WO2004099207A1

WO2004099207A1 - 微細結晶

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Publication number: WO2004099207A1
Application number: PCT/JP2004/006495
Authority: WO
Inventors: Kazutoshi Kuroda; Noboru Aoki; Toshiro Ochiai; Akihiro Uchida; Yasuhiro Ishikawa; Makoto Kigoshi; Eiji Hayakawa; Kazuki Asanome
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.
Priority date: 2003-05-09
Filing date: 2004-05-07
Publication date: 2004-11-18
Also published as: US20060205745A1; EP1626049B1; ATE546450T1; KR101229594B1; US7541363B2; CN100395245C; JP2010195836A; CA2525037C; EP1626049A1; AU2004236101A1; JPWO2004099207A1; AU2004236101B2; JP4606326B2; CA2525037A1; EP1626049A4; KR20110128216A; CN1784405A; ES2384685T3; KR20060015570A

Abstract

溶解性、安定性、バイオアベイラビリティ、医薬製剤中の分散性等が良好な50μm未満の平均粒径を有する(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオンの微細結晶、50μm未満の平均粒径を有し、かつ結晶化度が20%以上である(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオンの微細結晶等を提供する。また、これらを含むことを特徴とする固体医薬製剤を提供する。

Description

明細書

微細結晶

技術分野

本発明は、（E)— 8— (3,4—ジメトキシスチリル )ー1, 3—ジェチル一 7—メチル — 3,7—ジヒドロー 1H—プリン一 2，6—ジオン（以下、化合物 1という）の結晶およびその結晶を含む固体医薬製剤に関する。

背景技術

化合物 1はアデノシン A₂受容体拮抗作用を示し、アデノシン A₂受容体亢進作用に基づく各種疾患、例えばパーキンソン病、老人性痴呆症、うつ病、喘息、骨粗しよう症等の治療等に有用である（欧州特許第 0590919号明細書、特開平 9一 040652号公報）。化合物 1を含むキサンチン誘導体が、吸入投与を目的として微粉化した粉末の状態で用いられることが知られている（欧州特許第 0590919号明細書）。また、化合物 1の結晶が知られている（特開平 9— 040652 号公報）。上記引用文献に示された方法で合成された化合物 1の結晶は、（1)水に対する溶解性が低い、（2)結晶の形状が短径数 μιηχ長径数 ΙΟΟμιη以上の針状結晶であるという特徴を有するため、製剤化の工程操作中に化合物 1の結晶が凝集するという課題を有している。水に対する溶解性が低い薬物は、消化管内での溶解性の低さと溶解速度の遅さから、一般的にバイオアベイラビリティが低いと言われている。化合物 1に関しても溶解性、溶解速度等の向上、バイオアベイラビリティ (^改善等が望まれている。一方、製剤化の工程操作中に生じる化合物 1の結晶の凝集は、'化合物 1の結晶および添加剤の流動性に影響を与え、製剤化工程における化合物 1の結晶の取り扱いや固体製剤中の化合物 1の分散性の面で問題になっている。また、化合物 1は特に光に不安定で、構造中の二' 重結合部分（ビニレン部分）が異性化しやすいことが知られており [バイオォーガニック ' メディシナル 'ケミストリー - レターズ (Bioorg. Med. Chem. Lett.) 7卷、 2349— 2352ページ（1997年）]、化合物 1を含有する医薬製剤を調製する際の取り扱いに留意が必要である。

発明の開示

本発明の目的は、例えば溶解性、安定性、バイオアベイラビリティ、医薬製剤中の分散性等が良好な化合物 1の結晶およびその結晶を含む固体医薬製剤を提供することにある。

本発明は、以下の（1)〜(13)に関する。

. (1) 50μιη未満の平均粒径を有する

で表される（E)_8— (3，4ージメトキシスチリル)一 1,3—ジェチルー 7—メチルー 3,7—ジヒドロー 1H—プリン一 2，6—ジオンの微細結晶。

(2) (E)_8_ (3,4—ジメトキシスチリル)一 1,3—ジェチルー 7—メチル一3，7 —ジヒドロ— 1H—プリン一 2,6—ジオンの微細結晶の平均粒径が 0.5〜20μπιである上記 (1)記載の微細結晶。

(3) 結晶化度が 20%以上である上記 (1)または (2)記載の (Ε)— 8— (3，4ージメトキシスチリル） _ 1,3—ジェチルー 7—メチノレー 3, 7—ジヒドロー 1H—プリン — 2,6—ジオンの微細結晶。

(4) 結晶化度が 30%以上である上記 (1)または (2)記載の (Ε)_8— (3，4—ジメトキシスチリル）一 1,3—ジェチルー 7—メチルー 3,7—ジヒドロー 1H—プリン一 2,6—ジオンの微細結晶。

(5) 結晶化度が 40%以上である上記 (1)または (2)記載の (Ε)_8— (3,4—ジメトキシスチリル）一 1，3—ジェチルー 7—メチル二 3，7—ジヒドロー 1H—プリン一 2，6—ジオンの微細結晶。

(6) 上記 (1)~(5)のいずれかに記載の微細結晶を含むことを特徴とする固体

(7) 結晶化度が 20%以上である (Ε)— 8_ (3，4ージメトキシスチリル)一 1,3— ジェチルー 7—メチルー 3，7—ジヒドロー 1H—プリンー 2,6—ジオンの結晶と分散剤を含有する固体分散体。 . (8) (E)— 8— (3,4—ジメトキシスチリル)一 1,3—ジェチルー 7—メチルー 3,7 —ジヒドロー 1H—プリン一 2，6—ジオンの結晶化度が 30%以上である上記 (7) 記載の固体分散体。

(9) (E)— 8—（3,4—ジメトキシスチリノレ）_ 1,3—ジェチル _ 7—メチルー 3,7 ージヒドロー 1H—プリン一 2，6—ジオンの結晶化度が 40%以上である上記 (7) 記載の固体分散体。

(10) 上記 (7)〜(9)のいずれかに記載の固体分散体を含むことを特徴とする固体医薬製剤。

(11) 結晶化度が 20%以上である（E)— 8— (3,4—ジメトキシスチリノレ)一 1,3 —ジェチルー 7—メチルー 3，7—ジヒドロ一1H—プリン一2,6—ジオンを含むことを特徴とする固体医薬製剤。

(12) (E)— 8—（3,4—ジメトキシスチリル）一 1，3—ジェチルー 7—メチル一 3,7—ジヒドロー 1H—プリン一 2，6—ジオンの結晶化度が 30%'以上である上記 (11)記載の固体医薬製剤。 '

(13) (E)— 8— (3,4—ジメトキシスチリル）一 1,3—ジェチル一 7—メチル一 3,7—ジヒドロー 1H—プリン一 2，6—ジオンの結晶化度が 40%以上である上記 (11)記載の固体医薬製剤。

本明細書において、「(E)— 8— (3，4ージメトキシスチリノレ ) _ 1，3—ジェチルー 7 —メチルー 3，7—ジヒドロー 1H—プリン一 2,6—ジオン」（Γ化合物 1」）という記載は、非晶性の化合物 1、結晶性の化合物 1またはそれらの混合物を意味し、原料として使用される「化合物 1」においては、その結晶化度、平均粒径等も限定されない。 '

本発明の「50μιη 未満の平均粒径を有する（Ε)— 8— (3，4ージメトキシスチリル）一 1，3—ジェチルー 7—メチル一3, 7—ジヒドロ一1H—プリン一 2，6—ジオンの微細結晶」（「化合物 1の微細結晶」）は、平均粒径が 50μηι未満の結晶性の化合物 1であれば特に限定されないが、中でも 0.5〜20μηιの平均粒径を有する微細結晶が好ましい。さらに結晶化度が 20%以上である「化合物 1の微細結晶」が好ましく、中でも結晶化度が 30%以上である「化合物 1の微細結晶」がより好ましく、さらに結晶化度が 40%以上である「化合物 1の微細結晶」が最も好ましい。なお、これらの平均粒径は、例えばレーザー回折 ·錯乱式粒度分布測定装置（例えば MASTERSIZER 2000 Ver.2.00J； MALVERN社製等）や画像解析装置（例えば LUZEX® AP ;ニコレ社製等）等を用いて測定され、粒度分布の平均値として算出される。また、これらの結晶化度は粉末 X線回折装置（例えば JDX8030 ; 日本電子製等）を用いて特定の回折角 2Θにおける回折ピークの積分強度を測定することにより算出される。

本発明の「化合物 1の微細結晶」の調製法は特に限定されないが、例えば欧州特許第 0590919号明細書、特開平 9一 040652号公報等に記載の方法またはそれらに準じた方法により得られる「50μιη以上の平均粒径を有する (Ε)— 8— (3，4—ジメトキシスチリル)一 1,3—ジェチルー 7—メチルー 3, 7—ジヒドロー 1H 一プリンー 2,6—ジオンの結晶」（「化合物 1の結晶」）.を粉砕および Ζまたは篩い分けすることにより調製され、粉碎ぉよびノまたは篩い分けは適宜組み合わせて数回行ってもよい。粉砕は一般的に使用される粉砕機で行うことができ、該粉砕機として、例えば乳鉢、メカノミル、ジェットミル等を用い、例えば粉砕機の回転速度、「化合物 1の結晶」の供給速度、粉砕の時間等を適宜調整することにより所望の平均粒径および Ζまたは結晶化度を有する「化合物 1の微細. 結晶」を得ることができる。中でもジェットミルによる粉砕が好ましく、例えば「化合物 1の結晶」の供給速度 10〜： LOOOg/分、粉砕圧力 0.01〜1.0MPaで、「化合物 1の結晶」を粉砕することができる。

本発明の「化合物 1の微細結晶」を含む固体医薬製剤は、上記の「化合物 1 の微細結晶」を含む固体医薬製剤であればいずれでもよく、例えば '

(a)上記の方法で得られる「化合物 1の微細結晶」と添加剤とを混合し製剤化したもの、

(b)上記の方法で得られる「化合物 1の結晶」と添加剤とを混合し、上記「化合物 1の微細結晶」の調製法と同様にして得られる混合物を粉砕および Zまたは篩い分けした後、製剤化したもの、

(c) 「化合物 1」と分散剤から固体分散体を調製した後、該固体分散体と添加剤とを混合し製剤化したもの .

等があげられる。なお本発明の固体医薬製剤中の「化合物 1の微細結晶」の含有量は、好ましくは 0.001%〜80%、さらに好ましくは 0.1%〜50%である。該固体分散体は、「化合物 1」または「化合物 1の結晶」とこれを分散することができる分散剤から調製される固体分散体であり、該固体分散体中の化合物 1における結晶部分が上記「化合物 1の微細結晶」の平均粒径または平均粒径および結晶化度を有するものであれば特に限定されない。分散剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース (HPMC) 、ポリビュルピロリドン (PVP) 、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC) 等の高分子が好ましい。また「化合物 1」または「化合物 1 'の結晶」と分散剤の配合比は、 1： 0.：!〜 1： 5 (重量比）であることが好ましく、中でも 1 : 0.1〜1 : 3 (重量比）であることが好ましい。また該固体分散体の製造法も特に限定されないが、例えば欧州特許第 0590919号明細書、特開平 9一 040652号公報等に記載の方法またはそれらに準じた方法により得られる「化合物 1」または「化合物 1の結晶」と分散剤から、例えば混合粉砕法、溶媒法等の通常の方法で調製することにより得ることができる。

混合粉砕法としては、例えば「化合物 1の結晶」を分散剤とともに混合機器等を用いて混合したものを、一般的に使用される粉砕機例えば乳鉢、メカノミル、ジェットミル等を用いて粉砕する方法等があげられ、例えば粉碎機の回転速度、「化合物 1の結晶」の供給速度、粉砕の時間等を適宜調整することにより' 所望の平均粒径または平均粒径および結晶化度を有する「化合物 1の微細結晶」を含む固体分散体を得ることができる。中でもジエツトミルによる粉砕が好ましい。

溶媒法としては、例えば「化合物 1」または「化合物 1の結晶」を分散剤とともに有機溶媒に溶解ま.たは分散し、ついで有機溶媒を常法により減圧下または常圧下で除去する方法等があげられる。具体的には、例えば流動層造粒装置、攪拌造粒装置、噴霧造粒装置、噴霧乾燥造粒装置、真空乾燥造粒装置等が用いられ、所望により一般的に使用される粉砕機、例えば乳鉢、メカノミル、ジェットミル等を用いて粉碎する方法を組み合わせてもよい。有機溶媒としては、「化合物 1」または「化合物 1の結晶」を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばジクロロメタン、ジクロロェタン、 'クロロホノレム等のノヽロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルェチルケトン等のケトン類、メタノール、ェタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸ェチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド等のアミド類等があげられる。

添加剤としては、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、可塑剤、界面活性剤、コーティング剤、着色剤、矯味剤、酸味剤等があげられ、これらは製剤の種類に応じて適宜用いることができる。 '

賦形剤としては、例えば白糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ラクトース等の糖類、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉等の澱粉、結晶セルロース、微結晶セルロース等のセル口ース類等があげられる。

結合剤としては、例えばポリビュルアルコール、ヒドロキシプロピルセル口ース、ゼラチン、メチノレセノレロース、ェチノレセゾレロース、ポリビニノレピロリドン等があげられる。

崩壊剤としては、例えばトウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉等の澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、アルギン酸ナトリウム、クロスポビドン等があげられる。

滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク等があげられる。可塑剤としては、例えば植物油、グリセリン等があげられる。

界面活性剤としては、例えばラゥリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート 80、脂肪酸ェステル等があげられる。

コーティング剤としては、例えば白糠、ヒドロキシプロピルセルロース等の糖衣、ゼラチン、グリセリン、ソルビトール等の膠衣等があげられる。

着色剤としては、 .例えば食用'色素等があげられ、矯味剤としては、例えぱ、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア等があげられ、酸味剤としては、例えばクェン酸、リンゴ酸、酒石酸等があげられる。

「結晶化度が 20%以上である（E)— 8— (3，4ージメトキシスチリノレ)一 1,3—ジェチル一7—メチルー 3, 7—ジヒドロー 1H—プリン一 2,6—ジオンの結晶」（「結晶化度が 20%以上である化合物 1の結晶」）は、結晶化度が 20%以上である結晶性の化合物 1であれば特に限定されないが、中でも結晶化度が 30%以上である結晶性の化合物 1が好ましく、さらに結晶化度が 40%以上である結晶性の化合物 1がより好ましい。またこれらの製造法も特に限定されないが、例えば欧州特許第 0590919号明細書、特開平 9一 040652号公報等に記載の方法またはそれらに準じた方法により得ることができる。，

また、「結晶化度が 20%以上である化合物 1の結晶」を含む固体医薬製剤は、上記の「結晶化度が 20%以上である化合物 1の結晶」を含む固体医薬製剤であればいずれでもよく、該固体医薬製剤の製造法も特に限定されないが、例えば上記「化合物 1の微細結晶」を含む固体医薬製剤の製造法と同様の方法をあげることができる。

また、「結晶化度が 20%以上である化合物 1の結晶」と分散剤を含有する固体分散体は、「化合物 1」または「化合物 1の結晶」とこれを分散することができる分散剤から調製される固体分散体であり、該固体分散体中の化合物 1における結晶部分が 20%以上の結晶化度を有するものであれば平均粒径等は特に限定されず、該固体分散体の製造法も特に限定されないが、例えば上記「化合物 1の微細結晶」 ϊ分散剤を含有する固体分散体の製造法と同様の方法をあげることができる。分散剤としては、例えば HPMC、 PVP、 HPC等が好ましい。また「化合物 1」または「化合物 1の結晶」と分散剤の配合比は、 1 : 0.1 〜1 : 5 (重量比）であることが好ましく、中でも 1 : 0.；！〜 1 : 3 (重矗比）であることが好ましい。

本発明の固体医薬製剤の製剤形態としては、例えば糖衣錠等の錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、懸濁内用液剤等があげられ、これら製剤は製剤学の技術分野においてよく知られている混合工程、粉砕工程、篩い分け工程、造粒加工工程、整粒加工工程、打錠工程、乾燥工程、カプセル充填工程、コーティング工程等の製剤化工程を組み合わせることにより製造できる。以下に試験例により本発明の効果を具体的に説明する。

試験例 1 ：化合物 1の結晶化度と光安定性

ぐ試料調製方法 >

以下、「化合物 1の結晶」ど HPMCから固体分散体を調製した。

• 「化合物 1の結晶」としては、特開平 9一 040652号公報に記載の方法により得られた未粉砕の「化合物 1の結晶」（結晶化度 87.2%) を使用した。

試料 Aは、未粉砕の「化合物 1の結晶」（10g) と HPMCとを、表 1に示した配合比でジクロロメタンに溶解し、溶媒を留去した後、得られた固体を錠剤粉砕機（YM— 100、湯山製作所製）で、粉砕翼の回転数 lOOOOrpmで 1分間粉砕することにより得られた。

試料 Bは、未粉砕の「化合物 1の結晶」（100g) と HPMC とを、表 1に示した配合比で混合した後、表 1に示した粉砕機を用いて粉砕することにより得られた。

検量線作成用の物理混合物（標品）は、未粉砕の「化合物 1の結晶」と HPMC とを種々の割合でそれぞれとり、 200x150mmのビニール袋中でよく振りまぜて調製した。

<相対結晶化度の測定方法 > ' .

各試料における化合物 1の結晶化度（以下、結晶化度ということもある）は、粉末 X線回折装置により回折角 2Θを 0。から 40°まで変化させて各試料の回折ピークを測定し、下記の方法により算出した。

相対結晶化度の算出に用いる検量線は、種々の割合で調製した物理混合物を用いて、回折角 2Θ=約 16°における回折ピークの積分強度を測定し、それぞれの物理混合物中の「結晶性の化合物 1」の量と回折ピークの積分強度の比率をプロットして作成した。なお、結晶化度 87.2%である未粉砕の「化合物 1の結晶 J を相対結晶化度 100% (「結晶性の化合物 1」の含有率 100%) である標準試料、 HPMCを相対結晶化度 0% (「結晶性の化合物 1」の含有率 0%) である試料とした。

試料の回折角 2Θ=約 16°における回折ピークの積分強度を測定し、上記の検量線に基づいて、測定した積分強度から各試料中の「結晶性の化合物 l j の量を算出し、各試料の相対結晶化度 (％)を「化合物 1」の量（「結晶性の化合物 1」と「非晶性の化合物 1」）に対する「結晶性の化合物 1」量の比率として下記の式により求めた。結晶化度 (％)は、ここで求めた相対結晶化度 (％)と未粉砕の「ィ匕合物 1の結晶」の結晶化度 87.2%から比例計算することにより決定した。相対結晶化度 (％)= (「結晶性化合物 1の量」 / 「化合物 1」の量） X100 く光安定性の測定法 > ' '

各試料の光安定性は、下記の方法により試料中の「化合物 1」の残存率 (％) を測定することで追跡した。

'試料を秤量してつめた透明ガラスパイアルを蛍光灯下約 5000 lxで保存し、各試料とも照射開始の 8時間後にサンプリングした。サンプリングした試料を水とァセトニトリルの混合溶媒（水：ァセトニトリル =60： 40)に溶解した後、高速液体クロマトグラフィー（HPLC) により試料中の，「化合物 1」の量を定量した。照射前の「化合物 1」の量を 100%とし、これに対する照射後の「化合物 1」の量を残存率 (％)として求めた。

試料 Aおよび Bの結晶化度 (％)および「化合物 1」の残存率 (％)を第 1表に、結晶化度と安定性の相関を図 1に示す。

なお、 HPLCの測定条件は以下の通りである。 .

分析機器： LC一 6シリーズ（島津製作所製）

カラム： Inertsil ODS— 2 ('φ 6 X 150mm)

カラム温度： 25°C

移動相： 50 mmol/L KH₂P0₄ (pH 6.1， KOH) /ァセトニトリル =60/40 流速： 1.2 mL/分

検出条件： UV 248nm

；：レ

「のサンプル名結晶化度

(未粉砕の「化合物 1 使用粉砕機 (0/

の結晶」： HPMC)

, 試料 A 1： 2 68.9 98.6

試料 A . 1： 3 22.7 78.5

試料 A , 1： 5 0.0 23.0

試料 A 1： 9 0.0 62.7

試料 B 1 : 2 シ工ットミル 79.8 111.0

試料 B 1： 3 シェットミノレ 57.9 99.2

試料 B 1：ジ工ットミル 56.7 106.5

試料 B 1： 10 ジェットミノレ 37.8 100.7

試料 B 1： 10 乳鉢 40.7 97.0

試料 B 1： 10 メカノミノレ 32.0 94.1

試料 B .. 1： 10 ポーノレミノレ 0.0 53.9

未粉砕の

「化合物 1 87.2 100.0

の結晶」以上の結果、化合物 1の結晶化度と光安定性には正の相関があり、「化合物 1 の結晶」の結晶化度が 20%以上、好ましくは 30%以上で光照射下での分解が減少することが判明した。つまり、一連の粉砕、分散化等の製剤化工程において「化合物 1の結晶」の結晶化度を一定値以上に保持できれば、または一定値以上の結晶化度を有する「化合物 1の結晶」を製剤化工程で用いれば、光照射下でも分解物の増加はみられず製剤化工程での化合物 1の安定性を'維持できると考えられる。

試験例 2 ：化合物 1の結晶の平均粒径と溶解度

実施例 2で得られた結晶 Α (結晶の平均粒径； 167μιη、 2mg) および微細結晶 A (微細結晶の粒径

2mg) を用いて、それぞれの水（200 mL) に対する室温での溶解度を測定した。

経過時間に対する結晶 Aおよび微細結晶 Aの溶解度 (pg/mL)を図 2に示す。以上の結果、平均粒径の小さい微細結晶 Aは、結晶 Aと比較して、溶解速度が早く、良好な化合物 1.の溶解性を有することが判明した。 ' また、微細結晶 Aでは、製剤化の工程操作中に化合物 1の結晶が凝集するという現象はみられず、微細結晶 Aは結晶 Aと比較して分散性に優れることも判明した。，

試験例 3 ：経口吸収性の比較

実施例 3で得られた結晶 B (結晶の平均粒径； 181μηι)および微細結晶 Β (結晶の平均粒径； Ιΐμπι) を、それぞれ 0.5重量/容量％メチルセルロース水溶液に懸濁させ、投与薬液（0.3nig/niL) を調製した。得られた投与薬液を SD 系雄性ラット（体重 209〜233g；日本チヤ一ルス · リバ一）に lOmL/kgの容量で経口投与した。投与から 0.25、 0.5、 1、 2、 4、 6、 8、 12およ,び 24時間後の時点で、それぞれへパリン処理されたキヤビラリ一チューブを用いて、経時的にラットの尾静脈より血液（各回約 0.3mL) を採取した。得られた血液を遠心分離（1950 X g、 10 分間、 4°C) し、血漿を分離した。得られた血漿中の「化合物 1」の濃度を HPLCにより測定し、ラット 3例での平均値を算出した。結晶 Bおよぴ微細結晶 Bをそれぞれラットに経口投与した場合の最高血漿中濃度（On_aX)、投与時点から最後に定量できた時点までの血漿中濃度一時間曲線下面積（AUCot) および投与時点から無限大時間までの血漿中濃度一時間曲線下面積（AUCo.cc) を第 2表に示す。 ,

なお、 HPLCの測定条件は以下の通りである。 '

分析機器： L-7000シリーズ（日立製作所製）

カラム： ULTRON VX-ODS ( 4.6 Χ 150mm)

カラム温度： 30°C

移動相： 10 mmol/L酢酸緩衝液（pH 5.7) Zァセトニトリ/レニ 53/47 流速： 1.0 mL/分

検出条件： UV 360 nm 第 2表

以上の結果、平均粒径の小さい微細結晶 Bを経口投与した場合、結晶 Bを経口投与した場合と比較して、高い C_max、 AUC₀._tおよび 11。₀-_∞が得られ、平均粒径の小さい微細結晶 Bめ方が結晶 Bよりも優れた経口吸収性を有していることが判明した。

図面の簡単な説明

'図 1は、試験例 1での試料における化合物 1の結晶化度と化合物 1の光安定性の相関を示したものである。縦軸は化合物 1の残存率 (％)を表し、横軸は試料における化合物 1の結晶化度 (％)を表す。

図 2は、化合物 1の結晶の平均粒径と化合物 1の溶解度との関係を示したものであ。縦軸は化合物 1の溶解度（pg/mL) を表し、横軸は経過時間（時間）を表す。グラフ上の各プロットの意味は、以下の通りである。

- 0 -：結晶 Aの溶解度（pg/mL)

一▲一：微細結晶 Aの溶解度（pg/mL)

発明を実施するための最良の形態

以下に実施例により本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の一態様を具体的に説明的に例示するものであって本発明を限定するものではない。実施例 1

「化合物 1の結晶」（1kg) をジェットミル（PJM I—1.5 ; 日本ェユーマチック社製）に投入し、供給速度 50g/分、粉碎圧力 0.4MPaで粉砕することにより、平均粒径 24μιηである「化合物 1の微細結晶」（950g) を得た。なお、平均粒径は画像解析装置（Image Command 5098；オリンパス工学工業社製、湿式法）により測定した。実施例 2

特開平 9一 040652号公報に記載の方法により、未粉砕の「化合物 1の晶 j (結晶 A、結晶の平均粒径； 167μηι)を得た。上記結晶 Αをジェットミル PJM 1- 1.5；日本ニューマチック社製）で、供給速度 50g/分、粉砕圧力 0.4MPaで粉碎することにより「化合物 1の微細結晶」（微細結晶 A、微細結晶の粒径 ϋιοο=8.7μπι；粒子の 100%が 8.7μηι以下であることを表す、結晶化度 84.6%) を得た。なお、平均粒径は画像解析装置（Image Command 5098；ォリンパス工学工業社製、湿式法）により測定した。 '

実施例 3

特開平 9一 040652号公報に記載の方法により、未粉砕の「化合物 1の結晶」 (結晶 B、結晶の平均粒径； 181μιη、結晶化度 71.6%) を得た。上記結晶 Βをジェットミル（PJM— 100SP ; 日本-ユーマチック社製）で、供給速度 50g/ 分、粉砕圧力 0.25MPaで粉砕することにより「化合物 1の微細結晶」（微細結晶 B、結晶の平均粒径； Ιΐμηκ 結晶化度 67.3%) を得た。なお、平均粒径は画像解析装置（LUZEX® ΑΡ、ニコレ社製）により測定した。

実施例 4 錠剤（1 )

実施例 1で得られた化合物 1の微細結晶 40 mg

ラクトース 110 mg

結晶セノレロース . 44 mg

ポリビュルピロリドン 4 mg

ステアリン酸マグネシウム 2 mg

上記であげた物質を混合し、通常の方法で圧縮する。

実施例 5 カプセル剤

実施例 1で得られた化合物 1の微細結晶 10 mg

ラタトース 60

トウモロコシ粉 27 mg

ポリビニノレピロリドン 2 mg

ステアリン酸マグネシウム' 1 mg

上記であげた物質を混合し、通常の方法で造粒し、硬質ゼラチンカプセルに充填する。

産業上の利用可能性

本発明により、例えば溶解性、安定性、吸収性、医薬製剤中の分散性等が良好な化合物 1の結晶およびその結晶を含む固体医薬製剤が提供される。

Claims

請求の範固

50μηι未満の平均粒径を有する

で表される（E)— 8—（3，4ージメトキシスチリル)一 1,3—ジェチル一 7—メチルー 3,7—ジヒドロー 1H—プリンー 2,6—ジオンの微細結晶。

2. (E)— 8— (3，4ージメトキシスチリル）一 1,3—ジェチルー 7—メチルー 3, 7 ージヒドロー 1H—プリンー 2，6—ジオンの微細結晶の平均粒径が 0.5〜20μηιである請求の範囲 1記載の微細結晶。

3. 結晶化度が 20%以上である請求の範囲 1または 2記載の (Ε)— 8— (3,4 ージメトキシスチリル）一 1,3—ジェチルー 7—メチルー 3，7—ジヒドロー 1H— プリン一 2，6—ジオンの微細結晶。

4. 結晶化度が 30%以上である請求の範囲 1または 2記載の (Ε)— 8—（3,4 ージメトキシスチリノレ）一 1,3—ジェチルー 7—メチルー 3,7—ジヒドロー 1H— プリンー 2,6—ジオンの微細結晶。 .

5. 結晶化度が 40%以上である請求の範囲 1または 2記載の (Ε)— 8—（3,4 ージメトキシスチリル）一 1，3—ジェチルー 7—メチルー 3,7—ジヒドロー 1H— プリン一 2，6—ジオンの微細結晶。 .

6. 請求の範囲 1〜5のいずれかに記載の微細結晶を含むことを特徴とする固体医薬製剤。