JPH0692933A - オリゴ−ｎ−メチルピロールカルボキサミド誘導体又はその塩 - Google Patents
オリゴ−ｎ−メチルピロールカルボキサミド誘導体又はその塩Info
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- JPH0692933A JPH0692933A JP24748092A JP24748092A JPH0692933A JP H0692933 A JPH0692933 A JP H0692933A JP 24748092 A JP24748092 A JP 24748092A JP 24748092 A JP24748092 A JP 24748092A JP H0692933 A JPH0692933 A JP H0692933A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】一般式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、ｎは１〜４の整数を、ｍは０〜６の整数を、ｐ
は１〜３の整数を、Ｘはハロゲン原子を示す。〕で表わ
されるオリゴ−Ｎ−メチルピロールカルボキサミド誘導
体又はその塩に係る。 【効果】優れた抗腫瘍活性及び抗ウイルス活性を有し、
抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤として有用である。
は１〜３の整数を、Ｘはハロゲン原子を示す。〕で表わ
されるオリゴ−Ｎ−メチルピロールカルボキサミド誘導
体又はその塩に係る。 【効果】優れた抗腫瘍活性及び抗ウイルス活性を有し、
抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なオリゴ−Ｎ−メチ
ルピロールカルボキサミド誘導体又はその塩に関する。
本発明化合物は、優れた抗腫瘍活性及び抗ウイルス活性
を有し、抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤として有用である。
ルピロールカルボキサミド誘導体又はその塩に関する。
本発明化合物は、優れた抗腫瘍活性及び抗ウイルス活性
を有し、抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】ネトロプシンやディスタマイシンは、レ
キシトロプシン類と呼ばれるオリゴペプチド性の抗腫瘍
性抗生物質であり、その作用機作はＤＮＡ二重らせんの
特異塩基配列を認識して、そのマイナーグループに結合
し、ＤＮＡ鎖切断活性を示すことに由来する。しかしな
がら、これら化合物のＤＮＡとの親和力やＤＮＡ鎖の切
断活性は弱く、制癌剤や抗ウイルス剤としては充分満足
できるものではない。この問題を解決するための試みが
数多く検討されているが、未だに有用な化合物は得られ
ていない。
キシトロプシン類と呼ばれるオリゴペプチド性の抗腫瘍
性抗生物質であり、その作用機作はＤＮＡ二重らせんの
特異塩基配列を認識して、そのマイナーグループに結合
し、ＤＮＡ鎖切断活性を示すことに由来する。しかしな
がら、これら化合物のＤＮＡとの親和力やＤＮＡ鎖の切
断活性は弱く、制癌剤や抗ウイルス剤としては充分満足
できるものではない。この問題を解決するための試みが
数多く検討されているが、未だに有用な化合物は得られ
ていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た抗腫瘍活性及び抗ウイルス活性を有し、抗腫瘍剤及び
抗ウイルス剤として有用な化合物を提供することにあ
る。
た抗腫瘍活性及び抗ウイルス活性を有し、抗腫瘍剤及び
抗ウイルス剤として有用な化合物を提供することにあ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【０００５】
【化２】
【０００６】〔式中、ｎは１〜４の整数を、ｍは０〜６
の整数を、ｐは１〜３の整数を、Ｘはハロゲン原子を示
す。〕で表わされるオリゴ−Ｎ−メチルピロールカルボ
キサミド誘導体又はその塩に係る。
の整数を、ｐは１〜３の整数を、Ｘはハロゲン原子を示
す。〕で表わされるオリゴ−Ｎ−メチルピロールカルボ
キサミド誘導体又はその塩に係る。
【０００７】上記一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合
物は、優れた抗腫瘍活性及び抗ウイルス活性を有し、抗
腫瘍剤及び抗ウイルス剤として有用である。
物は、優れた抗腫瘍活性及び抗ウイルス活性を有し、抗
腫瘍剤及び抗ウイルス剤として有用である。
【０００８】上記一般式（Ｉ）中、Ｘで表わされるハロ
ゲン原子としては、塩素、臭素等が挙げられる。
ゲン原子としては、塩素、臭素等が挙げられる。
【０００９】本発明化合物の塩としては、薬学的に許容
される塩であれば良く、例えば塩酸、臭化水素酸、硝
酸、硫酸等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン
酸、フマル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
酒石酸、マレイン酸等の有機酸等との塩が挙げられる。
される塩であれば良く、例えば塩酸、臭化水素酸、硝
酸、硫酸等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン
酸、フマル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
酒石酸、マレイン酸等の有機酸等との塩が挙げられる。
【００１０】前記一般式（Ｉ）で表わされる本発明のオ
リゴ−Ｎ−メチルピロールカルボキサミド誘導体は、例
えば下記反応工程式に従い製造することができる。
リゴ−Ｎ−メチルピロールカルボキサミド誘導体は、例
えば下記反応工程式に従い製造することができる。
【００１１】＜反応工程式＞
【００１２】
【化３】
【００１３】
【化４】
【００１４】〔上記各式中、ｎ、ｍ、ｐ及びＸは前記に
同じ。〕 （Ａ工程）公知化合物である式（II）の化合物を公知方
法、例えばヘテロサイクルズ（Heterocycles），２７，
１９４５（１９８８）に記載の方法に従い、式(III) の
１−メチル−４−ニトロピロール−２−カルボン酸ベン
ジルエステルとする。
同じ。〕 （Ａ工程）公知化合物である式（II）の化合物を公知方
法、例えばヘテロサイクルズ（Heterocycles），２７，
１９４５（１９８８）に記載の方法に従い、式(III) の
１−メチル−４−ニトロピロール−２−カルボン酸ベン
ジルエステルとする。
【００１５】次に式(III) の化合物を、適当な溶媒中、
金属塩触媒の存在下に還元剤と反応させることによりニ
トロ基を還元してアミノ化合物を得、続いてこのアミノ
化合物と式（II）の化合物とを溶媒中で反応させること
により、一般式（IV）においてｎが２の化合物を得る。
金属塩触媒の存在下に還元剤と反応させることによりニ
トロ基を還元してアミノ化合物を得、続いてこのアミノ
化合物と式（II）の化合物とを溶媒中で反応させること
により、一般式（IV）においてｎが２の化合物を得る。
【００１６】上記還元反応において、溶媒としては、反
応に関与しないものであれば特に制限はなく、従来公知
のものを広く使用でき、例えばメタノール、エタノール
等のアルコール類、酢酸エチル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を単
独であるいは複数混合して使用できる。金属塩触媒とし
てはニッケル、コバルト、銅、スズ等のハロゲン化物、
例えば塩化ニッケル、塩化コバルト等が好適に用いられ
る。還元剤としては従来公知のものを広く使用でき、例
えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチ
ウム等が好適に用いられる。
応に関与しないものであれば特に制限はなく、従来公知
のものを広く使用でき、例えばメタノール、エタノール
等のアルコール類、酢酸エチル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を単
独であるいは複数混合して使用できる。金属塩触媒とし
てはニッケル、コバルト、銅、スズ等のハロゲン化物、
例えば塩化ニッケル、塩化コバルト等が好適に用いられ
る。還元剤としては従来公知のものを広く使用でき、例
えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチ
ウム等が好適に用いられる。
【００１７】反応物の使用割合は、式(III) で表わされ
る化合物１モルに対し、還元剤を１〜１０モル程度、金
属塩触媒を１〜１０モル程度使用するのが好ましい。
又、反応温度は０〜８０℃程度、好ましくは０℃から室
温程度である。反応は、使用する溶媒、金属塩触媒、還
元剤の種類により異なるが、通常０．５〜２０時間程度
で完結する。
る化合物１モルに対し、還元剤を１〜１０モル程度、金
属塩触媒を１〜１０モル程度使用するのが好ましい。
又、反応温度は０〜８０℃程度、好ましくは０℃から室
温程度である。反応は、使用する溶媒、金属塩触媒、還
元剤の種類により異なるが、通常０．５〜２０時間程度
で完結する。
【００１８】前記アミノ化合物と式（II）の化合物との
反応において、溶媒としては、反応に関与しないもので
あれば特に制限はなく、従来公知のものを広く使用で
き、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピ
リジン等を単独であるいは複数混合して使用できる。
反応において、溶媒としては、反応に関与しないもので
あれば特に制限はなく、従来公知のものを広く使用で
き、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピ
リジン等を単独であるいは複数混合して使用できる。
【００１９】式（II）の化合物は、通常達成される前記
アミノ化合物の収率を勘案すると、一般に、式(III) の
化合物１モルに対し、０．２〜３モル程度の量で使用す
るのが好ましい。反応温度は、−５０〜８０℃程度であ
り、反応時間は、使用する溶媒、反応温度等により異な
るが、通常０．２〜２４時間程度である。
アミノ化合物の収率を勘案すると、一般に、式(III) の
化合物１モルに対し、０．２〜３モル程度の量で使用す
るのが好ましい。反応温度は、−５０〜８０℃程度であ
り、反応時間は、使用する溶媒、反応温度等により異な
るが、通常０．２〜２４時間程度である。
【００２０】以上の工程の具体例を後記参考例１に記載
する。
する。
【００２１】一般式（IV）においてｎが３または４の化
合物は、上記の反応を更に繰り返し行なうことにより得
ることができる（参考例２及び３参照）。
合物は、上記の反応を更に繰り返し行なうことにより得
ることができる（参考例２及び３参照）。
【００２２】（Ｂ工程）式(III) 又は式（IV）で表わさ
れる化合物を原料とし、これをＡ工程の前半の還元反応
と同様にして、適当な溶媒中、金属塩触媒の存在下に還
元剤と反応させることにより、そのニトロ基を還元して
アミノ化合物を得る。
れる化合物を原料とし、これをＡ工程の前半の還元反応
と同様にして、適当な溶媒中、金属塩触媒の存在下に還
元剤と反応させることにより、そのニトロ基を還元して
アミノ化合物を得る。
【００２３】次いで、適当な溶媒中、縮合剤の存在下
に、グアニド酢酸の塩酸塩を用いて該アミノ化合物のア
ミノ基のグアニドアセチル化を行ない、一般式（Ｖ）で
表わされる化合物を得る。
に、グアニド酢酸の塩酸塩を用いて該アミノ化合物のア
ミノ基のグアニドアセチル化を行ない、一般式（Ｖ）で
表わされる化合物を得る。
【００２４】溶媒としては、反応に関与しないものであ
れば特に制限はなく、従来公知のものを広く使用でき、
例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の各種有機溶媒を単
独であるいは複数混合して使用できる。縮合剤としては
ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２−ク
ロロピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート等が挙げ
られる。
れば特に制限はなく、従来公知のものを広く使用でき、
例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の各種有機溶媒を単
独であるいは複数混合して使用できる。縮合剤としては
ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２−ク
ロロピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート等が挙げ
られる。
【００２５】前記アミノ化合物の一般的な収率を考慮す
ると、反応物の使用割合は、式（IV）で表わされる化合
物１モルに対し、グアニド酢酸の塩酸塩を１〜１０モル
程度、縮合剤を１〜１０モル程度使用するのが好まし
い。また、反応温度は０〜８０℃程度であり、特に縮合
剤を加える時は０℃程度の低温にしておくのが好まし
く、反応は室温程度が好ましい。反応時間は通常０．５
〜２４時間程度で完結する。
ると、反応物の使用割合は、式（IV）で表わされる化合
物１モルに対し、グアニド酢酸の塩酸塩を１〜１０モル
程度、縮合剤を１〜１０モル程度使用するのが好まし
い。また、反応温度は０〜８０℃程度であり、特に縮合
剤を加える時は０℃程度の低温にしておくのが好まし
く、反応は室温程度が好ましい。反応時間は通常０．５
〜２４時間程度で完結する。
【００２６】（Ｃ工程）この反応工程は、J. Org. Che
m., 46, 3492 (1981) に記載の方法に従い行なうこと
ができる。詳細には、Ｂ工程で得られた一般式（Ｖ）で
表わされる化合物を適当な溶媒中、触媒の存在下に接触
還元することにより、ベンジル基を脱エステル化してカ
ルボン酸化合物を得、続いてジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒中、縮合剤の
存在下にＮ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させるこ
とにより、一般式（VI）で表わされる化合物を得る。
m., 46, 3492 (1981) に記載の方法に従い行なうこと
ができる。詳細には、Ｂ工程で得られた一般式（Ｖ）で
表わされる化合物を適当な溶媒中、触媒の存在下に接触
還元することにより、ベンジル基を脱エステル化してカ
ルボン酸化合物を得、続いてジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒中、縮合剤の
存在下にＮ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させるこ
とにより、一般式（VI）で表わされる化合物を得る。
【００２７】上記接触還元反応において、溶媒として
は、例えばメタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を
単独で又は複数混合して使用できる。触媒としては、例
えばパラジウム炭素、白金等が使用できる。
は、例えばメタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を
単独で又は複数混合して使用できる。触媒としては、例
えばパラジウム炭素、白金等が使用できる。
【００２８】反応物の使用割合は、一般式（Ｖ）で表わ
される化合物に対し、触媒を５％〜５０％ｗ／ｗ程度利
用するのが好ましい。水素圧は常圧〜３気圧程度、好ま
しくは常圧〜２気圧程度であり、室温で実施され得る。
反応は通常３〜２４時間程度で完結する。
される化合物に対し、触媒を５％〜５０％ｗ／ｗ程度利
用するのが好ましい。水素圧は常圧〜３気圧程度、好ま
しくは常圧〜２気圧程度であり、室温で実施され得る。
反応は通常３〜２４時間程度で完結する。
【００２９】また、前記カルボン酸化合物とＮ−ヒドロ
キシスクシンイミドとの反応において、溶媒としては、
例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、テトラヒドロフラン等を単独で又は複数混合して使
用できる。縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、１−エチル−３−〔３−（ジメチルアミ
ノ）−プロピル〕カルボジイミド等のジアルキルカルボ
ジイミドが挙げられる。
キシスクシンイミドとの反応において、溶媒としては、
例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、テトラヒドロフラン等を単独で又は複数混合して使
用できる。縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、１−エチル−３−〔３−（ジメチルアミ
ノ）−プロピル〕カルボジイミド等のジアルキルカルボ
ジイミドが挙げられる。
【００３０】反応物の使用割合は、前記カルボン酸化合
物の収率によるが、一般には、一般式（Ｖ）で表わされ
る化合物１モルに対し、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
を０．５〜５モル程度、縮合剤を０．５〜５モル程度使
用するのが好ましい。また、反応温度は０〜８０℃であ
り、特に縮合剤を加える時は０℃程度の低温にしておく
のが好ましく、反応は室温程度が好ましい。反応は通常
０．５〜３０時間程度で完結する。
物の収率によるが、一般には、一般式（Ｖ）で表わされ
る化合物１モルに対し、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
を０．５〜５モル程度、縮合剤を０．５〜５モル程度使
用するのが好ましい。また、反応温度は０〜８０℃であ
り、特に縮合剤を加える時は０℃程度の低温にしておく
のが好ましく、反応は室温程度が好ましい。反応は通常
０．５〜３０時間程度で完結する。
【００３１】（Ｄ工程）Ｃ工程で得られた一般式（VI）
で表わされる化合物を、J. Chem. Soc., 75, 23886 (19
53) 、J. Med. Chem., 33, 112 (1990) 、及びJ. Med.
Chem., 33, 3014 (1990)に記載の方法に従って合成した
一般式(VII) ：
で表わされる化合物を、J. Chem. Soc., 75, 23886 (19
53) 、J. Med. Chem., 33, 112 (1990) 、及びJ. Med.
Chem., 33, 3014 (1990)に記載の方法に従って合成した
一般式(VII) ：
【００３２】
【化５】
【００３３】〔上記式中、ｍ、ｐ及びＸは前記に同
じ。〕で表わされるアミンと、縮合剤の存在下に適当な
溶媒中反応させることにより、一般式（Ｉ）で表わされ
る本発明の化合物を得る。
じ。〕で表わされるアミンと、縮合剤の存在下に適当な
溶媒中反応させることにより、一般式（Ｉ）で表わされ
る本発明の化合物を得る。
【００３４】溶媒としては、例えばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒を単独
でまたは複数混合して使用できる。縮合剤としては、例
えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２
−クロロピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート等が
挙げられる。
ド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒を単独
でまたは複数混合して使用できる。縮合剤としては、例
えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２
−クロロピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート等が
挙げられる。
【００３５】反応物の使用割合は、一般式（VI）で表わ
される化合物１モルに対し、一般式（VII)で表わされる
アミンを１〜５モル程度、縮合剤を１〜６モル程度使用
するのが好ましい。また、反応温度は−２０〜８０℃程
度が好ましい。反応時間は通常０．５〜２４時間程度で
完結する。
される化合物１モルに対し、一般式（VII)で表わされる
アミンを１〜５モル程度、縮合剤を１〜６モル程度使用
するのが好ましい。また、反応温度は−２０〜８０℃程
度が好ましい。反応時間は通常０．５〜２４時間程度で
完結する。
【００３６】また、上記Ａ工程〜Ｄ工程の各反応を経て
得られた本発明化合物は、これを例えばエーテル類、低
級アルコール、酢酸エチル、ヘキサン等の溶媒中、室温
程度の温度下に、前記有機酸または無機酸と反応させる
等の従来公知の方法により、薬学的に許容される塩の形
態とすることができる。
得られた本発明化合物は、これを例えばエーテル類、低
級アルコール、酢酸エチル、ヘキサン等の溶媒中、室温
程度の温度下に、前記有機酸または無機酸と反応させる
等の従来公知の方法により、薬学的に許容される塩の形
態とすることができる。
【００３７】上記反応工程式で得られた各中間体、本発
明化合物又はその塩は、濃縮、濾過、再結晶、抽出、遠
心分離、各種クロマトグラフィー等の通常当分野で用い
られる慣用的手段により単離、精製される。
明化合物又はその塩は、濃縮、濾過、再結晶、抽出、遠
心分離、各種クロマトグラフィー等の通常当分野で用い
られる慣用的手段により単離、精製される。
【００３８】
【実施例】以下に参考例、実施例を示し、本発明を更に
詳しく説明する。
詳しく説明する。
【００３９】参考例１ １−メチル−４−（１−メチル−４−ニトロピロール−
２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボン酸 ベン
ジルエステル（一般式（IV）におけるｎ＝２）の合成 １−メチル−４−ニトロピロール−２−カルボン酸 ベ
ンジルエステル（化合物III)１８．５ｇ（７１mmol）と
塩化ニッケル３４．０ｇ（１４３mmol）をメタノール１
００mlに溶解し、０℃に冷却した。これに水素化ホウ素
ナトリウム１０．７６ｇ（２８４mmol）を３０分かけて
加え、反応液を室温に戻して１時間撹拌した。次にメタ
ノールを減圧下留去し、希塩酸２０ml、続いて濃アンモ
ニア水１０mlで処理した後、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮し、減圧下乾燥した。
２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボン酸 ベン
ジルエステル（一般式（IV）におけるｎ＝２）の合成 １−メチル−４−ニトロピロール−２−カルボン酸 ベ
ンジルエステル（化合物III)１８．５ｇ（７１mmol）と
塩化ニッケル３４．０ｇ（１４３mmol）をメタノール１
００mlに溶解し、０℃に冷却した。これに水素化ホウ素
ナトリウム１０．７６ｇ（２８４mmol）を３０分かけて
加え、反応液を室温に戻して１時間撹拌した。次にメタ
ノールを減圧下留去し、希塩酸２０ml、続いて濃アンモ
ニア水１０mlで処理した後、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮し、減圧下乾燥した。
【００４０】得られた残渣をジメチルホルムアミド２０
mlに溶解し、室温下で１−メチル−４−ニトロ−２−ト
リクロロアセチルピロール２０．０ｇ（７４ mmol）を
加え、３０分間撹拌した。結晶が析出したので、ここに
エタノール２００mlを加え、沈殿物を濾過し、１−メチ
ル−４−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−カル
ボキサミド）ピロール−２−カルボン酸 ベンジルエス
テル（化合物IV−１）２２．７ｇ（収率８３％）を黄色
粉末として得た。
mlに溶解し、室温下で１−メチル−４−ニトロ−２−ト
リクロロアセチルピロール２０．０ｇ（７４ mmol）を
加え、３０分間撹拌した。結晶が析出したので、ここに
エタノール２００mlを加え、沈殿物を濾過し、１−メチ
ル−４−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−カル
ボキサミド）ピロール−２−カルボン酸 ベンジルエス
テル（化合物IV−１）２２．７ｇ（収率８３％）を黄色
粉末として得た。
【００４１】融点：２１３〜２１４℃。
【００４２】参考例２ １−メチル−４−〔１−メチル−４−（１−メチル−４
−ニトロピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボン酸ベンジル
エステル（一般式（IV）におけるｎ＝３）の合成 化合物III に代えて参考例１で得た化合物IV−１を用い
る以外は、参考例１と同様にして、１−メチル−４−
〔１−メチル−４−（１−メチル−４−ニトロピロール
−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボン酸 ベンジルエステル（化
合物IV−２）を収率７６％で黄色粉末として得た。但
し、最終的に得られた沈殿物は遠心分離（５０００ｒｐ
ｍ）によって単離した。
−ニトロピロール−２−カルボキサミド）ピロール−２
−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボン酸ベンジル
エステル（一般式（IV）におけるｎ＝３）の合成 化合物III に代えて参考例１で得た化合物IV−１を用い
る以外は、参考例１と同様にして、１−メチル−４−
〔１−メチル−４−（１−メチル−４−ニトロピロール
−２−カルボキサミド）ピロール−２−カルボキサミ
ド〕ピロール−２−カルボン酸 ベンジルエステル（化
合物IV−２）を収率７６％で黄色粉末として得た。但
し、最終的に得られた沈殿物は遠心分離（５０００ｒｐ
ｍ）によって単離した。
【００４３】融点：１５１〜１５２℃。
【００４４】参考例３ １−メチル−４−｛１−メチル−４−〔１−メチル−４
−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−カルボキサ
ミド）ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−
カルボキサミド｝ピロール−２−カルボン酸 ベンジル
エステル（一般式（IV）におけるｎ＝４）の合成 化合物III に代えて参考例２で得た化合物IV−２を用い
る以外は、参考例１と同様にして、１−メチル−４−
｛１−メチル−４−〔１−メチル−４−（１−メチル−
４−ニトロピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド｝
ピロール−２−カルボン酸 ベンジルエステル（化合物
IV−３）を収率７４％で橙色粉末として得た。但し、最
終的に得られた沈殿物は遠心分離（５０００ｒｐｍ）に
よって単離した。
−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−カルボキサ
ミド）ピロール−２−カルボキサミド〕ピロール−２−
カルボキサミド｝ピロール−２−カルボン酸 ベンジル
エステル（一般式（IV）におけるｎ＝４）の合成 化合物III に代えて参考例２で得た化合物IV−２を用い
る以外は、参考例１と同様にして、１−メチル−４−
｛１−メチル−４−〔１−メチル−４−（１−メチル−
４−ニトロピロール−２−カルボキサミド）ピロール−
２−カルボキサミド〕ピロール−２−カルボキサミド｝
ピロール−２−カルボン酸 ベンジルエステル（化合物
IV−３）を収率７４％で橙色粉末として得た。但し、最
終的に得られた沈殿物は遠心分離（５０００ｒｐｍ）に
よって単離した。
【００４５】融点：２５２〜２５４℃。
【００４６】実施例１ ４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロルエチル）−〔１−メチル
−４−（グアニジノアセトアミド）ピロール−２−カル
ボキサ〕アニリド ２塩酸塩（化合物１，一般式（Ｉ）
におけるｎ＝１，ｍ＝０，ｐ＝２，Ｘ＝Ｃｌ）の合成 （Ｂ工程）化合物III ５．２０ｇ（２０mmol）と塩化ニ
ッケル５．７０ｇ（２０mmol）をメタノール３０mlと酢
酸エチル１０mlの混合溶媒に溶解し、０℃に冷却し、こ
れに水素化ホウ素ナトリウム１．５０ｇ（４０mmol）を
加え、反応液を室温に戻して１時間撹拌した。次にメタ
ノールを減圧下留去し、希塩酸、続いて濃アンモニア水
で処理した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。
−４−（グアニジノアセトアミド）ピロール−２−カル
ボキサ〕アニリド ２塩酸塩（化合物１，一般式（Ｉ）
におけるｎ＝１，ｍ＝０，ｐ＝２，Ｘ＝Ｃｌ）の合成 （Ｂ工程）化合物III ５．２０ｇ（２０mmol）と塩化ニ
ッケル５．７０ｇ（２０mmol）をメタノール３０mlと酢
酸エチル１０mlの混合溶媒に溶解し、０℃に冷却し、こ
れに水素化ホウ素ナトリウム１．５０ｇ（４０mmol）を
加え、反応液を室温に戻して１時間撹拌した。次にメタ
ノールを減圧下留去し、希塩酸、続いて濃アンモニア水
で処理した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。
【００４７】得られた残渣をジメチルホルムアミド５ml
に溶解させ、この溶液にグアニド酢酸塩酸塩４．５６ｇ
（２４mmol）を加えて０℃に冷却し、ジシクロヘキシル
カルボジイミド６．２ｇ（３０mmol）のジメチルホルム
アミド溶液２０mlを滴下する。この反応液を０℃で１時
間反応させた後、室温に戻し、終夜撹拌した。生成した
沈殿を濾去し、得られた油状物質をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：
９）にて精製し、化合物Ｖ（一般式（Ｖ）におけるｎ＝
１）２．５０ｇ（収率３８％）を無晶形褐色粉末として
得た。
に溶解させ、この溶液にグアニド酢酸塩酸塩４．５６ｇ
（２４mmol）を加えて０℃に冷却し、ジシクロヘキシル
カルボジイミド６．２ｇ（３０mmol）のジメチルホルム
アミド溶液２０mlを滴下する。この反応液を０℃で１時
間反応させた後、室温に戻し、終夜撹拌した。生成した
沈殿を濾去し、得られた油状物質をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：
９）にて精製し、化合物Ｖ（一般式（Ｖ）におけるｎ＝
１）２．５０ｇ（収率３８％）を無晶形褐色粉末として
得た。
【００４８】（Ｃ工程）化合物Ｖ（一般式（Ｖ）におけ
るｎ＝１）２．２０ｇ（６．０mmol）のメタノール溶液
を１０％パラジウム炭素触媒０．５ｇ存在下、室温で水
素気流下５時間撹拌した後、反応液を濾過し、続いて濃
縮し、得られた残渣をメタノール−ジエチルエーテルで
再結晶して、脱ベンジル化したカルボン酸体０．８９ｇ
（収率５４％）を得た。
るｎ＝１）２．２０ｇ（６．０mmol）のメタノール溶液
を１０％パラジウム炭素触媒０．５ｇ存在下、室温で水
素気流下５時間撹拌した後、反応液を濾過し、続いて濃
縮し、得られた残渣をメタノール−ジエチルエーテルで
再結晶して、脱ベンジル化したカルボン酸体０．８９ｇ
（収率５４％）を得た。
【００４９】このカルボン酸体０．８ｇ（３．０mmol）
とＮ−ヒドロキシスクシンイミド０．４ｇ（３．２mmo
l）のジメチルホルムアミド溶液５mlに、０℃でジシク
ロヘキシルカルボジイミド０．６ｇ（３．１mmol）を加
えた後、室温に戻し、終夜撹拌した。析出した沈殿を濾
去し、濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：５）にて
精製し、化合物VI（一般式（VI）におけるｎ＝１）０．
９ｇ（収率７９％）を白色粉末として得た。
とＮ−ヒドロキシスクシンイミド０．４ｇ（３．２mmo
l）のジメチルホルムアミド溶液５mlに、０℃でジシク
ロヘキシルカルボジイミド０．６ｇ（３．１mmol）を加
えた後、室温に戻し、終夜撹拌した。析出した沈殿を濾
去し、濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：５）にて
精製し、化合物VI（一般式（VI）におけるｎ＝１）０．
９ｇ（収率７９％）を白色粉末として得た。
【００５０】（Ｄ工程）アミン化合物VII （一般式(VI
I) においてｍ＝０，ｐ＝２，Ｘ＝Ｃｌ）１６１mg
（０．７mmol）をジメチルホルムアミド６mlに溶解し、
化合物VI（一般式（VI）においてｎ＝１）１５２mg
（０．５５mmol）とジシクロヘキシルカルボジイミド２
０２mg（０．９８mmol）を加え、４０〜４５℃で終夜撹
拌した。析出した沈殿を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝１：９）にて精製後、濃縮した。得られた
残渣のメタノール溶液に、４規定塩酸酢酸エチル溶液１
ｍｌを加え、濃縮し、化合物１（一般式（Ｉ）において
ｎ＝１，ｍ＝０，ｐ＝２，Ｘ＝Ｃｌである２塩酸塩）６
８mg（収率２５％）を得た。化合物III からの全収率は
７．５％である。
I) においてｍ＝０，ｐ＝２，Ｘ＝Ｃｌ）１６１mg
（０．７mmol）をジメチルホルムアミド６mlに溶解し、
化合物VI（一般式（VI）においてｎ＝１）１５２mg
（０．５５mmol）とジシクロヘキシルカルボジイミド２
０２mg（０．９８mmol）を加え、４０〜４５℃で終夜撹
拌した。析出した沈殿を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝１：９）にて精製後、濃縮した。得られた
残渣のメタノール溶液に、４規定塩酸酢酸エチル溶液１
ｍｌを加え、濃縮し、化合物１（一般式（Ｉ）において
ｎ＝１，ｍ＝０，ｐ＝２，Ｘ＝Ｃｌである２塩酸塩）６
８mg（収率２５％）を得た。化合物III からの全収率は
７．５％である。
【００５１】
【実施例２】適当な一般式(VII) のアミン化合物を用い
る以外は実施例１と同様にして、又は化合物III に代え
て参考例１〜３で得た化合物IV−１〜IV−３を用い、適
当な一般式(VII) のアミン化合物を用いる以外は実施例
１と同様にして、一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合
物２〜１７（一般式（Ｉ）においてｐ＝２，Ｘ＝Ｃｌ）
を合成した。
る以外は実施例１と同様にして、又は化合物III に代え
て参考例１〜３で得た化合物IV−１〜IV−３を用い、適
当な一般式(VII) のアミン化合物を用いる以外は実施例
１と同様にして、一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合
物２〜１７（一般式（Ｉ）においてｐ＝２，Ｘ＝Ｃｌ）
を合成した。
【００５２】合成した一般式（Ｉ）で表わされる化合物
の構造，融点， 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ）のδ
ｐｐｍ値を以下に示す。
の構造，融点， 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ）のδ
ｐｐｍ値を以下に示す。
【００５３】
【表１】
【００５４】
【表２】
【００５５】
【表３】
【００５６】
【表４】
【００５７】
【表５】
【００５８】
【表６】
【００５９】
【表７】
【００６０】
【表８】
【００６１】
【表９】
【００６２】
【表１０】
【００６３】
【表１１】
【００６４】
【表１２】
【００６５】
【表１３】
【００６６】
【表１４】
【００６７】
【表１５】
【００６８】
【表１６】
【００６９】
【表１７】
【００７０】薬理試験例１ ９６穴マルチプレートに、１０％牛胎児血清を含むＲＰ
ＭＩ１６４０培地で懸濁したマウスＰ３８８白血病細胞
を１穴あたり２×１０3 個播種した。続いてジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した種々の濃度の本発明
化合物をＤＭＳＯ濃度が０．５％以下となるように加
え、３日間、５％二酸化炭素中、３７℃で保温した後、
クリスタルバイオレットで細胞を染色し、５５０ｎｍで
測定し、無処置対照群との吸光度の比より細胞増殖抑制
率を求め、５０％効果用量（ＥＤ50）で表示した。構造
類似の３群についてその結果を表１８に示した。
ＭＩ１６４０培地で懸濁したマウスＰ３８８白血病細胞
を１穴あたり２×１０3 個播種した。続いてジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した種々の濃度の本発明
化合物をＤＭＳＯ濃度が０．５％以下となるように加
え、３日間、５％二酸化炭素中、３７℃で保温した後、
クリスタルバイオレットで細胞を染色し、５５０ｎｍで
測定し、無処置対照群との吸光度の比より細胞増殖抑制
率を求め、５０％効果用量（ＥＤ50）で表示した。構造
類似の３群についてその結果を表１８に示した。
【００７１】
【表１８】
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式： 【化１】 〔式中、ｎは１〜４の整数を、ｍは０〜６の整数を、ｐ
は１〜３の整数を、Ｘはハロゲン原子を示す。〕で表わ
されるオリゴ−Ｎ−メチルピロールカルボキサミド誘導
体又はその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24748092A JPH0692933A (ja) | 1992-09-17 | 1992-09-17 | オリゴ−ｎ−メチルピロールカルボキサミド誘導体又はその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24748092A JPH0692933A (ja) | 1992-09-17 | 1992-09-17 | オリゴ−ｎ−メチルピロールカルボキサミド誘導体又はその塩 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0692933A true JPH0692933A (ja) | 1994-04-05 |
Family
ID=17164090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24748092A Pending JPH0692933A (ja) | 1992-09-17 | 1992-09-17 | オリゴ−ｎ−メチルピロールカルボキサミド誘導体又はその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0692933A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023149487A1 (ja) * | 2022-02-02 | 2023-08-10 | 国立大学法人千葉大学 | ピロール・イミダゾールポリアミドの製造方法 |
-
1992
- 1992-09-17 JP JP24748092A patent/JPH0692933A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023149487A1 (ja) * | 2022-02-02 | 2023-08-10 | 国立大学法人千葉大学 | ピロール・イミダゾールポリアミドの製造方法 |
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