CN105640913A - 一种奥美沙坦酯片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥美沙坦酯片及其制备方法。本发明的奥美沙坦酯片，由素片和包衣层组成，所述素片包括奥美沙坦酯、水溶性辅料、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂制成。将奥美沙坦酯和部分水溶性辅料混合，通过球磨机粉碎至90％累积体积处的粒径小于50μm，得到的粉末加入剩余水溶性辅料、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，制成软材，制粒，湿颗粒于60±5℃条件下干燥，压片包衣，即得。通过球磨机粉碎使奥美沙坦酯得到亲水化处理，从而提高了奥美沙坦酯在各种介质中的溶出度。

Description

一种奥美沙坦酯片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种药物制剂，具体涉及一种奥美沙坦酯片及其制备方法。

背景技术

奥美沙坦酯化学名为2,3-二羟基-2-丁烯基-4-(1-羟基-1-甲乙基)-2-丙基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸酯环-2,3-碳酸酯，分子式为C₂₉H₃₀N₆O₆，分子量为558.59，结构式如下：

。

高血压病是目前世界上最常见、发病率最高的疾病，它是冠心病和脑血管疾病的主要危险因素。高血压严重危害人类健康，药物治疗为其主要的手段，近年来，大量的抗高血压药物被研制出来。目前临床疗效较好的药物是血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂，包括洛沙坦、替米沙坦以及奥美沙坦等。奥美沙坦酯作为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂最新的一个产品，无论在降压效果、持续时间、还是在减少不良反应方面，都具有更明显的优势，是其中的佼佼者。而且其半衰期较长，可以在一天内有效控制血压，因此服用较为方便。临床研究表明：奥美沙坦酯还可以与其它的降压药同时服用以达到更理想的治疗效果。此外，奥美沙坦酯对动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病、肾病等均具有较好作用。

奥美沙坦酯用于治疗高血压疗效好，不良反应少，但是奥美沙坦酯水溶性很差，在水中溶解度仅为8.7 μg·mL^-1；略溶于甲醇，溶解度为12.5 mg·mL^-1。因此在消化道中不容易溶出，生物利用度比较低，奥美沙坦酯的绝对生物利用度大约是26%。因此，提高奥美沙坦酯的溶解度及其在体内的生物利用度具有十分重要的现实意义。

专利102119930A申请公开了一种奥美沙坦酯片及其制备方法，包括：乳糖、微晶纤维素、PVPK30和L-HPC均过80目筛，将奥美沙坦酯与乳糖①混合研磨2小时后过100、120或160目筛，按处方量将含奥美沙坦酯粉末与乳糖②、微晶纤维素、PVPK30、L-HPC混合均匀后，用乙醇水溶液制软材，用 24目筛制粒，烘干，22目筛整粒后，外加处方量的硬脂酸镁混匀后，冲压片，将所得片放入包衣锅包衣。该方法的缺陷一是制备过程耗时太长，二是该方法制粒过程和最后包衣过程都使用了有机溶剂，给生产过程带来了安全隐患，制备的片剂成本中有机溶剂残留量难以严格控制。三是通过实验发现，本发明制备的奥美沙坦酯片，其最终溶出度虽然最高可达到85.7%。实验结果表明，在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出尚可，但其溶出速度较慢，5分钟可溶出51.54%，15分钟溶出可超过80%，但是在pH4.5醋酸盐缓冲液中，其溶出度很小，5分钟溶出率仅4.6%，6个小时溶出率不足40%，影响该药物的生物利用度。四是奥美沙坦酯对热稳定性较差，用该方法处理原料耗时太长，产热较多，造成有关物质较高。

专利104398483 A公开了一种奥美沙坦酯片及其制备工艺，片芯由奥美沙坦酯和药用辅料直接压片制成，将奥美沙坦酯通过气流粉碎方式粉碎，奥美沙坦酯90％累积体积处的粒径在1-100μm。所述奥美沙坦酯片，药用辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂，其中润滑剂选用中性或惰性润滑剂中的一种或几种。上述片芯中原料的重量份比为奥美沙坦酯20份、填充剂80-180份、崩解剂10-20份、润滑剂2-10份。所述的奥美沙坦酯90％累积体积处的粒径优选1～60μm，最优选90％累计体积处的粒径不大于30μm。对比文件2公开了粒径对于药物的溶出起到非常关键的作用，采用粉末直压法制备奥美沙坦酯片时，当90％累计体积处的粒径﹤30μm时具有良好的溶出效果。实验发现，本发明制备的奥美沙坦酯片，其最终溶出度虽然最高可达到88%。实验结果表明，在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出尚可，但其溶出速度较慢，5分钟可溶出43.44%，15分钟溶出为70.94%，但是在pH4.5醋酸盐缓冲液中，其溶出度很小，5分钟溶出率仅4.52%，6个小时溶出率为20%，影响该药物的生物利用度。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是避免上述现有技术所存在的不足之处，提供一种奥美沙坦酯片及其制备方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种奥美沙坦酯片，由素片和包衣层组成，其特征在于，所述素片包括奥美沙坦酯、水溶性辅料、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂制成。

上述的奥美沙坦酯片，所述素片由奥美沙坦酯20份、水溶性辅料80-160份、填充剂20-80份、粘合剂3-5份、崩解剂5-12份、润滑剂1-3份制成。

上述的奥美沙坦酯片中，所述水溶性辅料选自乳糖、蔗糖、甘露醇中的一种或几种。

上述的奥美沙坦酯片中，所述填充剂为微晶纤维素，粘合剂为羟丙纤维素，崩解剂为低取代羟丙纤维素，润滑剂为硬脂酸镁。

上述的奥美沙坦酯片中，所述包衣层中包衣基质选自水溶性薄膜包衣基质、胃溶型薄膜包衣基质中的一种，所述包衣基质用量为素片重量的2～6%。

上述的奥美沙坦酯片的制备方法，包括如下步骤：

将奥美沙坦酯和部分水溶性辅料混合，通过球磨机粉碎至90％累积体积处的粒径小于50μm，得到的粉末加入剩余水溶性辅料、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，制成软材，制粒，湿颗粒于60±5℃条件下干燥，压片包衣，即得。

上述的奥美沙坦酯片的制备方法中，所述奥美沙坦酯和部分水溶性辅料的质量比为20:40-100。

上述的奥美沙坦酯片的制备方法中，所述球磨机粉碎时间为5-20min。

上述的奥美沙坦酯片的制备方法，详细步骤为：

处方：奥美沙坦酯20g，乳糖160g、微晶纤维素20g、羟丙纤维素3g、低取代羟丙纤维素5g、硬脂酸镁2g。

制备方法，包括以下步骤：

（1）称取奥美沙坦酯20g、乳糖100g混合均匀于行星式球磨机中球磨20min使90％累积体积处的粒径小于50μm；

（2）按处方比例称取步骤（1）制得的奥美沙坦酯-乳糖混合物、剩余量乳糖和微晶纤维素混合均匀，得混合物；

（3）将羟丙纤维素溶于水中，使成3%的水溶液；

（4）将3%羟丙纤维素水溶液加入步骤（2）制得的混合物中，制备软材，30目筛制粒；

（5）于鼓风干燥箱中60℃干燥2小时；

（6）确定装量后压片；

（7）包衣，即得。

本发明的有益效果为：

（1）本发明的奥美沙坦酯片，通过将奥美沙坦酯与水溶性辅料混合后用球磨机粉碎5~20min，使90％累积体积处的粒径小于50μm，使奥美沙坦酯得到亲水化处理，得到了亲水化良好的固体分散体，从而提高了奥美沙坦酯在各种介质中的溶解性，溶解度实验结果表明，大大提高了奥美沙坦酯在各种介质中的溶出速率和溶出度，便于提高奥美沙坦酯的生物利用度，使得奥美沙坦酯更好地发挥治疗作用。

（2）采用球磨机粉碎5~20min，耗时短，操作方便，工艺简单。

（3）本发明的奥美沙坦酯片的制备方法，没有用到有机溶剂，易于产业化。

附图说明

图1所示为奥美沙坦酯片（市售与本发明实施例1-4、对比例1-2）在pH6.8缓冲液中的溶出曲线。

图2所示为奥美沙坦酯片（市售与本发明实施例1-4、对比例1-2）在水中的溶出曲线。

图3所示为奥美沙坦酯片（市售与本发明实施例1-4、对比例1-2）在pH4.5缓冲液中的溶出曲线。

图4所示为奥美沙坦酯片（市售与本发明实施例1-4、对比例1-2）在pH3.0缓冲液中的溶出曲线。

具体实施方式：

下述实施例用于具体阐述本发明，但并不对本发明构成限制。

实施例1

每1000片所述的奥美沙坦酯片，其配方组成如下所示：

处方：

素片处方：

奥美沙坦酯 20g

乳糖 160g

微晶纤维素 20g

羟丙纤维素 3g

低取代羟丙纤维素 5g

硬脂酸镁 2g

薄膜衣处方：

胃溶型薄膜包衣预混剂 6g

纯化水 54g

制备方法：

（1）称取奥美沙坦酯20g、乳糖100g混合均匀于行星式球磨机中球磨20min使90％累积体积处的粒径小于50μm。

（2）按处方比例称取步骤（1）制得的奥美沙坦酯-乳糖混合物、剩余量乳糖和微晶纤维素混合均匀。

（3）将羟丙纤维素溶于水中，使成3%的水溶液。

（4）将3%羟丙纤维素水溶液加入（2）的混合物中，制备软材，30目筛制粒。

（5）于鼓风干燥箱中60℃干燥2小时。

（6）中间品测定，确定装量后9mm浅凹冲模压片。

（7）包衣。

实施例2

每1000片所述的奥美沙坦酯片，其配方组成如下所示：

处方：

素片处方：

奥美沙坦酯 20g

乳糖 160g

微晶纤维素 20g

羟丙纤维素 3g

低取代羟丙纤维素 5g

硬脂酸镁 2g

薄膜衣处方：

胃溶型薄膜包衣预混剂 6g

纯化水 54g

制备方法：

（1）称取奥美沙坦酯20g、乳糖40g混合均匀于行星式球磨机中球磨15min使90％累积体积处的粒径小于50μm。

（2）按处方比例称取步骤（1）制得的奥美沙坦酯-乳糖混合物、剩余量乳糖和微晶纤维素混合均匀。

（3）将羟丙纤维素溶于水中，使成3%的水溶液。

（4）将3%羟丙纤维素水溶液加入（2）的混合物中，制备软材，30目筛制粒。

（5）于鼓风干燥箱中60℃干燥2小时。

（6）中间品测定，确定装量后9mm浅凹冲模压片。

（7）包衣。

实施例3

每1000片所述的奥美沙坦酯片，其配方组成如下所示：

处方：

素片处方：

奥美沙坦酯 20g

蔗糖 80g

微晶纤维素 80g

羟丙纤维素 5g

低取代羟丙纤维素 10g

硬脂酸镁 2g

薄膜衣处方：

胃溶型薄膜包衣预混剂 6g

纯化水 54g

制备方法：

（1）称取奥美沙坦酯20g、蔗糖40g混合均匀于行星式球磨机中球磨10min使90％累积体积处的粒径小于50μm。。

（2）按处方比例称取奥美沙坦酯-蔗糖混合物、剩余量蔗糖和微晶纤维素混合均匀。

（3）将羟丙纤维素溶于水中，使成3%的水溶液。

（4）将3%羟丙纤维素水溶液加入（2）的混合物中，制备软材，30目筛制粒。

（5）于鼓风干燥箱中60℃干燥2小时。

（6）中间品测定，确定装量后9mm浅凹冲模压片。

（7）包衣。

实施例4

每1000片所述的奥美沙坦酯片，其配方组成如下所示：

处方：

素片处方：

奥美沙坦酯 20g

甘露醇 100g

微晶纤维素 70g

羟丙纤维素 4g

低取代羟丙纤维素 12g

硬脂酸镁 2g

薄膜衣处方：

胃溶型薄膜包衣预混剂 6g

纯化水 54g

制备方法：

（1）称取奥美沙坦酯20g、甘露醇40g混合均匀于行星式球磨机中球磨5min使90％累积体积处的粒径小于50μm。

（2）按处方比例称取奥美沙坦酯-甘露醇混合物、剩余量甘露醇和微晶纤维素混合均匀。

（3）将羟丙纤维素溶于水中，使成3%的水溶液。

（4）将3%羟丙纤维素水溶液加入（2）的混合物中，制备软材，30目筛制粒。

（5）于鼓风干燥箱中60℃干燥2小时。

（6）中间品测定，确定装量后9mm浅凹冲模压片。

（7）包衣。

对比例1 参照专利102119930A最优的处方Ⅳ制备

处方：

素片处方：

奥美沙坦酯 20g

乳糖 90g

微晶纤维素 45g

PVPK30 5g

L-HPC 8g

硬脂酸镁 1g

薄膜衣处方：

水溶型薄膜包衣预混剂 5.1g

50%乙醇 64ml

制备方法：乳糖30g、微晶纤维素、PVPK30、L-HPC均过80目筛，将主药与乳糖60g混合研磨2小时后过120目筛，按处方量将含主药粉末与乳糖30g、微晶纤维素、PVPK30、L-HPC混合均匀后，用50％乙醇水溶液制软材，用24目筛制粒，50℃烘干，22目筛整粒后，外加处方量的硬脂酸镁混匀后，用φ8mm冲压片，将所得片放入包衣锅包衣增重至2-3％即得。

对比例2 参照专利104398483 A实施例3制备

处方：

素片处方：

奥美沙坦酯 20g

乳糖 135g

微晶纤维素 40g

L-HPC 16g

硬脂酸镁 2g

薄膜衣处方：

薄膜衣处方：

胃溶型薄膜包衣预混剂 6g

纯化水 54g

制备方法

（1）原料粉碎：将奥美沙坦酯通过气流粉碎方式粉碎，控制90％累积体积处的粒径小于100μm；

（2）混合：将粉碎的奥美沙坦酯与药用辅料中的填充剂、崩解剂混合，最后加入润滑剂混合；

（3）将混合后原料，根据颗粒含量压片；

（4）包衣。

对本发明的实施例1-4制备的奥美沙坦酯片进行系列试验，详情如下：

实验例1：粒径比较

将奥美沙坦酯与水溶性辅料通过球磨粉碎5~20min，采用Winner2000激光粒度分析仪测定粉末粒径。

①称取奥美沙坦酯20g、乳糖100g混合均匀于行星式球磨机中球磨20min，测得微粉90％累积体积处的粒径为35μm。

②称取奥美沙坦酯20g、乳糖40g混合均匀于行星式球磨机中球磨15min，测得微粉90％累积体积处的粒径为28μm。

③称取奥美沙坦酯20g、蔗糖40g混合均匀于行星式球磨机中球磨5min，测得微粉90％累积体积处的粒径为45μm。

④称取奥美沙坦酯20g、甘露醇40g混合均匀于行星式球磨机中球磨10min，测得微粉90％累积体积处的粒径为38μm。

可见，将奥美沙坦酯与水溶性辅料通过球磨粉碎5~20min，各体系90％累积体积处的粒径小于50μm。

实验例2：溶解度比较

取样品，照溶解度测定法（中国药典2015年版第四部凡例十五），称取研成细粉的供试品，于25℃±2℃加入到一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。

分别取奥美沙坦酯原料（A组）、实验例1中四种将奥美沙坦酯和水溶性辅料乳糖混合后通过球磨机粉碎5~20min得到的微粉混合物（B组），按照上述方法，在不同介质中测定溶解度，结果如表1所示。

表1 原料药与微粉化样品在不同介质中的溶解度比较

溶解介质	A组-原料溶解度	B组-混合后微粉化溶解度
			水	8.7 μg·mL-1	16.5 μg·mL-1
pH 4.5	2.1 μg·mL-1	10.7 μg·mL-1
			pH 3.0	7.2 μg·mL-1	15.9 μg·mL-1

由表1的数据可见，将奥美沙坦酯与水溶性辅料通过球磨粉碎5~20min，在不同溶解介质中的溶解度都大幅度提高，其中在pH4.5缓冲液中的溶解度约为原料药的5倍，在水和pH3.0的缓冲液中的溶解度均一倍左右。

实验例3：溶出度比较

测定法：取本品，照溶出度测定法（中国药典2015年版第四部通则0931第二法），溶出介质为1000ml，转速为每分钟50转，依法操作，分别于5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min（若60min溶出率未达到80%，此后每隔1h直至6h止；若连续两点的溶出率达90%以上则可提前结束），取溶液10ml（并同时补液10ml），滤过，取续滤液测定，通过外标法计算每片的溶出量，绘制溶出曲线。

供试品：

市售样品：傲坦^®奥美沙坦酯片，购自第一三共制药（上海）有限公司。

自制样品：实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、对比例1和对比例2.

选择了四种介质考察体外溶出情况，分别是：

介质1：pH6.8磷酸盐缓冲液

介质2：水

介质3：pH4.5醋酸盐缓冲液

介质4：pH3.0缓冲液

溶出数据结果见表2～表5，溶出曲线见说明书附图图1~图4所示。

人在禁食的情况下胃肠道pH变化如下：胃1.4-2.1，十二指肠4.9-6.4，空肠4.4-6.6，回肠6.5-7.4。药品服用后通常药物85分钟内可以到达回肠，如制剂满足速释的标准，此时应完全溶解。由表2-5的溶出数据及图1-4的溶出曲线可见，本发明的实施例1-4与对比例1和2及上市制剂对比，四种介质除pH 6.8磷酸盐缓冲液外，不论从单点溶出速率还是最终溶出量均优于对比例1和2及上市制剂；pH 6.8磷酸盐缓冲液中，本发明的实施例1-4，15min溶出量即达到85%以上，溶出速率优于对比例1和2及上市制剂。

参照奥美沙坦酯片进口标准对实施例1-4、对比例1-2及上市制剂的主要质量指标进行了对比，结果见表6。

由表6各实施例制品的检验结果可以看出，本发明的实施例1-4与对比例1和2及上市制剂比对，除有关物质及溶出度检查外，其余各项指标检测结果基本一致；实施例1-4与对比例1和2及上市制剂溶出度比对，溶出更完全；制剂有关物质与原料药相关，因此不对上市制剂进行比对；实施例1-4与对比例1和2有关物质比对结果可以看出，RNH6270、其它总杂、总杂明显低于对比例，本发明实施例更有利杂质控制。

Claims (9)

1.一种奥美沙坦酯片，由素片和包衣层组成，其特征在于，所述素片包括奥美沙坦酯、水溶性辅料、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂制成。

2.根据权利要求书1所述的奥美沙坦酯片，其特征在于，所述素片由奥美沙坦酯20份、水溶性辅料80-160份、填充剂20-80份、粘合剂3-5份、崩解剂5-12份、润滑剂1-3份制成。

3.根据权利要求书1所述的奥美沙坦酯片，其特征在于，所述水溶性辅料选自乳糖、蔗糖、甘露醇中的一种或几种。

4.根据权利要求书1所述的奥美沙坦酯片，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素，粘合剂为羟丙纤维素，崩解剂为低取代羟丙纤维素，润滑剂为硬脂酸镁。

5.根据权利要求书1所述的奥美沙坦酯片，其特征在于，所述包衣层中包衣基质选自水溶性薄膜包衣基质、胃溶型薄膜包衣基质中的一种，所述包衣基质用量为素片重量的2～6%。

6.权利要求1所述的奥美沙坦酯片的制备方法，包括如下步骤：

将奥美沙坦酯和部分水溶性辅料混合，通过球磨机粉碎至90%累积体积处的粒径小于50μm，得到的粉末加入剩余水溶性辅料、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，制成软材，制粒，湿颗粒于60±5℃条件下干燥，压片包衣，即得。

7.根据权利要求6所述的奥美沙坦酯片的制备方法，其特征在于，所述奥美沙坦酯和部分水溶性辅料的质量比为20:40-100。

8.根据权利要求6所述的奥美沙坦酯片的制备方法，其特征在于，所述球磨机粉碎时间为5-20min。

9.权利要求6所述的奥美沙坦酯片的制备方法，其特征在于，详细步骤为：

处方：奥美沙坦酯20g，乳糖160g、微晶纤维素20g、羟丙纤维素3g、低取代羟丙纤维素5g、硬脂酸镁2g。

制备方法，包括以下步骤：

（1）称取奥美沙坦酯20g、乳糖100g混合均匀于行星式球磨机中球磨20min使90％累积体积处的粒径小于50μm；

（2）按处方比例称取步骤（1）制得的奥美沙坦酯-乳糖混合物、剩余量乳糖和微晶纤维素混合均匀，得混合物；

（3）将羟丙纤维素溶于水中，使成3%的水溶液；

（4）将3%羟丙纤维素水溶液加入步骤（2）制得的混合物中，制备软材，30目筛制粒；

（5）于鼓风干燥箱中60℃干燥2小时；

（6）确定装量后压片；

（7）包衣，即得。