KR101229594B1 - 미세 결정 - Google Patents

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아키히로 우치다
야스히로 이시카와
마코토 기고시
에이지 하야카와
가즈키 아사노메
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교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤
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Abstract

용해성, 안정성, 생체 이용률, 의약 제제 중의 분산성 등이 양호한, 50㎛ 미만의 평균 입경을 갖는 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 미세 결정, 50㎛ 미만의 평균 입경을 갖고, 또한 결정화도가 20% 이상인 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 미세 결정 등을 제공한다. 또한, 이들을 함유하는 것을 특징으로 하는 고체 의약 제제를 제공한다.
미세 결정, (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온

Description

미세 결정 {MICROCRYSTAL}
본 발명은 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온 (이하, 화합물 1 이라 함) 의 결정 및 그 결정을 함유하는 고체 의약 제제에 관한 것이다.
화합물 1 은 아데노신 A2 수용체 길항작용를 나타내고, 아데노신 A2 수용체 항진작용에 근거하는 각종 질환, 예를 들어 파킨슨병, 노인성 치매증, 울병, 천식, 골다공증 등의 치료 등에 유용하다 (유럽특허 제0590919호 명세서, 일본 공개특허공보 평9-040652호). 화합물 1 을 함유하는 크산틴 유도체가, 흡입 투여를 목적으로 미분화한 분말의 상태로 사용되는 것이 알려져 있다 (유럽특허 제0590919호 명세서). 또한, 화합물 1 의 결정이 알려져 있다 (일본 공개특허공보 평9-040652호). 상기 인용문헌에 나타난 방법으로 합성된 화합물 1 의 결정은, (1) 물에 대한 용해성이 낮고, (2) 결정의 형상이 단직경 수㎛×장직경 수100㎛ 이상의 바늘 형상 결정이라는 특징을 갖기 때문에, 제제화의 공정 조작 중에 화합물 1 의 결정이 응집된다는 과제를 갖고 있다. 물에 대한 용해성이 낮은 약물은, 소화관 내에서의 용해성이 낮고 용해속도가 느리므로, 일반적으로 생체 이용률이 낮다 고 일컬어지고 있다. 화합물 1 에 관해서도 용해성, 용해속도 등의 향상, 생체 이용률의 개선 등이 요망되고 있다. 한편, 제제화의 공정 조작 중에 생기는 화합물 1 의 결정의 응집은, 화합물 1 의 결정 및 첨가제의 유동성에 영향을 주어, 제제화 공정에 있어서의 화합물 1 의 결정의 취급이나 고체 제제 중의 화합물 1 의 분산성 면에서 문제가 되고 있다. 또한, 화합물 1 은 특히 광에 불안정하고, 구조 중의 이중결합 부분 (비닐렌 부분) 이 이성화되기 쉬운 것으로 알려져 있고 [Bioorg. Med. Chem. Lett., 7권, 2349-2352페이지 (1997년)], 화합물 1 을 함유하는 의약 제제를 조제할 때의 취급에 유의가 필요하다.
발명의 개시
본 발명의 목적은, 예를 들어 용해성, 안정성, 생체 이용률, 의약 제제 중의 분산성 등이 양호한 화합물 1 의 결정 및 그 결정을 함유하는 고체 의약 제제를 제공하는 데 있다.
본 발명은, 이하의 (1)∼(13) 에 관한 것이다.
(1) 50㎛ 미만의 평균 입경을 갖는 하기 식 :
Figure 112005062817834-pct00001
으로 표시되는 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 미세 결정.
(2) (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 미세 결정의 평균 입경이 0.5∼20㎛ 인 상기 (1) 에 기재된 미세 결정.
(3) 결정화도가 20% 이상인 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 미세 결정.
(4) 결정화도가 30% 이상인 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 미세 결정.
(5) 결정화도가 40% 이상인 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 미세 결정.
(6) 상기 (1)∼(5) 중 어느 하나에 기재된 미세 결정을 함유하는 것을 특징으로 하는 고체 의약 제제.
(7) 결정화도가 20% 이상인 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 결정과 분산제를 함유하는 고체 분산체.
(8) (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 결정화도가 30% 이상인 상기 (7) 에 기재된 고체 분산체.
(9) (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 결정화도가 40% 이상인 상기 (7) 에 기재된 고체 분산체.
(10) 상기 (7)∼(9) 중 어느 하나에 기재된 고체 분산체를 함유하는 것을 특징으로 하는 고체 의약 제제.
(11) 결정화도가 20% 이상인 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온을 함유하는 것을 특징으로 하는 고체 의약 제제.
(12) (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 결정화도가 30% 이상인 상기 (11) 에 기재된 고체 의약 제제.
(13) (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 결정화도가 40% 이상인 상기 (11) 에 기재된 고체 의약 제제.
본 명세서에 있어서, 「(E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온」(「화합물 1」) 이라는 기재는, 비결정성 화합물 1, 결정성 화합물 1 또는 그것들의 혼합물을 의미하고, 원료로서 사용되는 「화합물 1」에 있어서는, 그 결정화도, 평균 입경 등도 한정되지 않는다.
본 발명의 「50㎛ 미만의 평균 입경을 갖는 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 미세 결정」(「화합물 1 의 미세 결정」) 은 평균 입경이 50㎛ 미만인 결정성 화합물 1 이면 특별히 한정되지 않으나, 그 중에서도 0.5∼20㎛ 의 평균 입경을 갖는 미세 결정이 바람직하다. 또한 결정화도가 20% 이상인 「화합물 1 의 미세 결정」이 바람직하며, 그 중에서도 결정화도가 30% 이상인 「화합물 1 의 미세 결정」이 보다 바람직하고, 나아가 결정화도가 40% 이상인 「화합물 1 의 미세 결정」이 가장 바람직하다. 또한, 이들 평균 입경은, 예를 들어 레이저 회절·착란식 입도분포 측정장치 (예를 들어 MASTERSIZER 2000 Ver.2.00J; MALVERN 사 제조 등) 나 화상해석장치 (예를 들어 LUZEX? AP ; 니코레사 제조 등) 등을 사용하여 측정되어, 입도분포의 평균치로서 산출된다. 또한, 이들 결정화도는 분말 X 선 회절장치 (예를 들어 JDX8030; 일본전자 제조 등) 를 사용하여 특정한 회절각 2θ 에 있어서의 회절 피크의 적분강도를 측정함으로써 산출된다.
본 발명의「화합물 1 의 미세 결정」의 조제법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 유럽특허 제0590919호 명세서, 일본 공개특허공보 평9-040652호 등에 기재된 방법 또는 그것들에 준한 방법에 의해 얻어지는 「50㎛ 이상의 평균 입경을 갖는 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 결정」(「화합물 1 의 결정」) 을 분쇄 및/또는 체로 쳐서 가려냄으로써 조제되고, 분쇄 및/또는 체로 쳐서 가려냄은 적절히 조합하여 수회 행해도 된다. 분쇄는 일반적으로 사용되는 분쇄기로 행할 수 있고, 이 분쇄기로서, 예를 들어 막자사발, 메카노밀, 제트밀 등을 사용하여, 예를 들어 분쇄기의 회전속도, 「화합물 1 의 결정」의 공급속도, 분쇄의 시간 등을 적절히 조정함으로써 원하는 평균 입경 및/또는 결정화도를 갖는 「화합물 1 의 미세 결정」을 얻을 수 있다. 그 중에서도 제트밀에 의한 분쇄가 바람직하고, 예를 들어 「화합물 1 의 결정」의 공급속도10∼1000g/분, 분쇄압력 0.01∼1.0㎫ 로 「화합물 1 의 결정」을 분쇄할 수 있다.
본 발명의 「화합물 1 의 미세 결정」을 함유하는 고체 의약 제제는, 상기 「화합물 1 의 미세 결정」을 함유하는 고체 의약 제제이면 어떠한 것이어도 되며, 예를 들어
(a) 상기의 방법으로 얻어지는 「화합물 1 의 미세 결정」과 첨가제를 혼합하여 제제화한 것,
(b) 상기의 방법으로 얻어지는 「화합물 1 의 결정」과 첨가제를 혼합하여, 상기 「화합물 1 의 미세 결정」의 조제법과 동일하게 하여 얻어지는 혼합물을 분쇄 및/또는 체로 쳐서 가려낸 후, 제제화한 것,
(c) 「화합물 1」과 분산제로부터 고체 분산체를 조제한 후, 이 고체 분산체와 첨가제를 혼합하여 제제화한 것
등을 들 수 있다. 또한 본 발명의 고체 의약 제제 중의 「화합물 1 의 미세 결정」의 함유량은 바람직하게는 0.001%∼80%, 더욱 바람직하게는 0.1%∼50% 이다.
이 고체 분산체는 「화합물 1」또는「화합물 1 의 결정」과 이것을 분산할 수 있는 분산제로부터 조제되는 고체 분산체로서, 이 고체 분산체 중의 화합물 1 에 있어서의 결정 부분이 상기「화합물 1 의 미세 결정」의 평균 입경 또는 평균 입경 및 결정화도를 갖는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 분산제로는, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 등의 고분자가 바람직하다. 또한 「화합물 1」또는「화합물 1 의 결정」과 분산제의 배합비는, 1:0.1∼1:5 (중량비) 인 것이 바람직하고, 그 중에서도 1:0.1∼1:3 (중량비) 인 것이 바람직하다. 또한 이 고체 분산체의 제조법도 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 유럽특허 제0590919호 명세서, 일본 공개특허공보 평9-040652호 등에 기재된 방법 또는 그것들에 준한 방법에 의해 얻어지는 「화합물 1」또는「화합물 1 의 결정」과 분산제로부터, 예를 들어 혼합분쇄법, 용매법 등의 통상의 방법으로 조제함으로써 얻을 수 있다.
혼합분쇄법으로는, 예를 들어 「화합물 1 의 결정」을 분산제와 함께 혼합기기 등을 사용하여 혼합한 것을, 일반적으로 사용되는 분쇄기 예를 들어 막자사발, 메카노밀, 제트밀 등을 사용하여 분쇄하는 방법 등을 들 수 있고, 예를 들어 분쇄기의 회전속도, 「화합물 1 의 결정」의 공급속도, 분쇄의 시간 등을 적절히 조정함으로써 원하는 평균 입경 또는 평균 입경 및 결정화도를 갖는 「화합물 1 의 미세 결정」을 함유하는 고체 분산체를 얻을 수 있다. 그 중에서도 제트밀에 의한 분쇄가 바람직하다.
용매법으로는, 예를 들어 「화합물 1」또는「화합물 1 의 결정」을 분산제와 함께 유기용매에 용해 또는 분산하고, 이어서 유기용매를 통상적인 방법에 의해 감압 하 또는 상압 하에서 제거하는 방법 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어 유동층 조립장치(造粒裝置), 교반 조립장치, 분무 조립장치, 분무건조 조립장치, 진공건조 조립장치 등이 사용되고, 소망에 따라 일반적으로 사용되는 분쇄기, 예를 들어 막자사발, 메카노밀, 제트밀 등을 사용하여 분쇄하는 방법을 조합해도 된다. 유기용매로는, 「화합물 1」또는「화합물 1 의 결정」을 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 아세트산에틸 등의 에스테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류 등을 들 수 있다.
첨가제로는, 예를 들어 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 가소제, 계면활성제, 코팅제, 착색제, 교미제, 산미제 등을 들 수 있고, 이들은 제제의 종류에 따라 적절히 사용할 수 있다.
부형제로는, 예를 들어 백당, 포도당, 자당, 만니톨, 락토스 등의 당류, 옥수수 전분, 감자 전분 등의 전분, 결정 셀룰로오스, 미세 결정 셀룰로오스 등의 셀룰로오스류 등을 들 수 있다.
결합제로는, 예를 들어 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로오스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다.
붕괴제로는, 예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 등의 전분, 한천, 젤라틴 분말, 결정 셀룰로오스, 알긴산나트륨, 크로스포비돈 등을 들 수 있다.
활택제로는, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 탤크 등을 들 수 있다.
가소제로는, 예를 들어 식물유, 글리세린 등을 들 수 있다.
계면활성제로는, 예를 들어 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 80, 지방산에스테르 등을 들 수 있다.
코팅제로는, 예를 들어 백당, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 당의, 젤라틴, 글리세린, 소르비톨 등의 교의(膠衣) 등을 들 수 있다.
착색제로는, 예를 들어 식용 색소 등을 들 수 있고, 교미제로는, 예를 들어 사카린나트륨, 아스팔템, 스테비아 등을 들 수 있고, 산미제로는, 예를 들어 시트르산, 말산, 타르타르산 등을 들 수 있다.
「결정화도가 20% 이상인 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 결정」(「결정화도가 20% 이상인 화합물 1 의 결정」) 은 결정화도가 20% 이상인 결정성 화합물 1 이면 특별히 한정되지 않지만, 그 중에서도 결정화도가 30% 이상인 결정성 화합물 1 이 바람직하고, 나아가 결정화도가 40% 이상인 결정성 화합물 1 이 더욱 바람직하다. 또한 이들 제조법도 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 유럽특허 제0590919호 명세서, 일본 공개특허공보 평9-040652호 등에 기재된 방법 또는 그것들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
또한, 「결정화도가 20% 이상인 화합물 1 의 결정」을 함유하는 고체 의약 제제는 상기 「결정화도가 20% 이상인 화합물 1 의 결정」을 함유하는 고체 의약 제제이면 어떠한 것이어도 되며, 이 고체 의약 제제의 제조법도 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 상기 「화합물 1 의 미세 결정」을 함유하는 고체 의약 제제의 제조법과 동일한 방법을 들 수 있다.
또한, 「결정화도가 20% 이상인 화합물 1 의 결정」과 분산제를 함유하는 고체 분산체는 「화합물 1」또는「화합물 1 의 결정」과 이것을 분산할 수 있는 분산제로부터 조제되는 고체 분산체로서, 이 고체 분산체 중의 화합물 1 에 있어서의 결정 부분이 20% 이상의 결정화도를 갖는 것이면 평균 입경 등은 특별히 한정되지 않고, 이 고체 분산체의 제조법도 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 상기 「화합물 1 의 미세 결정」과 분산제를 함유하는 고체 분산체의 제조법과 동일한 방법을 들 수 있다. 분산제로는, 예를 들어 HPMC, PVP, HPC 등이 바람직하다. 또한 「화합물 1」또는「화합물 1 의 결정」과 분산제의 배합비는 1:0.1∼1:5 (중량비) 인 것이 바람직하고, 그 중에서도 1:0.1∼1:3 (중량비) 인 것이 바람직하다.
본 발명의 고체 의약 제제의 제제형태로는, 예를 들어 당의정 등의 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 트로치제, 현탁내 용액제 등을 들 수 있고, 이들 제제는 제제학의 기술분야에 있어서 잘 알려져 있는 혼합 공정, 분쇄 공정, 체로 쳐서 가리는 공정, 조립가공 공정, 정립가공 공정, 타정 공정, 건조 공정, 캡슐충전 공정, 코팅 공정 등의 제제화 공정을 조합함으로써 제조할 수 있다.
이하에 시험예에 의해 본 발명의 효과를 구체적으로 설명한다.
시험예 1: 화합물 1 의 결정화도와 광안정성
<시료 조제방법>
이하, 「화합물 1 의 결정」과 HPMC 로부터 고체 분산체를 조제하였다.
「화합물 1 의 결정」으로는, 일본 공개특허공보 평9-040652호에 기재된 방법에 의해 얻어진 미분쇄의 「화합물 1 의 결정」(결정화도 87.2%) 을 사용하였다.
시료 A 는 미분쇄의 「화합물 1 의 결정」(10g) 과 HPMC 를, 표 1 에 나타낸 배합비로 디클로로메탄에 용해하고, 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 고체를 정제분쇄기 (YM-100, 유야마제작소 제조) 로, 분쇄날개의 회전수 10000rpm 으로 1 분간 분쇄함으로써 얻어졌다.
시료 B 는 미분쇄의 「화합물 1 의 결정」(100g) 과 HPMC 를, 표 1 에 나타낸 배합비로 혼합한 후, 표 1 에 나타낸 분쇄기를 사용하여 분쇄함으로써 얻어졌다.
검량선 작성용 물리혼합물 (표품) 은 미분쇄의 「화합물 1 의 결정」과 HPMC 를 여러 가지의 비율로 각각 취하여, 200×150㎜ 의 비닐봉지 속에서 잘 흔들어 섞어 조제하였다.
<상대 결정화도의 측정방법>
각 시료에 있어서의 화합물 1 의 결정화도 (이하, 결정화도라 하는 경우도 있음) 는 분말 X 선 회절장치에 의해 회절각 2θ 를 0°에서 40°까지 변화시켜 각 시료의 회절 피크를 측정하여, 하기의 방법에 의해 산출하였다.
상대 결정화도의 산출에 사용하는 검량선은 여러 가지의 비율로 조제한 물리혼합물을 사용하여, 회절각 2θ=약 16°에 있어서의 회절 피크의 적분강도를 측정하고, 각각의 물리혼합물 중의 「결정성 화합물 1」의 양과 회절 피크의 적분강도의 비율을 플롯하여 작성하였다. 또한, 결정화도 87.2% 인 미분쇄의 「화합물 1 의 결정」을 상대 결정화도 100% (「결정성 화합물 1」의 함유율 100%) 인 표준시료, HPMC 를 상대 결정화도 0% (「결정성 화합물 1」의 함유율 0%) 인 시료로 하였다.
시료의 회절각 2θ=약 16°에 있어서의 회절 피크의 적분강도를 측정하고, 상기 검량선에 근거하여, 측정한 적분강도로부터 각 시료 중의 「결정성 화합물 1」의 양을 산출하여, 각 시료의 상대 결정화도 (%) 를 「화합물 1」의 양 (「결정성 화합물 1」과 「비결정성 화합물 1」) 에 대한 「결정성 화합물 1」양의 비율로 하여 하기의 식에 의해 구하였다. 결정화도 (%) 는 여기서 구한 상대 결정화도 (%) 와 미분쇄의 「화합물 1 의 결정」의 결정화도 87.2% 로부터 비례계산함으로써 결정하였다.
상대 결정화도 (%)=(「결정성 화합물 1 의 양」/「화합물 1」의 양)×100
<광안정성의 측정법>
각 시료의 광안정성은, 하기의 방법에 의해 시료 중의 「화합물 1」의 잔존율 (%) 을 측정함으로써 추적하였다.
시료를 칭량하여 채운 투명 유리 바이알을 형광등 아래 약 5000 lx 로 저장하고, 각 시료 모두 조사 개시 8 시간 후에 샘플링하였다. 샘플링한 시료를 물과 아세토니트릴의 혼합 용매 (물:아세토니트릴=60:40) 에 용해시킨 후, 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 시료 중의 「화합물 1」의 양을 정량하였다. 조사 전의 「화합물 1」의 양을 100% 로 하여, 이것에 대한 조사 후의 「화합물 1」의 양을 잔존율 (%) 로서 구하였다.
시료 A 및 B 의 결정화도 (%) 및 「화합물 1」의 잔존율 (%) 을 표 1 에, 결정화도와 안정성의 상관을 도 1 에 나타낸다.
또한, HPLC 의 측정조건은 이하와 같다.
분석기기: LC-6 시리즈 (시마즈 제작소 제조)
칼럼: Inertsil ODS-2 (φ 6×150㎜)
칼럼온도: 25℃
이동상: 50m㏖/L KH2PO4 (pH 6.1, KOH)/아세토니트릴=60/40
유속: 1.2㎖/분
검출조건: UV 248㎚
샘플명 중량비
「미분쇄의 화합물 1 의 결정」:HPMC)		 사용분쇄기 결정화도
(%)		 「화합물 1」의 잔존율(%)
시료A 1:2 - 68.9 98.6
시료A 1:3 - 22,7 78.5
시료A 1:5 - 0.0 23.0
시료A 1:9 - 0.0 62.7
시료B 1:2 제트밀 79.8 111.0
시료B 1:3 제트밀 57.9 99.2
시료B 1:4 제트밀 56.7 106.5
시료B 1:10 제트밀 37.8 100.7
시료B 1:10 막자사발 40.7 97.0
시료B 1:10 메카노밀 32.0 94.1
시료B 1:10 볼밀 0.0 53.9
미분쇄의
「화합물 1
의 결정」		 - - 87.2 100.0
이상의 결과, 화합물 1 의 결정화도와 광안정성에는 정의 상관이 있으며, 「화합물 1 의 결정」의 결정화도가 20% 이상, 바람직하게는 30% 이상에서 광조사 하에서의 분해가 감소하는 것으로 판명되었다. 따라서, 일련의 분쇄, 분산화 등의 제제화 공정에 있어서 「화합물 1 의 결정」의 결정화도를 일정치 이상으로 유지할 수 있거나, 또는 일정치 이상의 결정화도를 갖는 「화합물 1 의 결정」을 제제화 공정에서 사용하면, 광조사 하에서도 분해물의 증가는 보이지 않고 제제화 공정에서의 화합물 1 의 안정성을 유지할 수 있다고 생각된다.
시험예 2: 화합물 1 의 결정의 평균 입경과 용해도
실시예 2 에서 얻어진 결정 A (결정의 평균 입경; 167㎛, 2㎎) 및 미세 결정 A (미세 결정의 입경 D100=8.7㎛, 2㎎) 를 사용하여, 각각의 물 (200㎖) 에 대한 실온에서의 용해도를 측정하였다.
경과시간에 대한 결정 A 및 미세 결정 A 의 용해도 (㎍/㎖) 를 도 2 에 나타낸다.
이상의 결과, 평균 입경이 작은 미세 결정 A 는, 결정 A 와 비교하여, 용해속도가 빠르고, 양호한 화합물 1 의 용해성을 갖는 것으로 판명되었다.
또한, 미세 결정 A 에서는, 제제화의 공정 조작 중에 화합물 1 의 결정이 응집되는 현상은 보이지 않아, 미세 결정 A 는 결정 A 와 비교하여 분산성이 우수한것도 판명되었다.
시험예 3: 경구 흡수성의 비교
실시예 3 에서 얻어진 결정 B (결정의 평균 입경; 181㎛) 및 미세 결정 B (결정의 평균 입경; 11㎛) 를, 각각 0.5중량/용량% 메틸셀룰로오스 수용액에 현탁시켜, 투여 약액 (0.3㎎/㎖) 을 조제하였다. 얻어진 투여 약액을 SD 계 웅성 래트 (체중 209∼233g; 일본 찰스·리버) 에 10㎖/kg 의 용량으로 경구 투여하였다. 투여로부터 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24 시간 후의 시점에서, 각각 헤파린 처리된 캐필러리 튜브를 사용하여, 시간 경과에 따라 래트의 꼬리정맥으로부터 혈액 (각 회 약 0.3㎖) 을 채취하였다. 얻어진 혈액을 원심분리 (1950×g, 10 분간, 4℃) 하여, 혈장을 분리하였다. 얻어진 혈장 중의 「화합물 1」의 농도를 HPLC 에 의해 측정하여, 래트 3 예에서의 평균치를 산출하였다.
결정 B 및 미세 결정 B 를 각각 래트에 경구 투여한 경우의 최고 혈장 중 농도 (Cmax), 투여 시점으로부터 마지막으로 정량 가능하였던 시점까지의 혈장 중 농도-시간곡선 하면적 (AUC0 -t) 및 투여 시점으로부터 무한대 시간까지의 혈장 중 농도-시간곡선 하면적 (AUC0 -∞) 을 표 2 에 나타낸다.
또한, HPLC 의 측정조건은 이하와 같다.
분석기기: L-7000 시리즈 (히타치 제작소 제조)
칼럼: ULTRON VX-ODS (φ4.6×150㎜)
칼럼온도: 30℃
이동상: 10m㏖/L 아세트산 완충액 (pH 5.7)/아세토니트릴=53/47
유속: 1.0㎖/분
검출조건: UV 360㎚
결정 B
(평균치±표준편차)		 미세 결정 B
(평균치±표준편차)
Cmax(ng/㎖) 72.6±31.7 238±4
AUC0 -t(ng·시간/㎖) 439±196 1390±240
AUC0 -∞(ng·시간/㎖) 565±227 1530±360
이상의 결과, 평균 입경이 작은 미세 결정 B 를 경구 투여한 경우, 결정 B 를 경구 투여한 경우와 비교하여, 높은 Cmax, AUC0 -t 및 AUC0 -∞ 가 얻어져, 평균 입경이 작은 미세 결정 B 쪽이 결정 B 보다 우수한 경구 흡수성을 갖고 있는 것으로 판명되었다.
도 1 은 시험예 1 에서의 화합물 1 의 결정화도와 화합물 1 의 광안정성의 상관을 나타낸 것이다. 세로축은 화합물 1 의 잔존율 (%) 을 나타내고, 가로축은 화합물 1 의 결정화도 (%) 를 나타낸다.
도 2 는 화합물 1 의 결정의 평균 입경과 화합물 1 의 용해도의 관계를 나타 낸 것이다. 세로축은 화합물 1 의 용해도 (㎍/㎖) 를 나타내고, 가로축은 경과시간 (시간) 을 나타낸다. 그래프 상의 각 플롯의 의미는 이하와 같다.
-○-: 결정 A 의 용해도 (㎍/㎖)
-▲-: 미세 결정 A 의 용해도 (㎍/㎖)
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이들은 본 발명의 일태양을 구체적으로 설명적으로 예시하는 것으로서 본 발명을 한정하는 것이 아니다.
실시예 1
「화합물 1 의 결정」(1kg) 을 제트밀 (PJM I-1.5; 일본 뉴마틱사 제조) 에 투입하고, 공급속도 50g/분, 분쇄 압력 0.4㎫ 로 분쇄함으로써, 평균 입경 24㎛ 인 「화합물 1 의 미세 결정」(950g) 을 얻었다. 또한, 평균 입경은 화상해석장치(Image Command 5098; 올림파스공학공업사 제조, 습식법) 에 의해 측정하였다.
실시예 2
일본 공개특허공보 평9-040652호에 기재된 방법에 의해, 미분쇄의 「화합물 1 의 결정」(결정 A, 결정의 평균 입경; 167㎛) 을 얻었다. 상기 결정 A 를 제트밀 (PJM I-1.5; 일본 뉴마틱사 제조) 로, 공급속도 50g/분, 분쇄 압력 0.4㎫ 로 분쇄함으로써 「화합물 1 의 미세 결정」(미세 결정 A, 미세 결정의 입경 D100=8.7 ㎛;입자의 100% 가 8.7㎛ 이하임을 나타내는, 결정화도 84.6%) 을 얻었다. 또한, 평균 입경은 화상해석장치 (Image Command 5098; 올림파스공학공업사 제조, 습식법) 에 의해 측정하였다.
실시예 3
일본 공개특허공보 평9-040652호에 기재된 방법에 의해, 미분쇄의 「화합물 1 의 결정」(결정 B, 결정의 평균 입경; 181㎛, 결정화도 71.6%) 을 얻었다. 상기 결정 B 를 제트밀 (PJM-100SP; 일본 뉴마틱사 제조) 로, 공급속도 50g/분, 분쇄 압력 0.25㎫ 로 분쇄함으로써 「화합물 1 의 미세 결정」(미세 결정 B, 결정의 평균 입경; 11㎛, 결정화도 67.3%) 을 얻었다. 또한, 평균 입경은 화상해석장치(LUZEX? AP, 니코레사 제조) 에 의해 측정하였다.
실시예 4 정제 (1)
실시예 1 에서 얻어진 화합물 1 의 미세 결정 40㎎
락토스 110㎎
결정 셀룰로오스 44㎎
폴리비닐피롤리돈 4㎎
스테아르산마그네슘 2㎎
상기에 예시한 물질을 혼합하여, 통상의 방법으로 압축한다.
실시예 5 캡슐제
실시예 1 에서 얻어진 화합물 1 의 미세 결정 10㎎
락토스 60㎎
옥수수 전분 27㎎
폴리비닐피롤리돈 2㎎
스테아르산마그네슘 1㎎
상기에 예시한 물질을 혼합하여, 통상의 방법으로 조립하여, 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
본 발명에 의해, 예를 들어 용해성, 안정성, 흡수성, 의약 제제 중의 분산성 등이 양호한 화합물 1 의 결정 및 그 결정을 함유하는 고체 의약 제제가 제공된다.

Claims (8)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 0.5㎛ 이상 50㎛ 미만의 평균 입경을 갖는 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 미세결정을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제 또는 트로치제.
  6. 0.5∼20㎛ 의 평균 입경을 갖는 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 미세결정을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제 또는 트로치제.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 미세결정이 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 결정을 제트밀을 이용하여 분쇄하여 수득되는 미세결정인 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제 또는 트로치제.
  8. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 미세결정이 (E)-8-(3,4-디메톡시스티릴)-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온의 결정과 첨가제를 혼합하여 수득되는 혼합물을 제트밀을 이용하여 분쇄하여 수득되는 혼합물 중의 미세결정인 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제 또는 트로치제.
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