KR100848724B1

KR100848724B1 - 삼환성 트리아졸로벤자제핀 유도체의 비결정 물질

Info

Publication number: KR100848724B1
Application number: KR1020047010203A
Authority: KR
Inventors: 토요아키 이시쿠라; 다카유키 이시자와; 겐지 슈에무네; 마유미 이시와타; 치카코 우다가와
Original assignee: 메이지 세이카 가부시키가이샤
Priority date: 2001-12-26
Filing date: 2002-12-25
Publication date: 2008-07-25
Also published as: EP1466914B1; ATE410427T1; AU2002367110A1; EP1469000A4; EP1466914A4; EP1469000A1; JP4376628B2; ATE469902T1; EP1466914A1; DE60236623D1; JPWO2003055885A1; US20050130955A1; DE60229298D1; US7002009B2; WO2003055885A1; CA2471651A1; KR20040072682A; AU2002367109A1; CN1617872A; JPWO2003055886A1

Abstract

본 발명은 용해성 및 흡수성이 개선된 비결정 2-(1-이소프로폭시카르보닐옥시-2-메틸프로필)-7,8-디메톡시-4(5 H ),10-디옥소-2 H -1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤자제핀 및 그것을 함유하는 약제학적 조성물을 기재한다. 또한, 본 발명은 비결정 2-(1-이소프로폭시카르보닐옥시-2-메틸프로필)-7,8-디메톡시-4(5 H ),10-디옥소-2 H -1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤자제핀 및 그것을 함유하는 약제학적 조성물의 제조방법을 기재한다.

Description

삼환성 트리아졸로벤자제핀 유도체의 비결정 물질{AMORPHOUS SUBSTANCE OF TRICYCLIC TRIAZOLOBENZAZEPINE DERIVATIVE}

본 발명은 용해성 및 흡수성이 개선된 비결정 2-(1-이소프로폭시카르보닐옥시-2-메틸프로필)-7,8-디메톡시-4(5 H ),10-디옥소-2 H -1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤자제핀 및 그것을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

2-(1-이소프로폭시카르보닐옥시-2-메틸프로필)-7,8-디메톡시-4(5 H ),10-디옥소-2 H -1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤자제핀(이하, "화합물 A"로 명명함)은 WO 99/16770(일본특허 제3188482호 및 미국특허 제6372735호)에 기재된 바와 같이, 하기 구조식으로 나타나는 화합물이다(이들 공보 각각의 기재는 본 명세서에 참조로서 개시되어 있다).

이 화합물은 경구 투여 후, 포만 세포의 막을 안정화시키는 작용 및 알러지성 염증을 억제하는 작용을 나타내며, 따라서 경구 항알러지성 약제로서 임상적으 로 사용하는 것이 기대된다. 그러나, 화합물 A는 결정형태(이하 결정성 화합물 A)로 사용될 때, 완전히 녹지 않고, 제제에 함유된 화합물은 소화기관 내에서 거의 흡수되지 않고 신체에도 덜 흡수된다. 그러므로, 결정성 화합물 A의 용해성과 생체이용성이 개선된 경구 제제의 고안과 생산이 요구된다.

본 발명자들은 결정성 화합물 A의 용해성을 개선하기 위하여 여러 방법을 시도하였다. 그 결과, 산성 또는 염기성 첨가물을 이용한 결정성 화합물 A의 용해는, 화합물 A의 구조에 약제학적으로 허용 가능한 pH 범위에서 해리 또는 수소화되는 작용기가 없기 때문에, 어렵다는 것을 발견하였다.

또한, 시클로덱스트린과 같은 내포(inclusion) 화합물, 또는 각종 계면활성제, 고분자 화합물 등의 첨가 후에도, 결정성 화합물 A의 실질적인 가용화는 어렵다. 더욱이, 글리세린 프로필렌글리콜, 마크로골 400 등에서의 결정성 화합물 A의 용해도는 결정성 화합물 A를 약제학적으로 이용할 수 있는 정도의 수준이 아니다. 그 밖에, 일본특허 공개공보 제185013/1987호 기재된 내용에 따라, 분쇄에 의해 쉽게 흡수될 수 있는 결정성 화합물 A의 분쇄 결정을 제조하는 실험이 실시되었다. 처리된 약제를 개와 같은 실험동물에 경구 투여하였다. 그 결과, 결정성 화합물 A를 사용한 약제는 기대한 만큼 흡수가 개선되지 않았다.

난용성 결정성 화합물의 용해성을 개선하기 위해 알려진 기술은 결정성 화합물을 비결정 화합물로 전환시키는 것이다(예를 들면, Yu L., Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 48, p.29, 2001). 그의 특정한 예로서, 가열 용융법, 난용성 용매 첨가에 의한 급속 결정화, 동결건조, 분무건조, 고형 분산체의 제조, 기계화학적 전환(분쇄 등), 및 결정성 수화물로부터의 탈수화가 포함된다. 그러나, 약제를 비결정화하는 대부분의 방법은 결정성 화합물 A에 적용될 수 없는데, 결정성 화합물 A는 녹는점과 분해점이 가까우므로 가열 용융 후 분해되고; 급속 결정화에 의해서도 결정성의 침전이 발견되고; 동결건조에 적절한 용매가 없고; 결정질 화합물 A는 열가소성 물질 중에서 가열용융되지 않고 그리고, 각종 첨가물과 함께 용매 중에 녹았을 때 감압하에서 증류에 의한 용매의 제거중 결정화를 일으키고(즉, 고형 분산체는 용융법 및 용매 증류 제거법에 의해 제조될 수 없다); 분쇄 또는 압출처리는 결정성 화합물 A를 비결정으로 만들지 않거나 또는 분해 생성물을 형성하며; 어떠한 수화물도 형성되지 않는다는 것을 포함하는, 원하지 않는 현상들이 발생하기 때문이다.

본 발명자들은 화합물 A를 용매에 용해시켜 분무 건조하는 것에 의하여 얻어진 분무 건조물이 상당히 낮은 결정화도를 갖는다는 것을 발견하였다. 그러나, 결정성 화합물 A는 각종 용매뿐만 아니라 물에 거의 녹지 않으므로, 이 방법은 분무 건조에 적당한 용매의 선택에 관한 문제를 일으킨다. 본 발명자들은 특정 용매에 화합물 A를 녹여 분무 건조함으로써 결정성 화합물 A가 비결정이 될 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 메틸셀룰로스 및/또는 히드록시프로필셀룰로스의 배합이 비결정 화합물 A의 결정화를 억제할 수 있다는 것을 또한 발견하였다. 본 발명은 이와 같은 발견을 기초로 이루어졌다.

따라서, 본 발명의 목적은 용해성과 생체적응성이 개선된 비결정 화합물 A, 그것을 포함하는 조성물 및 화합물 A와 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 따르면, 분말 X-선 회절분석에서 어떠한 회절 피크도 갖지 않고 37 ℃에서 1 중량% 메틸셀룰로스 용액 중에 15~20 ㎍/㎖의 용해도를 갖는 비결정 화합물 A를 제공한다.

본 발명에 따르면, 비결정 화합물 A의 결정화를 억제할 수 있는 조성물이 또한 제공된다. 조성물은 본 발명에 따른 비결정 화합물 A 및 메틸셀룰로스 및/또는 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함한다.

또한, 본 발명에 따르면, 비결정 화합물 A를 제조하기 위한 방법이 제공된다. 제조 방법은 2-(1-이소프로폭시카보닐옥시-2-메틸프로필)-7,8-디메톡시-4(5 H ), 10-디옥소-2 H -1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤자제핀을 염화메틸렌에 녹여 용액을 제조하는 단계; 및 그리고 나서 용액을 분무-건조하는 단계를 포함한다.

도 1은 각각 실시예 1 및 2에서 제조된 비결정 화합물 A 및 비결정 조성물, 및 비교예 1에서 제조된 결정성 화합물 A의 분말 X-선 회절분석이다.

도 2는 실시예 1에서 제조된 비결정 화합물 A, 실시예 2 및 3에서 제조된 비결정 조성물, 및 비교예 1에서 제조된 결정성 화합물 A의 수용해도를 나타내는 다이아그램이다.

도 3은 실시예 1에서 제조된 비결정 화합물 A 및 비교 실시예 1에서 제조된 결정성 화합물 A의 1중량% 메틸셀룰로스 용액에서의 용해도를 나타내는 다이아그램 이다.

도 4는 실시예 14에서 제조된 비결정 화합물 A를 포함하는 캡슐형 제제의 수용해도를 나타내는 도면이다.

도 5는 각각 실시예 1에서 제조된 비결정 화합물 A 및 비교예 1에서 제조된 결정성 화합물 A을 1중량% 메틸셀룰로스 수용액에 현탁시켜 현탁액을 제조하고, 그리고 나서 비글개에게 경구 투여하는 실험에서 플라즈마 상태의 약제 수준의 변화를 나타내는 다이아그램이다.

본 발명에 따른 비결정 화합물 A는 분말 X-선 회절 분석에서 고유의 회절 피크를 갖지 않는 고체상태의 화합물을 말한다. 더욱이, 본 발명에 따른 비결정 화합물 A는 37℃에서 1중량% 메틸셀룰로스 용액 중에 15 ~ 20㎍/㎖의 용해도를 갖는다.

본 발명에 따른 비결정 화합물 A는 화합물 A를 염화메틸렌에 용해시키고, 그리고나서 용액을 분무 건조시켜 생성될 수 있다.

결정성 화합물 A는 각종 범용 용매 뿐만 아니라 물에도 거의 녹지 않으며, 염화메틸렌중의 결정성 화합물 A의 용해도는 약 1중량% 정도로 낮다. 그러나, 일단 결정성 화합물이 염화메틸렌에 용해되면, 화합물 A는 용액이 화합물 A의 농도가 15중량%를 초과할 때까지 농축되는 경우에도 결정으로 침전되지 않는다. 더우기, 농축과정의 실시와 관계없이, 비결정 화합물 A는 염화메틸렌 중의 화합물 A의 용액을 분무 건조하여 제조될 수 있다. 분무 건조에 사용되는 용액의 농도를 높게 맞추는 것은 분무 건조 생성물 회수율의 강화 또는 분무 건조 처리시간 단축의 목적을 위해 바람직하다. 따라서, 본 발명의 바람직한 구현에에서, 농축 과정 후에, 염화 메틸렌 중의 화합물 A의 용액이 분무 건조된다. 분무되어질 염화메틸렌 용액 중의 화합물 A의 농도는 1~15 중량%의 범위, 더욱 바람직하기는 3~10중량%의 범위가 바람직하다. 분무건조를 위한 분무건조의 상세한 내용 및 특정방법은 이후 기재될 것이다.

본 발명에 따른 비결정 화합물 A는 결정성 화합물 A보다 개선된 수용해도를 나타내며, 따라서 경구 투여용 약제학적 조성물의 생산을 위한 약제학적 원료분말(bulk)로서 바람직하게 사용된다. 화합물 A는 알러지성 질병의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 알러지성 질병에는 예를 들면, 기관지천식, 습진, 담마진, 알러지성 위장손상, 알러지성 비염, 및 알러지성 결막염이 포함된다.

이와같은 본 발명에 따른 비결정 화합물 A는 경구 투여된다. 그러나, 일반적으로, 본 발명에 따른 비결정 화합물 A는 통상적으로 약제학적으로 사용되는 담체와 함께, 경구 제제로 제형화된다. 본 발명에 따른 비결정 화합물 A는 담체로서, 부형제(예를 들면, 락토스, 결정성 셀룰로스, 전분 및 칼슘 하이드로겐포스페이트), 결합제(예를 들면, 전분, 카멜로스 소듐 및 히드록시프로필셀룰로스), 붕해제(예를 들면, 카멜로스 칼슘, 카멜로스 소듐), 광택제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크) 등을 사용하여 의약 분야에서 통상적으로 공급되는 투여 형태, 즉 정제, 캡슐제, 과립제, 건식시럽제 및 종래의 방법으로 제조되는 시럽을 포함하는 각종 액제로 제형화된다. 더우기, 이들 각종 제제는 장시간 약효를 지속하는 지속방출형태일 수 있다.

본 발명의 다른 면에 따르면, 알러지성 질병의 예방 또는 치료방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명에 따른 비결정 화합물 A를 인간을 포함하는 동물에 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 본 발명의 다른 면에 따르면, 항알러지성 약제의 생산을 위한 본 발명에 따른 비결정 화합물 A의 용도가 제공된다.

비결정 화합물 A를 포함하는 조성물

본 발명에 따르면, 비결정 화합물 A을 포함하는 조성물, 특히 약제학적 조성물이 제공된다. 본 발명의 바람직한 구현예에서 특히 경구 투여용 약제학적 조성물이 제공된다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따르는 비결정 화합물 A이, 메틸셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스와 함께 조성물로 제제화된다. 본 조성물에 함유된 화합물 A는 장기간 물과 같은 용매에 양호한 용해도를 유지할 수 있다. 다음의 이론에 결부시킬 의도는 없지만, 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스는 장기간 동안 비결정 화합물 A의 양호한 용해도를 유지하기 위해 비결정 화합물 A의 결정화를 억제할 수 있는 것으로 믿어진다. 배합되는 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스의 양이 작을 때조차, 예상밖으로, 비결정 상태로 화합물 A를 유지하는 효과는 양호하다. 그러나, 본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서, 비결정 화합물 A의 양이 1이라고 가정하면, 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 전체량에 대한 혼합 비율(중량 기준)은 0.01~2의 범위가 바람직하다. 혼합비율의 하한은 0.05가 바람직하고, 상한은 1이 바람직하다.

본 발명의 다른 면에 따르면, 본 발명에 따른 비결정 화합물 A와 그의 제제 가 일반적으로 약제학적으로 허용가능한 고분자 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다. 고분자 화합물은 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸에틸세룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 아세탈 디에틸아미조아세테이트, 메타크릴산 공중합체 L, 아미노아릴 메타크릴 아세테이트 공중합체 E, 및 비닐 아세테이트-비닐피롤리돈 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명에 따른 조성물은 비결정 화합물 A를 제조하고 그리고 나서 비결정 화합물 A와 메틸셀룰로스 또는 히드록시프로필셀룰로스 또는 중합성 화합물을 혼합하는 것으로 제조될 수 있다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 화합물 A와 메틸셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 중합성 화합물을 염화메틸렌 중에 용해시키고 그리고 나서 용액을 분무건조하여 제조될 수 있다.

염화메틸렌 만이 사용될 때, 중합성 화합물 중 몇몇은 녹지 않거나 해리속도가 느리다. 예를 들면, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스 및 메타크릴산 공중합체 L은 이와 같은 경향이 있다. 이와 같은 중합성 화합물이 사용될 때, 염화메틸렌에 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알콜을 첨가하여 제조된 혼합 용매의 사용은 이와같은 문제를 해결할 수 있고, 그것의 용해를 실현할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 저급 알콜은 1~3개의 탄소원자를 갖는 알킬알콜이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 조성물은 결정성 화합물 A를 염화메틸에 용해시켜 용액을 제조하고, 그리고 나서 선택적으로 용액을 농축시키고, 용액 또는 농축액에 저급 알콜을 첨가하여 혼합 용액을 제조하고, 상기 중합성 화합물을 혼합 용액에 용해시켜 용액을 제조하고, 그리고 용액을 분무건조시키거나, 또는 염화메틸렌에 화합물 A의 용액을 혼합하여 저급 알콜 중의 상기 중합성 화합물의 용액 또는 현탁액을 별도로 제조하고, 혼합물을 교반하여 용액을 제조하고, 그리고 용액을 분무건조시킨다.

염화메틸렌과 저급 알콜의 혼합비율은, 화합물 A와 메틸셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 중합성 화합물의 혼합물이 용액을 형성하는 한, 특별히 제한되지 않는다. 그러나, 염화메틸렌에 대한 저급 알콜의 중량비는 저급알콜의 양이 염화메틸렌의 양의 3배 이하인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하기는 1.5배 이하이다.

이와 같이 얻은 본 발명에 따른 조성물은 경구 투여될 수 있다. 그러나, 일반적으로 본 발명에 따른 조성물은, 통상적으로 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 경구용 제제로 제제화된다. 여기서 사용할 수 있는 담체는 비결정 화합물 A와 관련하여 상기의 것들을 포함한다.

그 밖에, 본 발명의 또 다른 면에 따르면, 본 발명은 알러지성 질병의 예방 및 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 비결정 화합물 A를 포함하는 본 발명에 따른 조성물을 인간을 포함하는 동물에 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 다른 면에 따르면, 항알러지성 약제의 제조를 위한, 화합물 A를 포함하는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도가 제공된다.

분무건조

본 발명에서, 분무건조는 식품, 의약품, 및 각족 화학공업과 같은 분야에서 일반적으로 사용되는 것과 동일한 장치를 사용하여 실시될 수 있다. 그러나, 저급알콜이 분무 건조되어질 용액에 첨가될 때, 방폭형 분무 건조기의 사용이 바람직하다.

연무 형성으로부터 분무건조 단계에서의 건조까지 요구되는 시간이 길면, 불리하기는 결정성 화합물 A와 비결정 화합물 A가 혼합물의 형태로 존재하는 경향이 강하다. 결정성 화합물이 없는 비결정 화합물을 제공하기 위해, 분무 연무의 직경을 최소화하는 것이 바람직하다. 이것을 위해, 다음의 분무건조의 작동 조건에 더하여, 용액 분무 장치의 사양과 성능이 또한 중요하다. 분무 장치는 회전 분무기보다 2유체 노즐 또는 4유체 노즐이 바람직하다. 그러나, 이 장치는 또한 작동 조건에 따라 사용되므로, 분무 장치가 2유체 노즐 또는 4유체 노즐로 제한될 이유는 없다.

상기와 같이, 분무 노즐에서, 분무 연무 직경이 감소되면, 분무 건조된 생산물의 입자 직경도 역시 감소한다. 본 분야에서 일반적으로 사용되는 사이클론 이외에, 각종 필터가 분무 건조된 생성물을 수집하기 위해 사용될 수 있다.

기체를 건조 챔버에 공급할 때, 분무건조용 작동 조건에 관하여, 용매가 염화메틸렌일 때, 압축기체를 포함하여, 일반적으로 분무 건조에 사용되는 기체가 사용될 수 있다. 용매가 염화메틸렌과 저급 알콜로 이루어진 혼합 용매일 때, 질소 가스와 같은 폭발방지 무산소 기체가 사용된다. 공급기체 온도는 40~120 ℃의 범위 가 바람직하고, 더욱 바람직하기는 50~100 ℃의 범위이다. 연무가 분무 노즐을 사용하여 형성될 때, 공급 기체 압력은 0.05~1.5 MPa의 범위가 바람직하며, 상기와 같이 분무 연무 직경의 감소의 관점에서, 더욱 바람직하기는 0.1~0.7MPa의 범위이다. 화합물 A를 함유하는 용액의 공급 속도는 분무 연무 형성법, 공급 기체 압력, 및 분무 건조기의 크기의 차이에 따라 변할 수 있으므로 특별히 제한되지 않는다.

실시예

본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 설명되지만, 이것으로 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.

다음의 실시예 및 비교예에서, 분말 X-선 회절장치는 다음 조건하에서 평가를 위해 사용되었다.

장치: RINT 2200 (Rigaku Industrial Corporation 제품)

측정 방법: Lamp: Cu, 튜브 전압: 40kV, 튜브 전류: 20 mA, 단색화장치: 흑연, 스캔 속도: 4°/분, 스캐닝 보폭: 0.02°, 스캐닝 축:2 Θ/Θ, 발산 슬릿:1°, 산란 슬릿: 1°, 광수신 슬릿: 0.03mm, 스캐닝 범위: 3~40 °

비교예 1

WO 99/16770 공보의 실시예에 기재된 방법에 따라 제조된 밝은 황색 분말을 염화메틸렌에 용해시켜 용액을 제조하고 그리고 메탄올로 재결정하여 결정성 화합물 A를 얻었다. 결정성 화합물 A는 분말 X-선 회절측정에 의한 분석에 따르면 고유의 회절 피크를 나타내었다.

실시예 1

비교예 1에서 제조된 결정성 화합물 A(30 g)를 염화메틸렌 2000g에 녹여 용액을 제조하고 감압하에 농축시켜 5중량% 용액을 제조하였다. 농축된 용액을 분무 건조기(모델 GS31, YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD.)(공기 공급 온도: 70 ℃, 액체 공급속도:용액 10g/분)로 처리하여 밝은 황색의 비결정 분말 23g을 얻었다. 분말은 분말 X-선 회절측정에 의한 분석에 따르면 고유의 회절 피크가 나타나지 않았다.

실시예 2

비교예 1에서 제조된 결정성 화합물 A(360 g)를 염화메틸렌 2600g에 녹여 용액을 제조하고 감압하에 농축시켜 8중량% 농축용액을 제조하였다. 농축용액을 메탄올 2700g 중의 메틸렌셀룰로스(멜토스 SM15, The Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제품) 72g의 용액과 혼합하였다. 혼합 용액을 분무 건조기 (모델 CL-8, Ohkawara Kakohki Co., LTD)(공기 공급 온도: 90 ℃, 액체 공급속도 용액 20g/분)로 처리하여 밝은 황색의 분말 290g을 얻었다. 분말은 분말 X-선 회절측정에 의한 분석에 따르면 고유의 회절 피크가 나타나지 않았다.

실시예 3

비교예 1에서 제조된 결정성 화합물 A(20 g)를 염화메틸렌 1400g에 녹여 용액을 제조하고 감압하에 농축시켜 4중량% 농축용액을 제조하였다. 농축용액에 메탄올(320g)을 첨가하고, 히드록시프로필메틸셀룰로스(TC-5R, The Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제품) 4g을 추가 첨가하고 용해시켜 용액을 제조하였다. 용액을 분무 건조기 (모델 GS 31)(공기 공급 온도: 90 ℃, 액체 공급속도 용액 10g/분)로 처리하여 밝은 황색의 분말 13g을 얻었다. 분말은 분말 X-선 회절측정에 의한 분석에 따 르면 고유의 회절 피크가 나타나지 않았다.

실시예 4

비교예 1에서 제조된 결정성 화합물 A(8 g)를 염화메틸렌 560g에 녹여 용액을 제조하고 감압하에 농축시켜 4중량%의 농축용액을 제조하였다. 농축용액에 메탄올(120g)을 첨가하고, 메틸셀룰로스(Metlose SM 15) 1.6g과 히드록시메틸셀룰로스 (TC-5R) 1.6g을 추가 첨가하고 용해시켜 용액을 제조하였다. 용액을 분무 건조기 (모델 GS 31)(공기 공급 온도: 90 ℃, 액체 공급속도 용액 10g/분)로 처리하여 밝은 황색의 분말 7g을 얻었다. 분말은 분말 X-선 회절측정에 의한 분석에 따르면 고유의 회절 피크가 나타나지 않았다.

실시예 5~13

실시예 5~13에서, 화합물들을 중합체 화합물이 바뀐 것을 제외하고는 상기 와 동일한 방법으로 제조하였다

특별히, 비교예 1에서 제조된 결정성 화합물 A(8g)를 염화메틸렌 560g에 용해시켜 용액을 제조하고 그리고 나서 감압하에 농축시켜 4중량%의 농축용액을 제조하였다. 메탄올(120 g)을 농축용액에 첨가하고 추가로 다음의 중합체 화합물 1.6g 을 첨가하고 용해시켰다.

실시예 5: 에틸셀룰로스 (Shin-Etsu 에틸셀룰로스, The Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제품)

실시예 6: 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP, The Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제품)

실시예 7: 히드록시프로필셀룰로스 (NISSO-HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd. 제품)

실시예 8: 카르복시메틸에틸셀룰로스 (CMEC, Freund Industrial Co., Ltd. 제품

실시예 9: 폴리비닐 피롤리돈 (Kollidon K30, Basf Japan 제품)

실시예 10: 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노아세테이트(AEA SANKYO, SANKYO CO., LTD. 제품)

실시예 11: 메타크릴산 공중합체 L (Eudragit L, Roehm Pharma 제품)

실시예 12: 아미노알킬 메타크릴 아크릴레이트 공중합체 E (Eudragit E, Roehm Pharma 제품)

실시예 13: 비닐 아세테이트-비닐피롤리돈 코폴리머 (Plasdone S-630, ISP 제품)

이와 같이 얻은 용액들을 분무 건조기 (모델 GS 31)(공기 공급 온도: 90 ℃, 액체 공급속도 용액 10g/분)로 처리하여 밝은 황색의 분말을 얻었다. 모든 분말들은 분말 X-선 회절측정에 의한 분석에 따르면 고유의 회절 피크가 나타내지 않았다.

실시예 14

실시예 1에서 제조된 비결정 화합물(10.0g), 만니톨(10.0g), 히드록시프로필메틸셀룰로스(2.0g), 소듐 카르복시메틸 전분(5.0g), 및 마그네슘 스테아레이트(0.135g)를 함께 혼합하고, 혼합물을 회전식 타정기로 정제화하였다(정제 압력: 2 톤/정제). 정제를 약자사발/유봉으로 분쇄하고, 체(No. JP 30)로 입자 크기를 조절하였다. 소듐 카르복시메틸 전분(10.0g)을 첨가하고 이와 같이 얻은 과립에 혼합하고, 혼합물 371.35mg을 히드록시프로필메틸셀룰로스 캡슐(No. 0)에 채워 제제당 실시예 1에서 제조된 비결정 화합물 100mg을 함유하는 캡슐제를 제조하였다.

시험예 1: 분말 X-선 회절

실시예 1 및 2에서 제조된 분말과 비교예1에서 제조된 결정성 분말 A를 결정성(결정화도)에 대해 조사하였다. 결과를 도 1에 나타내었다.

비교예 1에서 제조된 결정성 화합물 A는 분말 X-선 회절법으로 분석한 바에 따르면, 결정 격자를 이루는 해당 분자의 규칙적인 공간적 배치에 기인하는 고유의 회절피크를 나타낸다. 한편, 본 발명에 따른 실시예 1에서 제조된 비결정 화합물 및 실시예 2에서 제조된 비결정 조성물중 어느 것도 분말 X-선 회절법으로 분석한 바에 따르면 고유의 회절 피크를 나타내지 않는다. 동일한 결과가 실시예 3 ~13에서 제조된 조성물에 대해 얻어졌다. 이들 사실은 본 발명의 실시예의 비결정 화합물 및 비결정 조성물 모두가 비결정임을 설명한다.

시험예 2: 용해성 시험(1)

물 또는 1중량% 메틸셀룰로스 수용액을 시험액체로 제공하고, 시험 액체 중의 각종 시료를 시험하였다. 화합물 A의 항으로 약 100 mg의 각 시료를 37℃에서 유지된 시험액 500㎖에 첨가하고, 혼합물을 200 rpm에서 패들로 교반하였다. 미리 정해진 시간 간격에서 시료를 취하고, 시료를 막필터를 통해 여과하였다(Sumplep LCR 13-LG, Millipore Corporation 제조). 각 여액 중 화합물 A의 농축물을 HPLC로 분석하였다. 그 결과를 도 2 및 3에 나타내었다.

시험예에서, HPLC는 하기 조건에서 실시되었다.

검출기: 자외선 흡광광도계(측정파장: 240 nm)

칼럼: 내경이 4.6mm이고 길이가 25 cm인 스테인레스강 튜브에 5㎛ 액체 크로마토그래피용 옥타데실실릴 실리카겔을 채운 Intertsil ODS 24.6 ×250 mm

칼럼 온도: 약 40 ℃

이동상: 0.1중량% 암모늄아세테이트: 메탄올 (45:55)

유량: 1㎖/분

시험 액체가 물인 경우(도 2), 이 시스템에서 비교예 1에서 제조된 결정성 화합물 A의 용해 농도는 1㎍/㎖ 이하였다. 실시예 1 및 3에서 제조된 분말(비결정 조성물)의 경우, 용해 농도는 약 18㎍/㎖ 였고, 이 농도는 4시간 동안 유지되었다. 실시예 1에서 제조된 비결정 화합물의 경우, 용해 농도는 약 5㎍/㎖에 달하였고 그리고 나서 약 3㎍/㎖으로 저하되었다. 이 농도의 저하는 물 중의 비결정 화합물의 결정화에 기인하는 것으로 추정된다. 한편, 시험 용액이 1중량% 메틸셀룰로스 용액(도 3)일 때, 비교예 1에서 제조된 결정성 화합물 A의 용해 농도는 시험액체가 물인 경우와 같이 1㎍/㎖ 이하인 반면, 실시예 1에서 제조된 비결정 화합물의 용해농도는 18㎍/㎖ 이상이었고, 이 농도가 4시간 동안 유지되었다. 이 결과로부터, 메틸셀룰로스는 결정성 화합물 A의 용해에 기여하기 보다는, 실시예 1에서 제조된 비결정 화합물의 결정화를 억제한다고 생각된다.

시험예 3: 용해성 시험(2)

시험액체로 물을 제공하고, 실시예 14에서 제조된 캡슐 제제의 용해성을 용출시험기(모델 NT-6100,TOYAMA SANGYO Co., Ltd 제품. 자외성 흡광광도계로 자동측정, 검출파장: 246 nm)로 측정하였다. 특히, 실시예 14에서 제조된 캡슐제제(실시예 1에서 제조된 비결정 화합물 A 100 mg 함유)를 물(37 ℃) 900 ㎖에 넣고, 100 rpm에서 패들로 교반하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다.

실시예 1에서 제조된 비결정 조성물의 경우, 물에서의 용해 농도는 빠르게 감소한 반면(도 2), 메틸셀룰로스 수용액 중의 용해농도의 저하는 일어나지 않았다도 3). 이 용해성은 실시예 2 및 3에서 제조된 비결정 조성물의 용해성과 동일하였다. 상기 결과들로부터, 메틸셀룰로스 및/또는 히드록시프로필메틸셀룰로스는 비결정 화합물을 사용한 제제의 생산에 성분으로서 배합될 수 있다는 것을 추정할 수 있다.

상기 사실을 고려하여 실시예 14에서 제조된 캡슐제의 수중 용해성 시험 결과(도 4), 캡슐제에 배합된 실시예 1에서 제조된 비결정 화합물은 도 2에 나타낸 바와 같이 용해 농도의 빠른 저하를 일으키지 않는다는 것을 발견하였다. 이들 결과는 실시예 1에서 제조된 비결정 화합물이 약제학적 제제의 원료로서 유용하며, 비결정 화합물의 용해성은 약제학적 첨가물로서 메틸셀룰로스 및/또는 히드록시프로필메틸셀룰로스의 별도 배합에 의해 유지될 수 있다는 것을 나타낸다.

시험예 4: 흡수성 시험

화합물 A는 생체내에 흡수되면, 그의 생리적 활성을 발현하는 물질, 즉 7,8-디메톡시-4(5 H ),10-디옥소-2 H -1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤자제핀(WO95/18130; 본 명세서에서는 "화합물 B"라 명명)으로 전환한다.

비교예 1 또는 실시예 1에서 제조된 시료를 1중량% 메틸셀룰로스 수용액 중에 현탁시켰다. 현탁액을 밤새도록 단식시킨 비글개(beagles)(n=6)에게 경구 투여하였다. 그 후, 시간에 따른 화합물 B의 혈장중 농도를 도 5에 나타내었다. 시료들 중 흡수성의 차이를 혈장중 약물 농도-시간 곡선(AUC) 아래의 면적을 비교하여 평가하였다.

수집된 혈액 중의 혈장중 약물 농도를 다음 방법에 따라 정량적으로 분석하였다.

머리 정맥에서 수집한 혈액(약 0.7㎖)을 헤파린의 존재하에 원심분리(4℃, 약 9000 ×g, 10 분)하여 혈장을 얻었다. 메탄올(400 ㎕)과 내부표준물질용액(7-메틸-4(5 H ), 10-디옥소-2 H -1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤자제핀의 나트륨염, 100ng/㎖, 100 ㎕)를 혈장(100 ㎕)에 첨가하고 이 혼합물을 교반하고 원심분리(4℃, 약 9000 ×g, 10 분)하였다.

상청액을 질소가스 흐름하에서 실온에서 증발시켜 건조시키고, 인산염 완충액(pH 7.0) 10mmol/ℓ와 메탄올(8:2)로 이루어진 혼합 용액 150 ㎕를 잔류물에 첨가하고 재용해시켰다. 용액을 원심분리 필터(Centricut Ultra-Mmini(KURABO INDUSTRIES LTD.), 4 ℃, 약 9000 ×g, 10분)로 여과하고, 여액을 시료로서, HPLC로 분석하였다. 이 시험예 4에서, HPLC는 다음 조건하에서 실시되었다.

HPLC 펌프: PU-980 (Japan Spectroscopic Co., Ltd.)

탈기 장치: DG-980-50 (Showa Denko K.K.)

자동시료기: AS-950-10 (Japan Spectroscopic Co., Ltd.)

검출기: FP-920 (Japan Spectroscopic Co., Ltd.)

형광 검출 파장: E ×270 nm, Em 466 nm(GAIN=100, 반응=표준)

칼럼: CAPCELLPAC C18 UG 120 (4.6 ×250 mm, 5㎛, Shiseido Co, Ltd.)

칼럼 온도: 40 ℃

이동상: 10 mmol/ℓ 인산염 완충액(pH 7.0) 및 메탄올 (8:2 →2:8)을 이용한 선형 기울기

유속: 1.0 ㎖/분

주입량: 20 ㎕

비교예 1에서 제조된 결정성 화합물의 경구 투여와 비교하여, 실시예 1에서 제조된 비결정 화합물의 투여 후, 혈장 화합물 B 농도가 약간 더 높았다. 또한, 실시예 1에서 제조된 비결정 화합물이 비교예 1에서 제조된 결정성 화합물의 투여량의 1/8으로 투여될 때에도, 시간에 걸친 혈장 화합물B 농도의 변화에서, 실시예 1에서 제조된 비결정 화합물이 투여되는 경우의 혈장 화합물 B의 농도가 비교예 1에서 제조된 결정성 화합물이 투여되는 동물군에서의 혈장 화합물 B 농도보다 훨씬 높다. 이들 사실은 본 발명의 비결정 화합물의 흡수성이 상당히 개선되었음을 확인시켜준다. 동일한 결과가 게잡이(cynomolgus) 원숭이를 사용한 경우에도 얻어졌다.

Claims

분말 X-선 회절 패턴에 회절 피크가 나타나지 않고, 37℃에서 1중량% 메틸셀룰로스 용액 중 15~20 ㎍/㎖의 용해도를 갖는 2-(1-이소프로폭시-카르보닐옥시-2-메틸프로필)-7,8-디메톡시-4(5 H ),10-디옥소-2 H -1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤자제핀의 비결정 화합물.
제 1항에 따른 비결정 화합물과 메틸셀룰로스 및/또는 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하는 조성물.
제 2항에 있어서, 제 1항에 따른 비결정 화합물 대 메틸셀룰로스 및/또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 총량의 혼합비가 1:0.01~2인 조성물.
제 1항에 따른 비결정 화합물과 중합체 화합물을 포함하는 조성물.
제 4항에 있어서, 상기 중합체 화합물이 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노아세테이트, 메타크릴산 공중합체 L, 아미노알킬 메타크릴 아크릴레이트 공중합체 E, 및 비닐 아세테이트-비닐피롤리돈 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물인 조성물.
제 1항의 비결정 화합물의 제조방법으로, 상기 방법은 2-(1-이소프로폭시카르보닐옥시-2-메틸프로필)-7,8-디메톡시-4(5 H ),10-디옥소-2 H -1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤자제핀을 염화메틸렌에 용해시켜 용액을 제조하는 단계; 및 그리고 나서 상기 용액을 분무-건조하는 단계를 포함하는 방법.
제 2항 또는 제 3항에 따른 조성물의 제조방법으로, 상기 방법은 2-(1-이소프로폭시카르보닐옥시-2-메틸프로필)-7,8-디메톡시-4(5 H ),10-디옥소-2 H -1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤자제핀 및 메틸셀룰로스 및/또는 히드록시프로필메틸셀룰로스를 염화메틸렌에 용해시켜 용액을 제조하는 단계; 및 그리고 나서 상기 용액을 분무-건조하는 단계를 포함하는 방법.
제 4항 또는 제 5항에 따른 조성물의 제조방법으로, 상기 방법은 2-(1-이소프로폭시카르보닐옥시-2-메틸프로필)-7,8-디메톡시-4(5 H ),10-디옥소-2 H -1,2,3-트리아졸로[4,5-c][1]벤자제핀 및 중합체 화합물을 염화메틸렌 또는 염화메틸렌/1~3개의 탄소원자를 갖는 알킬 알콜 혼합 용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계; 및 그리고 나서 상기 용액을 분무-건조하는 단계를 포함하는 방법.
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제 1항에 따른 비결정 화합물 또는 제 2항 내지 제 5항중 어느 하나의 항에 따른 조성물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 알러지 질환의 예방 또는 치료제.
알러지 질환의 예방 또는 치료제 원료 분말(bulk)로 사용하기 위한 제 1항에 따른 비결정 화합물 또는 제 2항 내지 제 5항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물.
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