CN104398483A - 一种奥美沙坦酯片及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种奥美沙坦酯片及其制备工艺，奥美沙坦酯片片芯由奥美沙坦酯和药用辅料直接压片制成，奥美沙坦酯90％累积体积处的粒径1-100微米；所述药用辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂，其中润滑剂选用中性或惰性润滑剂中的一种或几种。片芯中原料的重量份比为奥美沙坦酯20份、填充剂80-180份、崩解剂10-20份、润滑剂2-10份。本发明奥美沙坦酯采用气流粉碎方式粉碎，控制粒径，制备工艺采用粉末直接压片法，避免了湿法制粒过程中水份的引入、湿颗粒干燥过程中成活性物质的降解，防止水解反应的发生，药物稳定、溶出性好、制备简单。

Description

一种奥美沙坦酯片及其制备工艺

技术领域

本发明涉及一种奥美沙坦酯片及其制备工艺，属于药物制备技术领域。

背景技术

现有技术中有一些关于奥美沙坦酯制剂技术的报道。例如专利文献CN101478966A公开了一种具有改善的洗脱性质的含有奥美沙坦酯的药物制剂及其制法，其中除了含有奥美沙坦酯外，还含有适当的赋形剂及其辅剂，所述赋形剂和辅剂选自崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、乳化剂、调味剂及适合的活性剂。该方法采用了高压压缩的方法，这种方法耗能大且对设备的性能要求高。专利文献CN102119930A公开了一种奥美沙坦酯片及其制备方法，辅料中包括乳糖、微晶纤维素、PVPK30、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁以及适量的乙醇-水，此制备方法中需要将药物与乳糖研磨，使得工艺复杂，可控性差。专利文献CN103040777A公开了一种奥美沙坦酯脂质体固体制剂及其制法，通过将奥美沙坦酯与特定的辅料组合制备成脂质体来提高药物的稳定性，此制备方法非常复杂，而且生产周期长，生产生本高，不利于产业化。专利文献CN102028663A公开了一种稳定的奥美沙坦酯固体制剂的制备方法，通过加入PH调节剂和稳定剂的方式减少奥美沙坦酯的降解，制备方法采用湿法制粒，虽然用无水乙醇代替水来防止活性成分的水解，但该方法粒过程中使用了有机溶剂，给生产过程带来了极大的安全隐患，有机溶剂残留量也需要严格的控制，使得生产成本高、劳动强大。

发明内容

本发明的目的是克服上述不足，而提供一种奥美沙坦酯片及其制备工艺，产品质量稳定，工艺简单，节约成本。

本发明采取的技术方案为：

一种奥美沙坦酯片，片芯由奥美沙坦酯和药用辅料直接压片制成，奥美沙坦酯90％累积体积处的粒径1-100微米。

所述奥美沙坦酯片，药用辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂，其中润滑剂选用中性或惰性润滑剂中的一种或几种。

上述片芯中原料的重量份比为奥美沙坦酯20份、填充剂80-180份、崩解剂10-20份、润滑剂2-10份。

所述的奥美沙坦酯90％累积体积处的粒径优选1～60微米，最优选90％累计体积处的粒径不大于30微米。

所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油中的一种或几种；最优选山嵛酸甘油酯。填充剂优选为乳糖与微晶纤维素的混合物。

所述的片芯中原料的重量份比组成优选为奥美沙坦酯20份、乳糖100-135份、低取代羟丙基纤维素10-20份、微晶纤维素30-42份、山嵛酸甘油酯2-10份。

一种奥美沙坦酯片的制备工艺，包括步骤如下：

(1)选取片芯原料：片芯由奥美沙坦酯和药用辅料组成，药用辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂；

(2)原料粉碎：将奥美沙坦酯通过气流粉碎方式粉碎，控制90％累积体积处的粒径在1-100微米；

(3)混合：将粉碎的奥美沙坦酯与药用辅料中的填充剂、崩解剂混合，最后加入润滑剂混合；

(4)将混合后原料，根据颗粒含量压片；

(5)包衣，包衣增重2-3％。

上述制备工艺中，片芯中原料的重量份比为奥美沙坦酯20份、填充剂80-180份、崩解剂10-20份、润滑剂5-10份。

所述的填充剂选自甘露醇、山梨醇、糊精、环糊精及其衍生物、蔗糖、磷酸钙、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、硫酸钙、磷酸氢钙、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐中的一种或几种，优选为乳糖与微晶纤维素的混合物，乳糖优选喷雾干燥型，微晶纤维素优选PH102型。

所述的崩解剂选自纤维素衍生物如低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠，交联聚维酮，改性淀粉/改性纤维素如预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉、交联羧甲基淀粉钠中的一种或几种，本发明所述的崩解剂优选为低取代羟丙基纤维素LH11型。

所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸金属盐、滑石粉、胶体硅，蜡类、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油硼酸、脂肪酸、酸式硫酸盐、十二烷基硫酸盐、硅酸盐中的一种或几种，优选硬脂酸、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油中的一种或几种；最优选山嵛酸甘油酯。

上述的奥美沙坦酯粒径优选90％累计体积处的粒径不大于45微米，最优选90％累计体积处的粒径不大于30微米。

对于采用中性或惰性润滑剂的奥美沙坦酯片，其制备工艺可为：

(1)选取片芯原料：片芯由奥美沙坦酯和药用辅料组成，药用辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂，润滑剂为中性润滑剂或惰性润滑剂；

(2)混合：将奥美沙坦酯与药用辅料中的填充剂、崩解剂混合，最后加入润滑剂混合；

(3)将混合后原料，根据颗粒含量压片；

(4)包衣。

中性润滑剂或惰性润滑剂选硬脂酸、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油中的一种或几种；最优选山嵛酸甘油酯。

包衣中薄膜包衣基质例如：糖包衣基质、水溶性薄膜包衣基质、肠薄膜包衣基质和持续释放的薄膜包衣基质。

就“糖包衣基质”而言，使用蔗糖，其可以与一种或多种选自滑石、沉淀碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、凝胶、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮的添加剂组合使用。

就“水溶性薄膜包衣基质”而言，可以提及纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠；合成聚合物，例如二乙基氨基醋酸聚乙烯醇缩乙醛酯、氨基烷基甲基丙烯酸共聚物和聚乙烯吡咯烷酮；多糖，例如支链淀粉。

就“肠薄膜包衣基质”而言，可以提及纤维素衍生物，例如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素和醋酸邻苯二甲酸纤维素；丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S；天然药物，如紫胶。

就“持续释放的薄膜包衣基质”而言，可以提及纤维素衍生物，例如乙基纤维素；丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸氨基氨基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物乳液。

包衣可以用两种或多种不同的包衣基质还可以含有适当的药理可接受的添加剂，例如增塑剂、赋形剂、润滑剂、乳浊剂、着色剂或防腐剂。本发明所述的薄膜衣材料优选为水溶性薄膜包衣剂。

本发明的有益效果是：

(1)润滑剂的选择

碱性润滑剂会造成原料药的降解，通常所指的碱性润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌等，本发明选用中性或惰性润滑剂，如硬脂酸、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油等的一种或几种的组合物，优选山嵛酸甘油酯，增强了药物稳定性。

(2)粒径的选取

粒径对药物的溶出有较大影响，本发明选用的粒径溶出性好，当奥美沙坦酯90％累计体积处的粒径为D90＝1～60微米，优选90％累计体积处的粒径不大于45微米，最优选90％累计体积处的粒径不大于30微米。

(3)粉末直压的作用

奥美沙坦酯属于酯类化合物，该类化合物会与水发生水解反应生成相应的酸和醇，杂质增多，影响药品质量，因此采用粉末直接压片，避免了湿法制粒过程中水份的引入、湿颗粒干燥过程中成活性物质的降解，防止水解反应的发生。

(4)工艺过程

降低了设备和运作的成本，其生产工艺简单，无需制粒、过筛、干燥、整粒等工序，降低成本和劳动强度，节约时间和能源，且不因工人的经验决定产品的质量，使最终产品质量稳定，批次间差异小，可操作性强，连续生产有保证。

制约粉末直压片的技术障碍主要是原辅料自身的流体学性质(如可压性、流动性及含量均匀性等)，本发明通过对辅料的优选、组合(如乳糖优选喷雾干燥型，微晶纤维素优选PH102型，低取代羟丙纤维素优选LH11型)及奥美沙坦酯粒径的控制，保证了原辅料混合后所得粉末的可压性、流动性及含量均匀性，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合优选的实施例进一步说明。

实施例1

一种奥美沙坦酯片的制备工艺，包括步骤如下：

(1)选取片芯原料：片芯由奥美沙坦酯和药用辅料组成，药用辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂，片芯中原料的重量份比组成见表1；

(2)原料粉碎：将奥美沙坦酯通过气流粉碎方式粉碎，控制90％累积体积处的粒径在1-100微米；

(3)混合：将粉碎的奥美沙坦酯与药用辅料中的填充剂、崩解剂混合，最后加入润滑剂混合；

(4)将混合后原料，根据颗粒含量压片；

(5)包衣。

实施例2

一种奥美沙坦酯片的制备工艺，步骤同实施例1，片芯中原料的重量份比组成见表1。

实施例3

一种奥美沙坦酯片的制备工艺，包括步骤如下：

(1)选取片芯原料：片芯由奥美沙坦酯和药用辅料组成，药用辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂，片芯中原料的重量份比组成见表1；

(2)原料粉碎：将奥美沙坦酯通过气流粉碎方式粉碎，控制90％累积体积处的粒径小于30微米；

(3)混合：将粉碎的奥美沙坦酯先与乳糖混合，再加入微晶纤维素、低取代羟丙纤维素混合，最后加入润滑剂混合；

(4)将混合后原料，根据颗粒含量压片；

(5)包衣。

实施例4

一种奥美沙坦酯片的制备工艺，步骤同实施例3，片芯中原料的重量份比组成见表1。

实施例5

一种奥美沙坦酯片的制备工艺，包括步骤如下：

(1)选取片芯原料：片芯由奥美沙坦酯和药用辅料组成，药用辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂，片芯中原料的重量份比组成见表2；

(2)原料粉碎：将奥美沙坦酯通过气流粉碎方式粉碎，控制90％累积体积处的粒径30～100微米；

(3)混合：将粉碎的奥美沙坦酯与药用辅料中的填充剂、崩解剂混合，最后加入润滑剂混合；

(4)将混合后原料，根据颗粒含量压片；

(5)包衣。

实施例6

一种奥美沙坦酯片的制备工艺，包括步骤如下：

(1)选取片芯原料：片芯由奥美沙坦酯和药用辅料组成，药用辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂，片芯中原料的重量份比组成见表2；

(2)原料粉碎：将奥美沙坦酯通过气流粉碎方式粉碎，控制90％累积体积处的粒径大于100微米；

(3)混合：将粉碎的奥美沙坦酯与药用辅料中的填充剂、崩解剂混合，最后加入润滑剂混合；

(4)将混合后原料，根据颗粒含量压片；

(5)包衣。

实施例7

一种奥美沙坦酯片的制备工艺，包括步骤如下：

(1)选取片芯原料：片芯由奥美沙坦酯和药用辅料组成，药用辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂，润滑剂为中性润滑剂山嵛酸甘油酯；

(2)混合：将奥美沙坦酯与药用辅料中的填充剂、崩解剂混合，最后加入润滑剂混合；

(3)将混合后原料，根据颗粒含量压片；

(4)包衣。

表1

表2

性能试验

1.将各实施例产品的外观进行对比，结果如下：

表3筛选结果

2.稳定性试验及溶出度结果

(1)加速实验结果

将实施例3及实施例4进行加速试验，同时与现有研片“傲坦”进行对比研究；

加速实验条件：40℃、湿度75％，1个月

有关物质检测方法如下：

仪器：岛津LC-10A HPLC

方法：色谱柱为C₁₈柱，流动相A为乙腈:10mmol/L磷酸二氢钾缓冲液(0.2％三乙胺，用磷酸调节pH至3.0)＝[45:55]；流动相B为乙腈:10mmol/L磷酸二氢钾缓冲液(0.2％三乙胺，用磷酸调节pH至3.0)＝[85:15]。梯度洗脱：0～8min，100％A，流速1ml/min，8～20min，0％B到100％B，流速1.5ml/min，20.1～25min，100％B保持5min，流速1.5min/ml；最后返回到100％A，流速1ml/min。检测波长为240nm。理论塔板数按奥美沙坦酯计算应不低于2000。

表4不同润滑剂选择对比结果

结果表明采用惰性润滑剂制备的制剂稳定性好于采用碱性润滑剂制备的制剂(傲坦用的润滑剂是硬脂酸镁，奥美沙坦酸是奥美沙坦酯的降解产物，属于降解杂质之一)。

(2)溶出度结果

条件：USP的桨法，转速50转/分，900ml PH6.8磷酸盐缓冲液，37℃，30min后取试验液，使用孔径为0.45微米的薄膜滤器进行过滤，用HPLC法测定奥美沙坦酯的溶出率。

表5粒径对比研究结果(溶出结果)

结果表明，粒径对于药物的溶出起到非常关键的作用，采用粉末直压法制备奥美沙坦酯片时，当90％累计体积处的粒径﹤30微米时具有良好的溶出效果。

Claims (20)

1.一种奥美沙坦酯片，其特征是，片芯由奥美沙坦酯和药用辅料直接压片制成，奥美沙坦酯90％累计体积处的粒径1-100微米。

2.根据权利要求1所述的一种奥美沙坦酯片，其特征是，药用辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂，其中润滑剂选用中性或惰性润滑剂中的一种或几种。

3.一种奥美沙坦酯片，其特征是，片芯由奥美沙坦酯和药用辅料直接压片制成，药用辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂，其中润滑剂选用中性或惰性润滑剂中的一种或几种。

4.根据权利要求2或3所述的一种奥美沙坦酯片，其特征是，片芯中原料的重量份比为奥美沙坦酯20份、填充剂80-180份、崩解剂10-20份、润滑剂2-10份。

5.根据权利要求2或3所述的一种奥美沙坦酯片，其特征是，所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油中的一种或几种；填充剂为乳糖与微晶纤维素的混合物。

6.根据权利要求4所述的一种奥美沙坦酯片，其特征是，所述的片芯中原料的重量份比组成为奥美沙坦酯20份、乳糖100-135份、低取代羟丙基纤维素10-20份、微晶纤维素30-42份、山嵛酸甘油酯2-10份。

7.根据权利要求1所述的一种奥美沙坦酯片，其特征是，所述的奥美沙坦酯90％累计体积处的粒径1～60微米。

8.根据权利要求7所述的一种奥美沙坦酯片，其特征是，奥美沙坦酯90％累计体积处的粒径不大于30微米。

9.一种奥美沙坦酯片的制备工艺，其特征是，包括步骤如下：

(1)选取片芯原料：片芯由奥美沙坦酯和药用辅料组成，药用辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂；

(2)原料粉碎：将奥美沙坦酯通过气流粉碎方式粉碎，控制90％累计体积处的粒径在1-100微米；

(3)混合：将粉碎的奥美沙坦酯与药用辅料中的填充剂、崩解剂混合，最后加入润滑剂混合；

(4)将混合后原料，根据颗粒含量压片；

(5)包衣。

10.根据权利要求9所述的一种奥美沙坦酯片的制备工艺，其特征是，片芯中原料的重量份比为奥美沙坦酯20份、填充剂80-180份、崩解剂10-20份、润滑剂5-10份。

11.根据权利要求9或10所述的一种奥美沙坦酯片的制备工艺，其特征是，所述的填充剂选自甘露醇、山梨醇、糊精、环糊精及其衍生物、蔗糖、磷酸钙、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、硫酸钙、磷酸氢钙、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐中的一种或几种。

12.根据权利要求11所述的一种奥美沙坦酯片的制备工艺，其特征是，所述的填充剂为乳糖与微晶纤维素的混合物。

13.根据权利要求9所述的一种奥美沙坦酯片的制备工艺，其特征是，所述的崩解剂选自纤维素衍生物，交联聚维酮，改性淀粉/改性纤维素中的一种或几种。

14.根据权利要求13所述的一种奥美沙坦酯片的制备工艺，其特征是，所述的崩解剂选为低取代羟丙基纤维素。

15.根据权利要求9所述的一种奥美沙坦酯片的制备工艺，其特征是，所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油中的一种或几种。

16.根据权利要求15所述的一种奥美沙坦酯片的制备工艺，其特征是，所述的润滑剂选山嵛酸甘油酯。

17.根据权利要求9所述的一种奥美沙坦酯片的制备工艺，其特征是，所述奥美沙坦酯的粉碎粒径控制90％累计体积处的粒径不大于45微米。

18.根据权利要求17所述的一种奥美沙坦酯片的制备工艺，其特征是，所述奥美沙坦酯的粉碎粒径控制90％累计体积处的粒径不大于30微米。

19.根据权利要求9所述的一种奥美沙坦酯片的制备工艺，其特征是，所述包衣中薄膜包衣基质选自糖包衣基质、水溶性薄膜包衣基质、肠薄膜包衣基质、持续释放的薄膜包衣基质。

20.根据权利要求19所述的一种奥美沙坦酯片的制备工艺，其特征是，所述包衣中薄膜包衣基质为水溶性薄膜包衣基质。