジ
ルエステルの合成化合物IIIに代えて参考例１で得た化合物IV-1を用い
る以外は参考例１と同様にして、１−メチル−４−〔１
−メチル−４−（１−メチル−４−ニトロピロール−２
−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミド〕ピ
ロール−２−カルボン酸ベンジルエステル（化合物IV
-2）を収率76％で黄色粉末として得た。但し、最終的に
得られた沈殿物は遠心分離（5000rpm）によって単離し
た。

融点:151〜152℃ 参考例３１−メチル−４−｛１−メチル−４−〔１−メチル−４
−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−カルボキサ
ミド）ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−
カルボキサミド｝ピロール−２−カルボン酸ベンジル
エステルの合成化合物IIIに代えて参考例２で得た化合物IV-2を用い
る以外は参考例１と同様にして、１−メチル−４−｛１
−メチル−４−〔１−メチル−４−（１−メチル−４−
ニトロピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド｝ピロ
ール−２−カルボン酸ベンジルエステル（化合物IV-
3）を収率74％で橙色粉末として得た。但し、最終的に
得られた沈殿物は遠心分離（5000rpm）によって単離し
た。

融点 252〜254℃ 実施例１２−（１−メチル−４−ホルミルアミノピロール−２−
カルボキサミド）−１−ジ（２−アミノエチル）アミノ
エタン（化合物1,一般式（Ｉ）におけるｎ＝１）の合成（Ａ）化合物III10.41g（40mmol）と塩化ニッケル9.51g
（40mmol）をメタノール200mlと酢酸エチル50mlの混合
溶媒に溶解し、０℃に冷却し、これに水素化ホウ素ナト
リウム6.05g（160mmol）を30分かけて加え、反応液を室
温に戻して１時間撹拌した。次にメタノールを減圧下留
去し、希塩酸20ml、続いて濃アンモニア水5mlで処理し
た後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、減圧下乾燥
した。

（Ｂ）無水酢酸18.87ml（200mmol）と蟻酸7.55ml（200m
mol）を65℃で２時間撹拌して調製した混合酸無水物を
テトラハイドロフラン200mlに溶解し、これに上記で得
られた残渣のテトラハイドロフラン200ml溶液を滴下し
た。室温にて４時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ク
ロロホルム＝1:9）にて精製し、１−メチル−４−ホル
ミルアミノピロール−２−カルボン酸ベンジルエステ
ル 4.62g（収率45％）を白色粉末として得た。

（Ｃ）次にこの白色粉末3.498g（13.5mmol）と10％パラ
ジウム−炭素1gをメタノールに懸濁し、大気圧下、水素
気流下に室温で１時間激しく攪拌して脱エステル化した
後、反応液を過し、続いて濃縮し、減圧下乾燥した。
得られた残渣をジメチルホルムアミド5mlに溶解し、Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミド1.558g（13.5mmol）を加え
て、０℃に冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド2.
790g（13.5mmol）を加えた後、室温に戻し、21時間撹拌
した。生成した沈殿を去し、少量のジメチルホルムア
ミドで洗浄した後、液と洗液とを合わせて減圧下濃縮
し、クロロホルムを加え、析出晶を取した。クロロホ
ルムで洗浄し、１−メチル−４−ホルミルアミノピロー
ル−２−カルボン酸Ｎ−コハク酸イミジルエステル2.
60g（収率72％）を白色粉末として得た。

（Ｄ）次にトリス（２−アミノエチル）アミン292mg
（2.00mmol）のジメチルホルムアミド溶液10mlを−10〜
−20℃に保ちながら、上記（Ｃ）で得られた粉末265mg
（1.00mmol）のシメチルホルムアミド溶液50mlを滴下し
た。反応液を室温に戻して12時間撹拌した後、減圧下濃
縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（20％アン
モニア水含有メタノール）にて精製し、２−（１−メチ
ル−４−ホルミルアミノピロール−２−カルボキサミ
ド）−１−ジ（２−アミノエチル）アミノエタン（化合
物１）221mg（収率75％）を淡黄色油状として得た。¹ H-NMR(D₂O)δppm: 2.13〜2.32（10H,m）， 2.95（2H,t,J＝6.6Hz）， 3.32（3H,s）， 6.68（1H,d,J＝2.0Hz）， 6.66（1H,d,J＝2.0Hz）， 7.66（1H,s） IR（KBr）cm^-1： 3285,1668,1582,1532,1224 MS（FAB） 296（M⁺）,319（M⁺＋Na）実施例２化合物IIIに加えて参考例１〜３で得た化合物IV-1〜I
V-3−を用いる以外は実施例１と同様にして、以下の一
般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物２〜４を合成し
た。

◎２−〔１−メチル−４−（１−メチル−４−ホルミル
アミノピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−
カルボキサミド〕−１−ジ（２−アミノエチル）アミノ
エタン（化合物2,n＝２）¹ H-NMR(D₂O)δppm: 2.10〜2.39（10H,m）， 2.88（2H,t,J＝7.0Hz）， 3.24（3H,s）， 3.27（3H,s）， 6.16（1H,d,J＝2.0Hz）， 6.22（1H,d,J＝2.0Hz）， 6.54（1H,d,J＝2.0Hz）， 6.59（1H,d,J＝2.0Hz）， 7.61（1H,s） IR（KBr）cm^-1： 3349,1641,1581,1539,1272 MS（FAB） 418（M⁺）,441（M⁺＋Na） ◎２−〔１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メ
チル−４−ホルミルアミノピロール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２−カ
ルボキサミド〕−１−ジ（２−アミノエチル）アミノエ
タン（化合物3,n＝３）融点 147〜150℃¹ H-NMR(CD₃OD)δppm: 2.55〜2.75（10H,m）， 3.39（2H,t,J＝6.1Hz）， 3.87（3H,s）， 3.90（6H,s）， 6.81（1H,d,J＝2.0Hz）， 6.86（1H,d,J＝2.0Hz）， 6.92（1H,d,J＝2.0Hz）， 7.13（3H,m）， 8.12（1H,s） IR（KBr）cm^-1： 3284,1641 MS（FAB） 541（M⁺）,563（M⁺＋Na） ◎２−〔１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メ
チル−４−（１−メチル−４−ホルミルアミノピロール
−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミ
ド）ピロール−２−カルボキサミド〕−１−ジ（２−ア
ミノエチル）アミノエタン（化合物4,n＝４）融点 136〜137℃¹ H-NMR(CD₃OD)δppm: 2.55〜2.74（10H,m）， 3.39（2H,t,J＝6.1Hz）， 3.87（3H,s）， 3.90（9H,s）， 6.81（1H,d,J＝2.0Hz）， 6.87（1H,d,J＝2.0Hz）， 6.94（2H,m）， 7.20（4H,m）， 8.13（1H,s） IR（KBr）cm^-1： 3280,1641 MS（FAB） 663（M⁺）,686（M⁺＋Na）

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔式中、ｎは１〜４の整数を示す。〕で表わされるオリ
ゴ−Ｎ−メチルピロールカルボキサミド誘導体又はその
医薬的に許容される塩。